本专利申请要求2015年11月20日提交的美国临时专利申请案序列号62/258,211的优先权和权益，所述申请出于所有目的以引用方式整体并入本文中。
本发明大体上涉及用于治疗癌症和肿瘤的组合疗法。
发明背景
多种四环喹诺酮化合物已被提出是通过与核酸的四链体形成区域相互作用并调节核醣体rna转录来起作用。参见例如美国专利号7,928,100和8,853,234。具体而言，四环喹诺酮化合物可以稳定癌细胞中的dnag-四链体(g4s)，从而诱导癌细胞的合成致死性。由于使用g4稳定剂处理细胞会导致dna双链断裂(dsb)形成，因此通过g4稳定配体/药剂(例如四环喹诺酮)处理所诱导的dsb形成在修复途径有基因缺陷或受到化学抑制的细胞中更为显著，所述修复途径包括非同源末端连接(nhej)、同源重组修复(hrr)。此外，四环喹诺酮化合物在核仁中选择性抑制由poli进行的rrna合成，但不抑制由rna聚合酶ii(polii)进行的mrna合成，并且不抑制dna复制或蛋白质合成。例如，已指出，靶向rna聚合酶i(poli)以通过核仁应激途径活化p53可以造成肿瘤细胞中p53的选择性活化。p53蛋白通常通过使癌细胞自我毁灭来作为肿瘤抑制因子起作用。活化p53以杀死癌细胞是一种经过充分验证的抗癌策略，并且许多方法正被用于开发此途径。选择性活化肿瘤细胞中的p53将是一种有吸引力的治疗、控制、减少肿瘤细胞而不影响正常健康细胞的方法。上述四环喹诺酮被公开于美国专利号7,928,100和8,853,234中，并且此公布的内容出于所有预期的目的以引用方式整体并入本文中。
尽管抗癌剂有最新的发展，但仍强烈需要开发有效的新型癌症疗法。
技术实现要素：
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合，所述药物组合包含具有式(i)结构的四环喹诺酮化合物；
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
x1为ch或n；
x2、x3、x4、x5、x6和x7独立地为nr4、ch2、chq或c(q)2，条件是x2、x3、x4、x5、x6和x7中的零个、一个或两个为nr4；
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2或-r3；
q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的一个额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式各自任选地被一个或多个卤素取代；
r4独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；或在–nr7r8中，r7和r8与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1、2、3、4或5；
以及至少一种选自由免疫治疗剂、抗癌剂和血管生成剂组成的组的额外治疗活性剂。
在另一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的式(ii)化合物；
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；并且
p为0、1、2或3；
以及至少一种选自由免疫治疗剂、抗癌剂和血管生成剂组成的组的额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的式(iii)化合物；
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1、2、3、4或5；
以及至少一种选自由免疫治疗剂、抗癌剂和血管生成剂组成的组的额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含化合物a和至少一种额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含处于单一剂型或分开剂型中的式(i)化合物和至少一种额外治疗活性剂。在另一个实施方案中，其中式(i)化合物和至少一种额外治疗活性剂处于分开剂型中的药物组合通过相同的施用方式或不同的施用方式施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合的分开剂型通过同时施用、依次施用、施用、间隔施用、连续施用或其组合来共同施用。
在本发明的一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂。在一些实施方案中，额外治疗活性剂是免疫治疗剂、抗癌剂和/或抗血管生成剂。
在一个实施方案中，所述至少一种额外治疗活性剂为免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是选自由以下组成的组：单克隆抗体、免疫效应细胞、过继性细胞转移、免疫毒素、疫苗或细胞因子。
在其他实施方案中，免疫治疗剂是可以在癌症的肿瘤微环境中调节一种或多种细胞因子的生理水平的药剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂诱导局部产生至少一种对肿瘤细胞具有细胞毒性作用的内源性细胞因子，例如tnf-α或ifn-γ。在一些实施方案中，免疫治疗剂抑制其干扰t细胞识别和癌细胞破坏的内源性细胞因子的产生，例如，il-10、tgfβ或vegf。
在其他实施方案中，免疫治疗剂是可以诱导肿瘤细胞产生一种或多种引诱免疫细胞到肿瘤细胞的趋化因子的药剂，所述免疫细胞例如树突细胞、效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)和自然杀伤(nk)细胞。在一些实施方案中，趋化因子包括但不限于ccl19、ccl20、ccl21、cx3cl1、cxcl9以及cxcl10。
在其他实施方案中，免疫治疗剂是诱导免疫检查点阻断(例如pd-1阻断和ctla-4阻断)的药剂。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是破坏程序性死亡-1(pd-1)与程序性死亡配体-1(pd-l1)之间的相互作用的抗体或其抗原结合部分。在一个实施方案中，免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗pd-1抗体、pd-1拮抗剂、抗pd-l1抗体、靶向pd-1表达的sirna、靶向pd-l1表达的sirna、以及pd-1或pd-l1的肽、片段、阳性负性形式、或可溶形式。
在一个实施方案中，免疫治疗剂是单克隆抗体。在一个实施方案中，所述单克隆抗体是选自由以下组成的组：抗pd-1抗体、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、易普利单抗(ipilimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、抗b7-h4、抗b7-h1、抗lag3、btla、抗tim3、抗b7-dc、抗cd160、mr拮抗剂抗体、抗-4-1bb、抗ox40、抗cd27、和/或cd40激动剂抗体。在一些实施方案中，免疫治疗剂为抗pd-1抗体。在其他实施方案中，抗pd-1抗体是人源化抗体。在一个实施方案中，所述单克隆抗体是选自由纳武单抗和派姆单抗组成的组。在一个特定的实施方案中，所述单克隆抗体是纳武单抗。
在一个实施方案中，免疫治疗剂是选自由以下组成的组：ctla-4拮抗剂、抗ctla-4抗体、靶向ctla-4表达的sirna、和/或ctla-4的肽、片段、优势负性或可溶形式。在一个实施方案中，抗ctla-4抗体是易普利单抗。
在一些实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是选自由以下组成的组：烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制大环内酯、akt抑制剂、hdac抑制剂、hsp90抑制剂、mtor抑制剂、pi3k/mtor抑制剂、pi3k抑制剂、cdk(周期蛋白依赖型激酶)抑制剂、chk(检查点激酶)抑制剂、parp(聚(dp-核糖)聚合酶)抑制剂、及其组合。
在一个实施方案中，至少一种抗癌剂是pi3k抑制剂。在另一个实施方案中，pi3k抑制剂是艾代拉里斯(idelalisib)。
在一个实施方案中，至少一种抗癌剂是parp抑制剂。在另一个实施方案中，所述parp抑制剂是奥拉帕尼(olaparib)。
在其他实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种抗血管生成剂。在一个实施方案中，所述抗血管生成剂选自由以下组成的组：2-甲氧基雌二醇、ag3340、普马司他、巴马司他、bay12-9566、羧胺三唑、cc-1088、右美沙芬乙酸、二甲基呫吨酮乙酸、emd121974、内皮抑素、im-862、马立马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、ptk787/zk222584、rpi.4610、角鲨胺、乳酸角鲨胺、3-[2,4-二甲基吡咯-5-基-甲基-茚基]-2-吲哚啉酮(su5416)、(±)-沙利度胺、s-沙利度胺、r-沙利度胺、o-(氯乙酰氨甲酰基)烟曲霉醇(tnp-470)、考布他滨、紫杉醇、他莫昔芬、col-3、新伐司他、bms-275291、su6668、2-me、干扰素-α、抗-vegf抗体、medi-522(vitaxinii)、cai(钙流入抑制剂)、塞来昔布、白介素-12、im862、阿米洛利、
在一些实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、至少一种额外治疗活性剂、以及药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，提供一种药物组合，所述药物组合包含以约1mg至约500mg的量存在的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药。
在另一个实施方案中，提供一种药物组合，其中所述化合物为化合物a并且其中所述至少一种额外治疗活性剂是选自由parp抑制剂和抗pd-1抗体组成的组中的一种或多种。在一个特定的实施方案中，所述parp抑制剂为奥拉帕尼。在另一个特定的实施方案中，所述抗pd-1抗体为纳武单抗。
在一个实施方案中，提供一种用于稳定受试者体内的g-四链体(g4s)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，如本文所述。在一些实施方案中，提供一种用于稳定受试者体内的g-四链体(g4s)的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药，以及在所述受试者被施用前述化合物之前、期间或之后施用放射疗法或至少一种额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，提供一种用于调节受试者体内的p53活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，如本文所述。在一些实施方案中，提供一种用于调节受试者体内的p53活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药，以及在所述受试者被施用前述化合物之前、期间或之后施用放射治疗或至少一种额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，提供一种用于治疗或改善受试者体内的细胞增殖病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，如本文所述。在一些实施方案中，提供一种用于治疗或改善受试者体内的细胞增殖病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药，以及在所述受试者被施用前述化合物之前、期间或之后施用放射治疗或至少一种额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，本文描述的方法提供施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，其中所述至少一种额外治疗活性剂是选自由免疫治疗剂、抗癌剂和血管生成剂组成的组。
在一个实施方案中，本文描述的方法适用于治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是选自由以下组成的组：血红素癌症、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、肺癌、肝癌、胰脏癌、淋巴结癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、骨癌、尤文氏肉瘤、皮肤癌、肾癌、以及心脏癌。在另一个实施方案中，所述癌症是选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、尤文氏肉瘤、头颈癌、以及子宫颈癌。
在一个实施方案中，本文描述的方法适用于治疗血红素癌症。在一些实施方案中，所述血红素癌症是选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，本文描述的方法适用于治疗的癌症是同源重组依赖性dna双链断裂修复缺陷型癌症。在另一个实施方案中，本文描述的方法适用于治疗在乳腺癌1(brca1)、乳腺癌2(brca2)和/或同源重组途径的其他成员中具有缺陷的癌细胞。在一个实施方案中，所述癌细胞具有选自由以下组成的组的表型：共济失调毛细血管扩张突变(atm)缺陷表型、共济失调毛细血管扩张和rad3相关(atr)缺陷表型、chk1检查点同源物(裂殖酵母(s.pombe))(chk1)缺陷表型、chk2检查点同源物(裂殖酵母)(chk2)缺陷表型、rad51同源物(reca同源物、大肠杆菌)(酿酒酵母)(rad51)缺陷表型、复制蛋白a(rpa)缺陷表型以及中国仓鼠细胞3(xrcc3)缺陷表型中的x射线修复补充缺陷修复。在一个实施方案中，所述癌细胞缺乏选自由以下组成的组的基因：atm、atr、chk1、chk2、rad51、rpa和xrcc3。在另一个实施方案中，所述癌细胞缺乏选自由以下组成的组的基因：范可尼(fanconi)贫血补体组a(fanca)、范可尼贫血补体组(fancc)、范可尼贫血补体组d2(fancd2)、范可尼贫血补体组f(fancf)、范可尼贫血补体组g(fancg)以及范可尼贫血补体组m(fancm)。在另一个实施方案中，所述癌细胞对于选自由以下组成的组的基因中的突变是纯合子的：fanca、fancc、fancd2、fancf、fancg和fancm。在一些实施方案中，所述癌细胞缺乏brca1和/或brca2。在一个实施方案中，所述癌细胞对于brca1和/或brca2中的突变是纯合子的。在另一个实施方案中，所述癌细胞对于brca1和/或brca2中的突变是杂合子的。
在一个实施方案中，本文描述的方法适用于治疗人类受试者。
在另一个实施方案中，本文描述的方法还包括施用一种或多种额外治疗剂。在一个实施方案中，所述一种或多种额外治疗剂是抗癌剂。
在一个实施方案中，提供一种用于减少或抑制细胞增殖的方法，其中所述方法包括使细胞与治疗有效量的药物组合接触，所述药物组合包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，如本文所述。在一些实施方案中，提供一种用于减少或抑制细胞增殖的方法，其中所述方法包括使细胞与式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其盐、溶剂合物、酯和/或前药接触，以及在细胞与式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a接触之前、期间或之后施用放射治疗。
在一个实施方案中，如本文所述用于减少或抑制细胞增殖的方法是在癌细胞系中或在受试者的肿瘤中。在一个实施方案中，所述癌细胞是选自由以下组成的组的癌细胞系：血红素癌症、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、肺癌、肝癌、胰脏癌、淋巴结癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、骨癌、尤文氏肉瘤、皮肤癌、肾癌以及心脏癌。在另一个实施方案中，癌细胞选自由以下组成的组：其中所述癌症选自由乳腺癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、尤文氏肉瘤、头颈癌、以及子宫颈癌组成的组。
在一个实施方案中，如本文所述用于减少或抑制细胞增殖的方法是在癌细胞系中或在受试者的肿瘤中，是血红素癌症细胞系，选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，如本文所述用于减少或抑制细胞增殖的方法是在乳腺癌1(brca1)、乳腺癌2(brca2)、和/或同源重组途径的其他成员中具有缺陷的癌细胞中。在一个实施方案中，所述癌细胞具有选自由以下组成的组的表型：共济失调毛细血管扩张突变(atm)缺陷表型、共济失调毛细血管扩张和rad3相关(atr)缺陷表型、chk1检查点同源物(裂殖酵母)(chk1)缺陷表型、chk2检查点同源物(裂殖酵母)(chk2)缺陷表型、rad51同源物(reca同源物、大肠杆菌)(酿酒酵母)(rad51)缺陷表型、复制蛋白a(rpa)缺陷表型以及中国仓鼠细胞3(xrcc3)缺陷表型中的x射线修复补充缺陷修复。在一个实施方案中，所述癌细胞缺乏选自由以下组成的组的基因：atm、atr、chk1、chk2、rad51、rpa和xrcc3。在另一个实施方案中，所述癌细胞缺乏选自由以下组成的组的基因：范可尼贫血补体组a(fanca)、范可尼贫血补体组(fancc)、范可尼贫血补体组d2(fancd2)、范可尼贫血补体组f(fancf)、范可尼贫血补体组g(fancg)以及范可尼贫血补体组m(fancm)。在另一个实施方案中，所述癌细胞对于选自由以下组成的组的基因中的突变是纯合子的：fanca、fancc、fancd2、fancf、fancg和fancm。在一些实施方案中，所述癌细胞缺乏brca1和/或brca2。在一个实施方案中，所述癌细胞对于brca1和/或brca2中的突变是纯合子的。在另一个实施方案中，所述癌细胞对于brca1和/或brca2中的突变是杂合子的。
在一个实施方案中，本文描述的方法适用于每天1-4次、每周1-6次、每月1-4次、每周一次、每两周一次、每三周一次、或每月一次施用所述药物组合。
附图简述
图1a-1d示出化合物a与奥拉帕尼的组合进行48小时的生长抑制和loewe过量抑制。图1a示出的剂量矩阵显示所述组合在dld1亲代细胞系中的抑制(％)。图1b示出所述组合在图1a中的loewe过量抑制。图1c示出的剂量矩阵显示所述组合在dld1-brca2(-/-)同基因细胞系中的抑制(％)。图1d示出所述组合在图1c中的loewe过量抑制。
图2a-2d示出化合物a与奥拉帕尼的组合进行144小时的生长抑制和loewe过量抑制。图2a示出的剂量矩阵显示所述组合在dld1亲代细胞系中的抑制(％)。图2b示出所述组合在图2a中的loewe过量抑制。图2c示出的剂量矩阵显示所述组合在dld1-brca2(-/-)同基因细胞系中的抑制(％)。图2d示出所述组合在图2c中的loewe过量抑制。
图3a-3c示出化合物a与parp抑制剂奥拉帕尼的组合疗法，证实在brca2缺陷型tnbc的pdx模型中的体内协同作用。图3a示出奥拉帕尼(50mg，qdx7)和奥拉帕尼(50mg，qdx7)与化合物a(50mgqwkx2)组合的治疗。图3b示出奥拉帕尼(50mg，qdx28)和奥拉帕尼(50mg，qdx28)与化合物a(50mgqwkx2)组合的治疗。图3c示出奥拉帕尼(50mg，qdx28)和化合物a(50mgqwkx2)与奥拉帕尼(50mg，qdx7)组合的治疗。
图4a示出在使用不同浓度的化合物a处理之后，tnf-α对brca阳性(uwb1.289)细胞活力的剂量反应曲线。图4b示出在使用不同浓度的化合物a处理之后，inf-γ对brca阳性细胞活力的剂量反应曲线。
图5a示出在使用不同浓度的化合物a处理之后，tnf-α对brca1阴性(uwb1.289-2945)细胞活力的剂量反应曲线。图5b示出在使用不同浓度的化合物a处理之后，inf-γ对brca1阴性细胞活力的剂量反应曲线。
图6a示出在使用不同浓度的化合物a处理之后tnf-α对brca1阴性(uwb1.289-2945)细胞活力的studentt-检验(studentt-test)。图6b示出在使用不同浓度的化合物a处理之后inf-γ对brca1阴性细胞活力的studentt-检验。各数据点是来自三次独立测定的平均值±sd。**p<0.01,*p<0.05。
图7示出通过纳武单抗或同型对照抗体(higg4对照组)体外诱导ifn-γ。在滴定的纳武单抗或同型对照抗体存在下使用104个同种异体单核细胞衍生的树突细胞(dc)培养105个纯化的cd4+t细胞，一式三份持续6天。在第5天收集上清液，并通过elisa测量ifn-γ产生。显示来自多个供体dc/t细胞对的代表性数据。左图：在滴定的纳武单抗或同型对照抗体存在下诱导的ifn-γ浓度。右图：通过每分钟计数(cpm)所测量的ifn-γ浓度。
图8a-8c示出在brca2野生型(wt)和突变型(mut)pdx衍生的乳腺癌细胞中化合物a处理对趋化因子表达的影响。图8a示出在滴定的化合物a的处理的情况下在第14天和第28天在wt(左图)和mut(右图)癌细胞中ccl19的倍数变化。图8b示出在滴定的化合物a的处理的情况下在第14天和第28天在wt(左图)和mut(右图)癌细胞中ccl21的倍数变化。图8c示出在滴定的化合物a的处理的情况下在第14天和第28天在wt(左图)和mut(右图)癌细胞中cxcl9的倍数变化。
图9示出包含本发明的化合物(例如化合物a)和免疫治疗剂(例如可诱导内源性细胞毒性细胞因子(例如tnf-α和ifn-γ)产生的药剂，例如抗pd-1抗体)的药物组合在治疗癌症方面的假想机制。所述组合可以通过癌细胞的增加免疫原性而发挥有效的抗肿瘤作用。化合物a包括在肿瘤细胞中产生趋化因子，所述趋化因子例如ccl19、ccl20、ccl21、cxcl9、cxcl10、以及cxcl12。这些趋化因子进而吸引活性免疫细胞，例如dc、nk、和tcd8。这些免疫细胞释放细胞毒性化合物，例如细胞因子tnf-α和ifn-γ。化合物a因此增强了tnf-α和ifn-γ的细胞毒性，此举导致肿瘤细胞死亡。dc：树突细胞；nl：自然杀伤细胞；tcd8：cd8+t细胞。
发明详述
在患有与细胞增殖相关的病症(例如癌症)的患者体内，p53蛋白的活化可以抑制、改变或减少细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。因此，通过对患有这种病症的患者提供选择性活化癌症和/或肿瘤细胞的p53蛋白的药物活性poli抑制剂可以减轻或预防病症或病症的进展。本发明提供用于治疗癌症或肿瘤的方法、组合和组合物，其包括使用化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药与至少一种额外治疗活性剂或疗法的组合。在一个实施方案中，本公开提供一种组合疗法，用于使用化合物a与另一种疗法，例如放射疗法。在另一个实施方案中，本发明涉及化合物a与至少一种额外治疗活性剂的组合疗法，所述至少一种额外治疗活性剂包括免疫治疗剂、靶向治疗剂(包括激酶抑制剂)和抗血管生成剂。
定义
应当理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定具体实施方案的目的，并不意图为限制性的。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语皆具有与本申请所属领域普通技术人员一般理解的相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的任何方法和材料都可用于实施或测试本申请，但本文仍描述代表性的方法和材料。
按照长期的专利法惯例，当在本申请(包括申请专利范围)中使用时，用语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述”是指“一个/种或多个/种”。因此，举例来说，提及“一个种载体”包括一种或多种载体、两种或更多种载体等的混合物。
除非另有指明，否则说明书和权利要求书中使用的、表示成分的量、反应条件等的所有数字均应被理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是可以根据本申请试图获得的所需性质而变化的近似值。一般而言，当是指诸如重量、时间、剂量等量的可测量值时，如本文所用的术语“约”意指在一个实例中涵盖指定量±15％或±10％的变化，在另一个实例中涵盖指定量±5％的变化，在另一个实例中涵盖指定量±1％的变化，并且在又另一个实例中涵盖指定量±0.1％的变化，因为这类变化对于进行所公开的方法是适当的。
术语“本发明的化合物”或“本化合物”是指式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5h-7-硫-1,11b-二氮-苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物a)或其异构物、n-氧化物、盐、酯、溶剂合物、前药。或者，以上术语可以是指式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其溶剂合物的盐形式。贯穿本申请描述的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a可以包括任何单一异构物或任意数量的异构物的混合物。
术语“异构物”是指具有相同化学式但可以具有不同立体化学式、结构式、或特殊原子排列的化合物。异构物的实例包括立体异构物、非对映异构物、对映异构物、构象异构物、旋转异构物、几何异构物、以及阻转异构物。
术语“n-氧化物”(也称为氧化胺或胺-n-氧化物)意指经由氧化本发明化合物的胺基团来从本发明的化合物衍生的化合物。n-氧化物通常含有官能基r3n+-o-(有时写作r3n＝o或r3n→o)。
术语“酯”是指本发明化合物的任何酯，其中分子的任何-cooh官能基被-coor官能基置换，其中所述酯的r部分是任何形成稳定酯部分的含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基以及其取代的衍生物。术语“酯”包括但不限于其药学上可接受的酯。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次磷酸、磺酸、亚磺酸以及硼酸。
术语“组合物”或“制剂”表示处于物理形式的一种或多种物质，所述物理形式例如固体、液体、气体或其混合物。组合物的一个实例是药物组合物，即与医学治疗相关的组合物、为了医学治疗所制备的组合物、或医学治疗中使用的组合物。
术语“羧酸”是指特征为一个或多个羧基的有机酸，例如乙酸和草酸。“磺酸”是指具有通式r-(s(o)2-oh)n的有机酸，其中r是有机部分，并且n是大于零的整数，例如1、2和3。术语“多羟基酸”是指含有两个或多个羟基的羧酸。多羟基酸的实例包括但不限于乳糖酸、葡萄糖酸和半乳糖。
如本文所用，“药学上可接受的”意指适用于与人和动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在合理的医疗判断范围内对于它们的预期用途有效。
“盐”包括活性剂的衍生物，其中活性剂通过制备其酸或碱加成盐进行修饰。优选地，盐是药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适当的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适当的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、过氯酸盐、硼酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。碱加成盐包括但不限于乙二胺、n-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、n,n'-二芐基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、n-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三-(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二芐基胺、二苯羟甲胺(ephenamine)、脱氢松香胺、n-乙基哌啶、芐胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸二环己胺等。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域中众所周知的，并被公开于各种参考文献中，包括例如“雷明登：药学科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)”，a.gennaro编辑，第20版，lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa。
如本文所用，“溶剂合物”是指通过溶剂化(溶剂分子与本发明的活性剂的分子或离子组合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本发明的活性剂)与一个或多个溶剂分子组成的聚集物。在本发明中，优选的溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应理解的是，本化合物的药学上可接受的盐也可以溶剂合物的形式存在。溶剂合物通常是经由水合(是本化合物的制备的一部分)或通过本发明的无水化合物自然吸收水分所形成。包括水合物的溶剂合物可以由例如每个溶剂合物或每个水合物分子以两个、三个、四个盐分子以化学计量比组成。另一种可能性是例如两个盐分子与三个、五个、七个溶剂或水合物分子化学计量相关。用于结晶的溶剂，例如醇，尤其是甲醇和乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如乙酸乙酯；可被嵌入在晶体光栅中。优选药学上可接受的溶剂。
术语“赋形剂”、“载体”和“媒介物”在本申请全文中可互换使用，并表示与本发明的化合物一起施用的物质。
“治疗有效量”意指化合物或治疗活性剂当施用于患者以用于治疗疾病或其他不希望的医疗病状时足以对所述疾病或症状具有有益效果的量。治疗有效量将根据所选择化合物或治疗活性剂的类型、疾病或症状及其严重性、以及待治疗患者的年龄、体重等而变化。决定给定化合物或治疗活性剂的治疗有效量是在本领域的普通技艺范围内，并且仅需要例行的实验。
术语“组合疗法”是指包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属或化合物a的第一疗法与适用于治疗、稳定、预防和/或延迟疾病或症状的第二疗法(例如治疗、手术和/或额外药剂)结合。与另一种治疗活性剂“结合”施用包括通过相同或不同的途径依次、同时或连续地以相同或不同的组合物和/或组合施用。在一些实施方案中，组合疗法任选地包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药物活性化合物、和/或惰性物质。
如本文所用，术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型、或一起或单独包含至少两种治疗活性剂以用于组合疗法的分开剂型。例如，一种治疗活性剂可被配制成一种剂型，并且另一种治疗活性剂可被配制成单一或不同的剂型。例如，一种治疗活性剂可被配制成固体口服剂型，而第二种治疗活性剂可被配制成用于肠胃外施用的溶液剂型。
如本文所用，有关本文所述化合物的术语“额外药剂”或“额外治疗剂”或“额外治疗活性剂”是指除式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属或化合物a以外的、被施用以引出治疗效果的活性剂。所述药剂可以针对与本公开的化合物意图治疗或预防的病状(例如癌症)相关的治疗效果，或者所述药剂可以意图用于治疗或预防潜在病状的症状(例如肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结增大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、出汗、贫血、附肿瘤现象、血栓形成等)或进一步减小本公开化合物的副作用的外观或严重性。
术语“免疫治疗剂”是指调节人的免疫反应以赋予所需治疗效果的化学品和生物制剂。
术语“抗癌剂”是指可以治疗、减少、预防、或改善由癌症或肿瘤生长引起的病状的化学品和生物制剂。
术语“抗血管生成剂”或“血管生成抑制剂”是指阻断肿瘤和癌细胞形成新血管(血管生成)的化学品。
术语“放射疗法”或“辐射疗法”是指通过使用电离辐射束治疗癌症或肿瘤，如本领域中所熟知的。
如本文所用，词语“特征为细胞增殖的病症”或“特征为细胞增殖的病状”包括但不限于癌症、良性和恶性肿瘤。癌症和肿瘤的实例包括但不限于结肠直肠、乳腺、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肾、血液和心脏的癌症或肿瘤生长(例如白血病、淋巴瘤、癌)。
关于特定疾病或病症的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、或“治疗(treatment)”包括预防疾病或病症、和/或减轻、改进、改善或消除疾病或病症的症状和/或病理。一般而言，如本文所用的术语是指改善、缓和、减轻和消除疾病或病状的症状。本文描述的候选分子或化合物在制剂或药物中可以具有治疗有效量，所述治疗有效量是能够引起生物作用的量，所述生物作用例如某些细胞(例如癌细胞)的细胞凋亡、某些细胞的增殖减少、或导致例如疾病或病状的症状改善、缓和、减轻或去除。所述术语还可以是指减少或停止细胞增殖速率(例如减缓或停止肿瘤生长)或减少增殖癌细胞的数目(例如移除部分或全部肿瘤)。这些术语还适用于降低在受微生物感染的系统(即细胞、组织或受试者)中的微生物滴定量、降低微生物繁殖的速率、减少与微生物感染相关的症状数目或症状作用、和/或从系统中去除可检测量的微生物。微生物的实例包括但不限于病毒、细菌和真菌。
如本文所用，术语“抑制”或“减少”细胞增殖意指当与未接受本申请的方法、组合物和组合的增殖细胞相比时，使细胞增殖的量减缓、减少或例如停止10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如使用本领域普通技术人员已知的方法测量的。
如本文所用，术语“细胞凋亡”是指内在细胞自我毁灭或自杀程序。响应于触发刺激，细胞经历一系列事件，包括细胞皱缩、细胞膜起泡以及染色体浓缩和碎裂。这些事件导致细胞转化成膜结合颗粒的群集物(凋亡体)，所述群集物随后被巨噬细胞吞噬。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”包括人和动物，优选地是哺乳动物。
化合物
本发明提供式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)喹诺酮化合物和/或其亚属、或化合物a或其盐、溶剂合物、酯和/或前药。本文公开的化合物可与至少一种额外治疗剂或疗法组合使用(组合疗法)。
在一个实施方案中，本发明包括一种式(ia)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
x1为ch或n；
x2、x3、x4、x5、x6和x7独立地为nr4、ch2、chq或c(q)2，条件是：(i)x2、x3、x4、x5、x6和x7中零个、一个或两个为nr4；(ii)当x1为n时，x2和x7均不是nr4；(iii)当x1为n时，x3和x6不是nr4；并且(iv)当x1为ch并且x2、x3、x4、x5、x6和x7中的两个为nr4时，所述两个nr4位于相邻的环位置处或被二个或更多个其他的环位置分开；
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的一个额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h或c1-c6烷基；或r4可以是-w、-l-w、或-l-n(r)-w0；
每个r独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；或在–nr7r8中，r7和r8与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
l为c1-c10亚烷基、c1-c10杂亚烷基、c2-c10亚烯基或c2-c10杂亚烯基接头，其各自可任选地被选自由卤素、氧代(＝o)、或c1-c6烷基组成的组的取代基取代；
w为任选地取代的4-7元氮杂环，其任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；并且
w0为任选地取代的3-4元碳环、或被1至4个氟原子取代的c1-c6烷基。
在这些化合物的一些实施方案中，x1是ch并且x2、x3、x4、x5、x6和x7中的两个是nr4。在一些实施方案中，x1是ch并且x2、x3、x4、x5、x6和x7中的一个是nr4。在其他实施方案中，x1是ch并且x2、x3、x4、x5、x6和x7都不是nr4。又在其他实施方案中，x1是n并且x2、x3、x4、x5、x6和x7都不是nr4。仍在其他实施方案中，x1是n并且x4或x5中的一个是nr4。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(ib)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
x1为ch或n；
x2、x3、x4、x5、x6和x7独立地为nr4、ch2、chq或c(q)2，条件是x2、x3、x4、x5、x6和x7中零个、一个或两个为nr4；
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的一个额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；或r4可以是-w、-l-w、或-l-n(r)-w0；
每个r独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；或在–nr7r8中，r7和r8与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
l为c1-c10亚烷基、c1-c10杂亚烷基、c2-c10亚烯基或c2-c10杂亚烯基接头，其各自可以任选地被一个或多个选自由卤素、氧代(＝o)、或c1-c6烷基组成的组的取代基取代；
w为任选地取代的4-7元元氮杂环，其任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；并且
w0为任选地取代的3-4元元碳环、或被1至4个氟原子取代的c1-c6烷基。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(i)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
x1为ch或n；
x2、x3、x4、x5、x6和x7独立地为nr4、ch2、chq或c(q)2，条件是x2、x3、x4、x5、x6和x7中零个、一个或两个为nr4；
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的一个额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r4独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；或在–nr7r8中，r7和r8与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的一个额外杂原子作为环成员；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明提供一种式(iia)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；或r4可以是-w、-l-w、或-l-n(r)-w0；
每个r独立地为h、或c1-c6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；
l为c1-c10亚烷基、c1-c10杂亚烷基、c2-c10亚烯基或c2-c10杂亚烯基接头，其各自可以任选地被一个或多个选自由卤素、氧代(＝o)、或c1-c6烷基组成的组的取代基取代；
w为任选地取代的4-7元氮杂环，其任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；并且
w0为任选地取代的3-4元碳环、或被1至4个氟原子取代的c1-c6烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式一种(ii)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；并且
p为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(iiia)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、-r3、-w、-l-w、-w0、或-l-n(r)-w0；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；或r4可以是-w、-l-w、或-l-n(r)-w0；
每个r独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；或在–nr7r8中，r7和r8与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
l为c1-c10亚烷基、c1-c10杂亚烷基、c2-c10亚烯基或c2-c10杂亚烯基接头，其各自可以任选地被一个或多个选自由卤素、氧代(＝o)、或c1-c6烷基组成的组的取代基取代；
w为任选地取代的4-7元氮杂环，其包含选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；并且
w0为任选地取代的3-4元碳环、或被1至4个氟原子取代的c1-c6烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种式(iii)化合物，
或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药；
其中：
a和v独立地为h、卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
每个q独立地为卤素、叠氮基、-cn、-cf3、-conr1r2、-nr1r2、-sr2、-or2、或-r3；
在每个-nr1r2中，r1和r2与n一起可形成任选地取代的氮杂环，所述氮杂环任选地含有选自n、o和s的额外杂原子作为环成员；
r1为h、或任选地被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基、或＝o；
r2为h、或c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
r3为任选地取代的c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式、＝o、或任选地取代的3-6元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c2-c10烯基、c5-c10芳基或c6-c12芳烷基、或这些之一的杂合形式各自可任选地被一个或多个卤素取代；
每个r4独立地为h、或c1-c6烷基；
r7为h，并且r8为c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基、＝o、或任选地取代的3-7元碳环或杂环，所述c1-c10烷基、c1-c10杂烷基、c2-c10烯基或c2-c10杂烯基各自可任选地被一个或多个卤素取代；
m为0、1、2、3或4；并且
n为0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本公开提供如下所示的2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5h-7-硫-1,11b-二氮-苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物a)。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物a的盐和/或溶剂合物。
额外治疗活性剂
在一个实施方案中，本发明提供一种组合疗法，所述组合疗法包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、与至少一种额外治疗剂或治疗。可采用后述的治疗剂、治疗活性剂和治疗来与以上所述化合物的施用结合。
免疫治疗剂
免疫治疗是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法来治疗患有疾病、或处于感染疾病的风险下、或处于遭遇疾病复发的风险下的受试者。在一个实施方案中，免疫治疗剂破坏、减少或抑制来自抑制性免疫调节剂的信号传导。多数的免疫治疗方法本身对大部分的癌症具有有限的益处。其原因包括由癌细胞和白血球细胞群体通过各种细胞表达和分泌分子所介导的免疫调节。例如，肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫性被各种肿瘤浸润白血球细胞抑制，所述肿瘤浸润白血球细胞包括调节性t细胞(treg)、骨髓衍生的抑制细胞(mdsc)和可替代地活化的(2型)巨噬细胞(m2)。这些细胞类型用以抑制有效免疫性的机制包括分泌诸如il-10和tgfβ的细胞因子、以及表达诸如ctla-4和pd-l1的抑制性受体。肿瘤细胞可以通过许多机制来主动抑制免疫治疗，例如分泌主动抑制t细胞识别和肿瘤细胞破坏的细胞因子(例如vegf和tgfβ)、或产生程序性细胞死亡-1配体(pd-l1)，所述程序性细胞死亡-1配体抑制在活化t细胞上表达的pd-1的功能，参见(devaud等人，oncolmmunology2:8e25961,2013)。
本发明提供包含本文所述化合物(例如化合物a)和至少一免疫治疗剂的药物组合。所述组合适用于治疗或改善细胞增殖病症，例如癌症。在一些实施方案中，与单独的化合物或单独的免疫治疗剂相比，所述组合提供协同治疗效果。
不希望受到任何特定理论的约束，此类药物组合通过本文描述的一种或多种机制有效于治疗或改善细胞增殖病症。在一些实施方案中，本发明的免疫治疗剂增加了局部产生的一种或多种对肿瘤细胞具有细胞毒性作用的细胞因子。此类细胞因子包括但不限于肿瘤坏死因子α(tnfα)和干扰素γ(ifnγ)。本文描述的化学化合物(例如化合物a)可以增强tnf-α和/或ifn-γ的细胞毒性作用，因此所述组合可以实现更大的治疗效果。在一些实施方案中，本文描述的化学化合物(例如化合物a)可以在肿瘤细胞中诱导趋化因子产生，所述肿瘤细胞例如具有同源重组缺陷的肿瘤细胞(例如具有brca1和/或brca2突变的肿瘤细胞)。所产生的趋化因子进而将免疫细胞、树突细胞(dc)、活化的效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)、和/或自然杀伤(nk)细胞吸引到肿瘤细胞，并破坏肿瘤细胞。在一些实施方案中，诱导的趋化因子是吸引树突细胞的ccl19、ccl20、和/或ccl21。在一些实施方案中，诱导的趋化因子是吸引活化的效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)的cx3cl1。在一些实施方案中，诱导的趋化因子是吸引活化的效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)和nk细胞的cxcl9和/或cxcl10。
在一个实施方案中，免疫治疗剂是单克隆抗体、免疫效应细胞、过继性细胞转移、免疫毒素、疫苗、和/或细胞因子。
在一个实施方案中，免疫治疗剂是可以在癌症的肿瘤微环境中调节一种或多种细胞因子的生理水平的药剂。在一个实施方案中，由免疫治疗剂调节的细胞因子选自由tnf-α、ifn-γ、il-10、tgfβ和vegf组成的组中的一种或多种。在一些实施方案中，免疫治疗剂诱导对肿瘤细胞具有细胞毒性作用的内源性细胞因子(例如tnf-α或ifn-γ)产生。在一些实施方案中，免疫治疗剂抑制干扰t细胞识别和癌细胞破坏的内源性细胞因子产生，例如il-10、tgfβ或vegf。
在其他实施方案中，免疫治疗剂是可以诱导肿瘤细胞产生一种或多种引诱免疫细胞到肿瘤细胞的趋化因子的药剂，所述免疫细胞例如树突细胞、效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)和自然杀伤(nk)细胞。在一些实施方案中，趋化因子包括但不限于ccl19、ccl20、ccl21、cx3cl1、cxcl9、以及cxcl10。
在其他实施方案中，免疫治疗剂是诱导免疫检查点阻断的药剂，所述检查点阻断例如pd-1阻断和ctla-4阻断。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是破坏pd-1与pd-l1之间的相互作用的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗pd-1抗体、pd-1拮抗剂、抗pd-l1抗体、靶向pd-1表达的sirna、靶向pd-l1表达的sirna、或pd-1或pd-l1的肽、片段、优势负性形式、或可溶形式。在一个实施方案中，抗pd-1抗体是单克隆抗体和/或人源化抗体。细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla4，也称为cd152)是仅在t细胞上表达的免疫球蛋白超家族的成员。ctla4起作用来抑制t细胞活化，并且据报导可抑制辅助t细胞活性并增强调节性t细胞免疫抑制活性。在一些实施方案中，免疫治疗剂是破坏ctla4的抗体。在其他实施方案中，免疫治疗剂是ctla-4拮抗剂、抗clta-4抗体、靶向ctla-4表达的sirna、或ctla-4的肽、片段、优势负性形式、或可溶形式。其他免疫球蛋白超家族成员包括但不限于cd28、icos和btla。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是选自由以下组成的组：抗pd-1抗体、纳武单抗(bms-936558、ono-4538)、派姆单抗(lambrolizumab，mk-3475)、皮地利珠单抗(pidilizumab，ct-011)、阿仑单抗、贝伐珠单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、吉妥单抗、替伊莫单抗、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲利木单抗(tremelimumab)、立鲁单抗(lirlumab)、曲维立单抗(trevilizumab)、ab134090、11159-h03h、11159-h08h、pa5-29572、pa5-23967、pa5-26465、ma1-12205、ma1-35914、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、mih1、抗b7-h4、抗b7-h1、抗lag3、btla、抗tim3、抗b7-dc、抗cd160、mr拮抗剂、抗-4-1bb、抗ox40、抗cd27、cd40激动剂、克隆uc10-4f10-11、克隆rpm1-14、克隆9d9、克隆10f.9g2及其类似物、以及其混合物。
在一个实施方案中，免疫治疗剂是抗pd-1抗体。在另一个实施方案中，免疫治疗剂是纳武单抗或派姆单抗。在其他实施方案中，免疫治疗剂是抗ctla-4抗体。在一个实施方案中，免疫治疗剂是易普利单抗。
抗癌剂
与本申请的化合物组合使用的抗癌剂可以包括选自本领域普通技术人员已知的任何类型的药剂，包括例如烷化剂、抗代谢物、植物生物碱和萜类化合物(例如紫杉烷)、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激酶抑制剂、激素疗法、分子标靶药剂等。一般而言，这种抗癌剂是烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制大环内酯、akt抑制剂、hdac抑制剂、hsp90抑制剂、mtor抑制剂、pi3k/mtor抑制剂、pi3k抑制剂、cdk(周期蛋白依赖型激酶)抑制剂、chk(检查点激酶)抑制剂、parp(聚(dp-核糖)聚合酶)抑制剂、以及其类似物。
烷化剂包括(a)烷化类铂基化学治疗剂，例如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和(sp-4-3)-(顺式)-氨二氯-[2-甲基吡啶]铂(ii)；(b)烷基磺酸盐，例如白消安；(c)乙烯亚胺和甲基三聚氰胺衍生物，例如六甲蜜胺和噻替派；(d)氮芥，例如氮芥苯丁酸、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、曲索酰胺(trofosamide)、泼尼莫司汀、美法仑和乌拉莫司汀；(e)亚硝基脲，例如卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和链佐星；(f)三氮烯和咪唑并四嗪，例如达卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺(temozolamide)和帝盟多(temozolomide)。
抗代谢物包括(a)嘌呤类似物，例如氟达拉滨、克拉屈滨、氯脱氧腺苷、氯法拉滨、巯嘌呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤；(b)嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依达曲沙、氟尿苷和曲沙他滨；(c)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和三甲曲沙。抗代谢物还包括胸苷酸合成酶抑制剂，例如氟尿嘧啶、雷替曲塞、卡培他滨、氟尿苷和培美曲塞；以及核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如克拉屈滨、氯法拉滨和氟达拉滨。
植物生物碱和萜类化合物衍生剂包括有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；以及微管聚合物稳定剂，例如紫杉烷，包括但不限于紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、奥他赛和替司他赛。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶i抑制剂，例如喜树碱、拓扑替康、伊立替康、卢比替康和贝洛替康；以及拓扑异构酶ii抑制剂，例如依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶。
抗肿瘤抗生素包括(a)蒽环类，例如柔红霉素(包括脂质体柔红霉素)、多柔比星(包括脂质体多柔比星)、表柔比星、伊达比星和戊柔比星；(b)链霉菌相关药剂，例如博莱霉素、放线菌素、光神霉素、丝裂霉素、泊非霉素；以及(c)蒽二酮，例如米托蒽醌和吡蒽醌。蒽环类具有三种作用机制：插入在dna/rna链的碱基对之间；抑制拓扑异构酶ii酶；以及产生损害dna和细胞膜的铁介导的氧自由基。蒽环类通常被表征为拓扑异构酶ii抑制剂。
激素疗法包括(a)雄激素，例如氟甲睾酮和睾内酯；(b)抗雄激素，例如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺和尼鲁米特；(c)芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美司坦和来曲唑；(d)皮质类固醇，例如地塞米松和泼尼松；(e)雌激素，例如己烯雌酚；(f)抗雌激素，例如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；(g)lhrh激动剂和拮抗剂，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、柳培林和曲普瑞林；(h)孕激素，例如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；以及(i)甲状腺激素，例如左旋甲状腺素和去碘甲状腺素。
分子靶向药剂包括(a)受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，例如egfr的抑制剂，包括厄洛替尼、吉非替尼和来那替尼；vegfr的抑制剂，包括凡德他尼(vandetanib)、司马西尼(semaxinib)和塞地尼布(cediranib)；以及pdgfr的抑制剂；还包括作用于多个受体位点的rtk抑制剂，例如抑制egfr和her2两者的拉帕替尼、以及作用于c-kit、pdgfr和vegfr中的每一者的那些抑制剂，包括但不限于阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼和托赛拉尼；还包括bcr-abl、c-kit和pdgfr的抑制剂，例如伊马替尼；(b)fkbp粘合剂，例如免疫抑制大环内酯抗生素，包括巴佛洛霉素、雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司；(c)基因治疗剂、反义治疗剂和基因表达调节剂，例如类视色素和类视黄醇，例如阿达帕林、贝沙罗汀、反式视黄酸、9顺式视黄酸和n(4-羟基苯基)视黄酰胺；(d)表型针对性治疗剂，包括：单克隆抗体，例如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗；(e)免疫毒素，例如吉妥珠单抗奥佐米星；(f)放射免疫缀合物，例如131i-托西莫单抗；以及(g)癌症疫苗。
akt抑制剂包括但不限于1l6羟甲基-手性-肌醇-2-(r)-2-o-甲基-3-o-十八烷基-sn-甘油碳酸酯、sh-5(calbiochem目录号124008)、sh-6(calbiochem目录号124009)、calbiochem目录号124011、曲西立滨(nsc154020，calbiochem目录号124012)、10-(4'-(n-二乙基氨基)丁基)-2-氯吩噁嗪、cu(ii)cl2(3-甲酰基色酮缩氨基硫脲)、1,3-二氢-1-(1-((4-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2h-苯并咪唑-2-酮、gsk690693(4-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3s)-3-哌啶基甲基]氧基}-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇)、sr13668((2,10-二乙氧羰基-6-甲氧基-5,7-二氢-吲哚并[2,3-b]咔唑)、gsk2141795、哌立福新、gsk21110183、xl418、xl147、pf-04691502、bez-235[2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈]、px-866((乙酸(1s,4e,10r,11r,13s,14r)-[4-二烯丙基氨基亚甲基-6-羟基-1-甲氧基甲基-10,13-二甲基-3,7,17-三氧代-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-2-氧杂-环戊二烯并[a]菲-11-基酯])、d106669、cal-101、gdc0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶)、sf1126、sf1188、sf2523、tg100-115[3-[2,4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚。许多这些抑制剂，例如像bez-235、px-866、d106669、cal101、gdc0941、sf1126、sf2523也在本中被鉴定为pi3k/mtor抑制剂；其他实例，例如pi-103[3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐]，是本领域普通技术人员熟知的。其他熟知的pi3k抑制剂包括ly294002[2-(4-吗啉基)-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-4-酮]和渥曼青霉素。本领域普通技术人员已知的mtor抑制剂包括替西罗莫司、德佛罗莫司(deforolimus)、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司(zotarolimus)和拜尔莫司a9(biolimusa9)。此类抑制剂的代表性子集包括替西罗莫司、德佛罗莫司、佐他莫司和拜尔莫司a9。
hdac抑制剂包括但不限于(i)异羟肟酸，例如曲古抑菌素a、伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸(saha))、帕比司他(lbh589)和贝利司他(pxd101)，(ii)环肽例如穿普克辛(trapoxin)b和缩肽类例如罗米地辛(nsc630176)，(iii)苯甲酰胺，例如ms-275(3-吡啶基甲基-n-{4-[(2-氨基苯基)-氨基甲酰基]-芐基}-氨基甲酸酯)、ci994(4-乙酰氨基-n-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺)和mgcd0103(n-(2-氨基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺)，(iv)亲电性酮类，(v)脂肪酸化合物，例如苯基丁酸酯和丙戊酸。在一个实施方案中，pi3k抑制剂是艾代拉里斯(cal-101)。
hsp90抑制剂包括但不限于苯醌安莎霉素，例如格尔德霉素、17dmag(17-二甲基氨基-乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素)、坦螺旋霉素(tanespimycin，17aag，17-烯丙基氨基-17脱甲氧基格尔德霉素)、ec5、瑞他霉素(ipi-504，18,21二脱氢-17-去甲氧基-18,21-二脱氧-18,21-二羟基-17-(2-丙烯基氨基)-格尔德霉素)、以及除莠霉素；吡唑，例如cct018159(4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-6-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-6-乙基-1,3-苯二酚)；大环内酯类，例如根赤壳菌素(radicocol)；以及biib021(cnf2024)、snx-5422、sta-9090和auy922。
cdk抑制剂包括但不限于azd-5438、bmi-1040、bms-032、bms-387、cvt-2584、夫拉平度(flavopyridol)、gpc-286199、mcs-5a、pd0332991、pha-690509、塞利西利(seliciclib)(cyc202，r-洛斯可维汀(roscovitine))、zk-304709at7519m、p276-00、sch727965、ag-024322、lee011、ly2835219、p1446a-05、bay1000394、sns-032以及其类似物。
chk抑制剂包括但不限于5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-n-[(s)-哌啶-3-基]-2-甲酰胺(azd7762)、7-硝基-1h-吲哚-2-甲酸{4-[1-(胍基腙)-乙基]-苯基}酰胺(pv1019)、5-(8-氯-3-异喹啉基)氨基]-3-[(1r)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-2-吡嗪腈(sar-020106)、pf-00477736、cct241533、6-溴-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(3r)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(sch900776)、7-羟基星孢菌素(ucn-01)、4-[((3s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1h-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1h)-酮(chir124)、7-氨基更生霉素(7-aad)、异谷氨酸酰亚胺(isogranulatimide)、脱溴乌头碱(debromohymenialdisine)、n-[5-溴-4-甲基-2-[(2s)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-n'-(5-甲基-2-吡嗪基脲)(ly2603618)、萝卜硫烷(4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸酯)、9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1h-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂-1,3(2h)-二酮(sb-218078)、tat-s216a(合成肽；参见us9415118，其全部内容以引用方式并入本文中)、cbp501(参见us20100112089a1，其全部内容以引用方式并入本文中)以及其类似物。
parp抑制剂包括但不限于4-(3-(1-(环丙烷羰基)哌嗪-4-羰基)-4-氟芐基)酞嗪-1(2h)-酮(奥拉帕尼、azd2281、ku-0059436)、2-[(2r)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺(维利帕尼、abt-888)、(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮(特拉帕尼、bmn673)、4-碘-3-硝基苯甲酰胺(依尼帕利、bsi-201)、8-氟-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸(卢卡帕利、ag-014699、pf-01367338)、2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4h)-酮(ag14361)、3-氨基苯甲酰胺(ino-1001)、2-(2-氟-4-((s)-吡咯烷-2-基]苯基)-3h-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(a-966492)、n-(5,6-二氢-6-氧代-2-菲啶基)-2-乙酰胺盐酸盐(pj34、pj34hcl)、mk-4827、3,4-二氢-4-氧代-3,4-二氢-4-氧代-n-[(1s)-1-苯乙基]-2-喹唑啉丙酰胺(me0328)、5-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-1(2h)-异喹啉酮(upf-1069)、4-[[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2h)-酞嗪酮(azd2461)、以及其类似物。在一个实施方案中，parp抑制剂是奥拉帕尼。
各种的药剂包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、沙利度胺、光动力化合物例如甲氧沙林和卟菲尔钠、以及蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米。
生物治疗剂包括：干扰素例如干扰素-α2a和干扰素-α2b，以及白介素例如阿地白介素、地尼白介素和奥普瑞白介素(oprelvekin)。
除了意图对癌细胞起作用的抗癌剂之外，还构想了包括使用保护剂或辅助剂的组合疗法，包括：细胞保护剂例如氨磷汀(armifostine)、地西泮(dexrazonxane)和美司钠(mesna)，膦酸盐例如帕米膦酸盐(parmidronate)和唑来膦酸，以及刺激因子例如依泊汀(epoetin)、达依泊汀(darbeopetin)、非格司亭(filgrastim)、peg-非格司亭和沙格司亭(sargramostim)。
抗血管生成剂
血管生成是指新血管形成。癌细胞和肿瘤释放的化学物质传导新血管生长和形成的信号。血管生成在癌和肿瘤细胞的细胞增殖中起重要作用，因为新血管的形成允许递送必要的营养到生长中的细胞。血管生成抑制剂是一组重要的化学物质，因为它们可以通过阻止新血管从周围组织形成到实体肿瘤来防止癌症生长。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(igfr-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(mmp-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(mmp-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)抑制剂、凝血栓蛋白类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(vegfr)抑制剂、以及其类似物。
血管生成抑制剂还可以包括但不限于2-甲氧基雌二醇、ag3340、普马司他、巴马司他、bay12-9566、羧胺三唑、cc-1088、右美沙芬乙酸、二甲基呫吨酮乙酸、emd121974、内皮抑素、im-862、马立马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、ptk787/zk222584、rpi.4610、角鲨胺、乳酸角鲨胺、3-[2,4-二甲基吡咯-5-基-甲基-茚基]-2-吲哚啉酮(su5416)、(±)-沙利度胺、s-沙利度胺、r-沙利度胺、o-(氯乙酰氨基甲酰基)烟曲霉醇(tnp-470)、考布他滨、紫杉醇、他莫昔芬、col-3、新伐司他、bms-275291、su6668、2-me、干扰素-α、抗-vegf抗体、medi-522(vitaxinii)、cai(钙流入抑制剂)、塞来昔布、白介素-12、im862、阿米洛利、
放射治疗
放射治疗使用作为外部光束放射治疗或内部光束放射治疗给予的高能x射线来防止或减少癌细胞的进一步增殖或在癌细胞中引起细胞凋亡。虽然放射治疗会影响癌细胞以及健康细胞，但健康细胞能够更好地抵抗辐射的影响或从辐射的影响恢复。
在一个实施方案中，当与治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药的施用组合来施用时，放射治疗可以是有用的。在一些实施方案中，放射治疗可以在受试者开始或结束治疗方案之前、期间、或之后施用，所述治疗方案包含治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药。
组合疗法
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者中与细胞增殖相关的病症的方法。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症或肿瘤的方法。所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂。在一些实施方案中，至少一种额外治疗活性剂是选自由免疫治疗剂、抗癌剂和抗血管生成剂组成的组。
在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药是以约5mg/天至约500mg/天的剂量施用。在一个实施方案中，至少一种额外治疗活性剂是以约1mg/天至约500mg/天施用。
在另一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药和/或至少一种额外治疗活性剂是以约1mg/m2至约3g/m2、约5mg/m2至约1g/m2、或约10mg/m2至约500mg/m2的剂量施用。
施用剂量可以mg/m2/天为单位表示，其中患者的体表面积(bsa)可以使用各种可用的公式、使用患者的身高和体重将计算为m2。或者，施用剂量可以不考虑患者的bsa而以mg/天为单位表示。如果给定患者的身高和体重，则从一个单位转换到另一个单位是简单的。
术语“共同施用”或“共施用”是指以协同的方式一起施用(a)式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及(b)至少一种额外治疗活性剂。例如，共同施用可以是同时施用、依次施用、重叠施用、间隔施用、连续施用、或其组合。在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂被配制成单一剂型。在另一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂是以分开剂型提供。
在一个实施方案中，共同施用进行一个或多个治疗周期。“治疗周期”是指共同施用式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂的预定时段。通常，在各治疗周期结束时检查患者以评估本组合疗法的效果。在一个实施方案中，共同施用进行1至48个治疗周期。在另一个实施方案中，共同施用进行1至36个治疗周期。在另一个实施方案中，共同施用进行1至24个治疗周期。
在一个实施方案中，各治疗周期具有约3天或更多天。在另一个实施方案中，各治疗周期具有约3天至约60天。在另一个实施方案中，各治疗周期具有约5天至约50天。在另一个实施方案中，各治疗周期具有约7天至约28天。在另一个实施方案中，各治疗周期具有28天。在一个实施方案中，治疗周期具有约29天。在另一个实施方案中，治疗周期具有约30天。在另一个实施方案中，治疗周期具有约一个月长的治疗周期。在另一个实施方案中，治疗周期具有约4至约6周。
根据患者的病状和预期的治疗效果，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂中每一种的给药频率可以从每天一次至每天六次变化。即，给药频率可以是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、或每天六次。在一些实施方案中，给药频率可以是每周一至六次或每月一至四次。在一个实施方案中，给药频率可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在治疗周期中可以有一个或多个空白日。“空白日”意指式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、或至少一治疗活性剂都没有被施用的那一日。换言之，在空白日没有施用式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂。任何治疗周期都必须具有至少一个非空白日。“非空白日”意指式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂中至少一者被施用的日。
“同时施用”意指式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂在同一天施用。对于同时施用，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂可以被同时施用或一次施用一种。
在同时施用的一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用；并且所述至少一种额外治疗活性剂每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用。在同时施用的另一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次施用；并且所述至少一种额外治疗活性剂每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用。
“依次施用”意指在两天或更多天连续共同施用而没有任何空白日的时间段期间，在任意给定日施用式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂中的仅一种。
在依次施用的一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用；并且至少一种额外治疗活性剂每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用。在依次施用的另一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1次施用；并且至少一种额外治疗活性剂每天1至4次、每周1至4次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月1至4次施用。
“重叠施用”意指在两天或更多天连续共同施用而没有任何空白日的时间段期间，存在至少一天同时施用和至少一天仅式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂中的一种被施用。
“间隔施用”意指共同施用的时间段具有至少一个空白日。“连续施用”意指共同施用的时间段没有任何空白日。连续施用可以是同时的、依次的或重叠的，如上所述。
在本方法中，共同施用包括口服施用、肠胃外施用、或其组合。肠胃外施用的实例包括但不限于静脉内(iv)施用、动脉内施用、肌内施用、皮下施用、骨内施用、鞘内施用、或其组合。式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂可以被单独口服或肠胃外施用。在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂被肠胃外施用。肠胃外施用可以经由注射或输注进行。
在本方法的一个实施方案中，提供化合物a用于与至少一种额外治疗活性剂的组合疗法。在一个实施方案中，组合疗法涉及化合物a与免疫治疗剂、抗癌剂、或抗血管生成剂的共同施用。在另一个实施方案中，本公开的组合疗法提供化合物a与至少一种选自纳武单抗、派姆单抗和易普利单抗的额外治疗活性剂。
在一个实施方案中，化合物a与至少一种额外治疗活性剂被口服、皮下、或静脉内施用。
药物制剂
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物和/或药物组合，其包含治疗有效量的本文所述的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药作为活性成分与药学上可接受的赋形剂或载体组合。出于各种目的，将赋形剂添加到制剂中。
在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂可以被配制成单一药物组合物和/或药物组合。在一些实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂被配制成包含药学上可接受的赋形剂或载体的单独药物组合物和/或药物组合。
在一个实施方案中，单一药物组合物和/或组合组合物中的至少一治疗活性剂是免疫治疗剂、抗癌剂和/或抗血管生成剂。
在一个实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是单克隆抗体、免疫效应细胞、过继性细胞转移、免疫毒素、疫苗和/或细胞因子。在一个实施方案中，免疫治疗剂是细胞因子。在一个实施方案中，作为免疫治疗剂的细胞因子是选自tnf-α和/或ifn-γ。
在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是破坏pd-1与pd-l1之间的相互作用，从而吸引t细胞到癌细胞的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是抗pd-1抗体、pd-1拮抗剂、抗pd-l1抗体、靶向pd-1表达的sirna、靶向pd-l1表达的sirna、或pd-1或pd-l1的肽、片段、优势负性形式、或可溶形式。在一个实施方案中，抗pd-1抗体是单克隆抗体和/或人源化抗体。细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla4，也称为cd152)是仅在t细胞上表达的免疫球蛋白超家族的成员。ctla4起作用来抑制t细胞活化，并且据报导可抑制辅助t细胞活性并增强调节性t细胞免疫抑制活性。在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是破坏ctla4的抗体。在其他实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是ctla-4拮抗剂、抗clta-4抗体、靶向ctla-4表达的sirna、或ctla-4的肽、片段、优势负性形式、或可溶形式。其他免疫球蛋白超家族成员包括但不限于cd28、icos和btla。
在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是选自由以下组成的组：抗pd-1抗体、纳武单抗(bms-936558、ono-4538)、派姆单抗(mk-3475)、皮地利珠单抗(ct-011)、阿仑单抗、贝伐珠单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、吉妥单抗、替伊莫单抗、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲利木单抗、立鲁单抗、曲维立单抗、ab134090、11159-h03h、11159-h08h、pa5-29572、pa5-23967、pa5-26465、ma1-12205、ma1-35914、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、mih1、抗b7-h4、抗b7-h1、抗lag3、btla、抗tim3、抗b7-dc、抗cd160、mr拮抗剂、抗-4-1bb、抗ox40、抗cd27、cd40激动剂、克隆uc10-4f10-11、克隆rpm1-14、克隆9d9、克隆10f.9g2及其类似物、以及其混合物。
在一个实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是抗pd-1抗体。在另一个实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是纳武单抗或派姆单抗。在其他实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是抗ctla-4抗体。在一个实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是易普利单抗。
在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是破坏ctla4的抗体。在其他实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是ctla-4拮抗剂、抗clta-4抗体、靶向ctla-4表达的sirna、或ctla-4的肽、片段、优势负性形式、或可溶形式。其他免疫球蛋白超家族成员包括但不限于cd28、icos和btla。
在一些实施方案中，组合物中的免疫治疗剂选自以下由组成的组：皮地利珠单抗(ct-011)、阿仑单抗、贝伐珠单抗、本妥昔单抗、西妥昔单抗、吉妥单抗、替伊莫单抗、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲利木单抗、立鲁单抗、曲维立单抗、ab134090、11159-h03h、11159-h08h、pa5-29572、pa5-23967、pa5-26465、ma1-12205、ma1-35914、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、mih1、抗b7-h4、抗b7-h1、抗lag3、btla、抗tim3、抗b7-dc、抗cd160、mr拮抗剂、抗-4-1bb、抗ox40、抗cd27、cd40激动剂抗体、克隆uc10-4f10-11、克隆rpm1-14、克隆9d9、克隆10f.9g2、及其类似物、以及其混合物。
在其他实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是抗ctla-4抗体。在一个实施方案中，组合物中的免疫治疗剂是易普利单抗。
本申请的组合物中的抗癌剂可以包括选自本领域普通技术人员已知的任何类型的药剂，包括例如烷化剂、抗代谢物、植物生物碱和萜类化合物(例如紫杉烷)、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激酶抑制剂、激素疗法、分子标靶药剂、以及其类似物。一般而言，这种抗癌剂是烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制大环内酯、akt抑制剂、hdac抑制剂、hsp90抑制剂、mtor抑制剂、pi3k/mtor抑制剂、pi3k抑制剂、cdk(周期蛋白依赖型激酶)抑制剂、chk(检查点激酶)抑制剂、parp(聚(dp-核糖)聚合酶)抑制剂、以及其类似物。
组合物中的烷化剂可以包括(a)烷化类铂基化学治疗剂，例如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和(sp-4-3)-(顺式)-氨二氯-[2-甲基吡啶]铂(ii)；(b)烷基磺酸盐，例如白消安；(c)乙烯亚胺和甲基三聚氰胺衍生物，例如六甲蜜胺和噻替派；(d)氮芥，例如氮芥苯丁酸、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、曲索酰胺、泼尼莫司汀、美法仑和乌拉莫司汀；(e)亚硝基脲，例如卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和链佐星；(f)三氮烯和咪唑并四嗪，例如达卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺和帝盟多。
组合物中的抗代谢物包括(a)嘌呤类似物，例如氟达拉滨、克拉屈滨、氯脱氧腺苷、氯法拉滨、巯嘌呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤；(b)嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依达曲沙、氟尿苷和曲沙他滨；(c)抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和三甲曲沙。抗代谢物还包括胸苷酸合成酶抑制剂，例如氟尿嘧啶、雷替曲塞、卡培他滨、氟尿苷和培美曲塞；以及核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如克拉屈滨、氯法拉滨和氟达拉滨。
组合物中的植物生物碱和萜类化合物衍生剂可以包括有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；以及微管聚合物稳定剂，例如紫杉烷，包括但不限于紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、奥他赛和替司他赛。
组合物中的拓扑异构酶抑制剂可以包括拓扑异构酶i抑制剂，例如喜树碱、拓扑替康、伊立替康、卢比替康和贝洛替康；以及拓扑异构酶ii抑制剂，例如依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶。
组合物中的抗肿瘤抗生素可以包括(a)蒽环类，例如柔红霉素(包括脂质体柔红霉素)、多柔比星(包括脂质体多柔比星)、表柔比星、伊达比星和戊柔比星；(b)链霉菌相关药剂，例如博莱霉素、放线菌素、光神霉素、丝裂霉素、泊非霉素；以及(c)蒽二酮，例如米托蒽醌和吡蒽醌。蒽环类具有三种作用机制：插入在dna/rna链的碱基对之间；抑制拓扑异构酶ii酶；以及产生损害dna和细胞膜的铁介导的游离氧自由基。蒽环类通常被表征为拓扑异构酶ii抑制剂。
组合物中的激素疗法可以包括(a)雄激素，例如氟甲睾酮和睾内酯；(b)抗雄激素，例如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺和尼鲁米特；(c)芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美司坦和来曲唑；(d)皮质类固醇，例如地塞米松和泼尼松；(e)雌激素，例如己烯雌酚；(f)抗雌激素，例如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；(g)lhrh激动剂和拮抗剂，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、柳培林和曲普瑞林；(h)孕激素，例如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；以及(i)甲状腺激素，例如左旋甲状腺素和去碘甲状腺素。
组合物中的分子靶向药剂可以包括(a)受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，例如egfr的抑制剂，包括厄洛替尼、吉非替尼和来那替尼；vegfr的抑制剂，包括凡德他尼、司马西尼和塞地尼布；以及pdgfr的抑制剂；还包括的是作用于多个受体位点的rtk抑制剂，例如抑制egfr和her2两者的拉帕替尼、以及作用于c-kit、pdgfr和vegfr中的每一者的那些抑制剂，包括但不限于阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼和托赛拉尼；还包括的是bcr-abl、c-kit和pdgfr的抑制剂，例如伊马替尼；(b)fkbp粘合剂，例如免疫抑制大环内酯抗生素，包括巴佛洛霉素、雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司；(c)基因治疗剂、反义治疗剂和基因表达调节剂，例如类视色素和类视黄醇，例如阿达帕林、贝沙罗汀、反式视黄酸、9顺式视黄酸和n(4-羟基苯基)视黄酰胺；(d)表型针对性治疗剂，包括：单克隆抗体，例如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗；(e)免疫毒素，例如吉妥珠单抗奥佐米星；(f)放射免疫共轭物，例如131i-托西莫单抗；以及(g)癌症疫苗。
组合物中的akt抑制剂可以包括但不限于1l6羟甲基-手性-肌醇-2-(r)-2-o-甲基-3-o-十八烷基-sn-甘油碳酸酯、sh-5(calbiochem目录号124008)、sh-6(calbiochem目录号124009)、calbiochem目录号124011、曲西立滨(nsc154020，calbiochem目录号124012)、10-(4'-(n-二乙基氨基)丁基)-2-氯吩噁嗪、cu(ii)cl2(3-甲酰基色酮缩氨基硫脲)、1,3-二氢-1-(1-((4-(6-苯基-1h-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-7-基)苯基)甲基)-4-哌啶基)-2h-苯并咪唑-2-酮、gsk690693(4-(2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3s)-3-哌啶基甲基]氧基}-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇)、sr13668((2,10-二乙氧羰基-6-甲氧基-5,7-二氢-吲哚并[2,3-b]咔唑)、gsk2141795、哌立福新、gsk21110183、xl418、xl147、pf-04691502、bez-235[2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈]、px-866((乙酸(1s,4e,10r,11r,13s,14r)-[4-二烯丙基氨基亚甲基-6-羟基-1-甲氧基甲基-10,13-二甲基-3,7,17-三氧代-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-2-氧-环戊二烯并[a]菲-11-基酯])、d106669、cal-101、gdc0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶)、sf1126、sf1188、sf2523、tg100-115[3-[2,4-二氨基-6-(3-羟基苯基)蝶啶-7-基]苯酚。许多这些抑制剂，例如bez-235、px-866、d106669、cal101、gdc0941、sf1126、sf2523也在本领域中被鉴定为pi3k/mtor抑制剂；其他实例，例如pi-103[3-[4-(4-吗啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐]，是本领域普通技术人员熟知的。组合物中其他熟知的pi3k抑制剂可以包括ly294002[2-(4-吗啉基)-8-苯基-4h-1-苯并吡喃-4-酮]和渥曼青霉素。本领域普通技术人员已知的mtor抑制剂包括替西罗莫司、德佛罗莫司、西罗莫司、依维莫司、佐他莫司和拜尔莫司a9。组合物中的这种抑制剂的代表性子集可以包括替西罗莫司、德佛罗莫司、佐他莫司和拜尔莫司a9。
组合物中的hdac抑制剂可以包括但不限于(i)异羟肟酸，例如曲古抑菌素a、伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸(saha))、帕比司他(lbh589)和belinostat(pxd101)，(ii)环肽例如穿普克辛b和缩肽类例如罗米地辛(nsc630176)，(iii)苯甲酰胺，例如ms-275(3-吡啶基甲基-n-{4-[(2-氨基苯基)-氨基甲酰基]-芐基}-氨基甲酸酯)、ci994(4-乙酰氨基-n-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺)、和mgcd0103(n-(2-氨基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺)，(iv)亲电酮，(v)脂肪酸化合物，例如苯基丁酸酯和丙戊酸。在一个实施方案中，组合物中的pi3k抑制剂是艾代拉里斯(cal-101)。
组合物中的hsp90抑制剂可以包括但不限于苯醌安莎霉素，例如格尔德霉素、17dmag(17-二甲基氨基-乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素)、坦螺旋霉素(17aag，17-烯丙基氨基-17脱甲氧基格尔德霉素)、ec5、瑞他霉素(ipi-504、18,21二脱氢-17-去甲氧基-18,21-二脱氧-18,21-二羟基-17-(2-丙烯基氨基)-格尔德霉素)、以及除莠霉素；吡唑，例如cct018159(4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-6-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基]-6-乙基-1,3-苯二酚)；大环内酯类，例如根赤壳菌素；以及biib021(cnf2024)、snx-5422、sta-9090和auy922。
组合物中的cdk抑制剂可以包括但不限于azd-5438、bmi-1040、bms-032、bms-387、cvt-2584、夫拉平度、gpc-286199、mcs-5a、pd0332991、pha-690509、塞利西利(cyc202，r-洛斯可维汀)、zk-304709at7519m、p276-00、sch727965、ag-024322、lee011、ly2835219、p1446a-05、bay1000394、sns-032以及其类似物。
组合物中的chk抑制剂可以包括但不限于5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-n-[(s)-哌啶-3-基]-2-甲酰胺(azd7762)、7-硝基-1h-吲哚-2-甲酸{4-[1-(胍基腙)-乙基]-苯基}酰胺(pv1019)、5-(8-氯-3-异喹啉基)氨基]-3-[(1r)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙氧基]-2-吡嗪腈(sar-020106)、pf-00477736、cct241533、6-溴-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(3r)-3-哌啶基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(sch900776)、7-羟基星孢菌素(ucn-01)、4-[((3s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-3-(1h-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1h)-酮(chir124)、7-氨基更生霉素(7-aad)、异谷氨酸酰亚胺、脱溴乌头碱、n-[5-溴-4-甲基-2-[(2s)-2-吗啉基甲氧基]-苯基]-n'-(5-甲基-2-吡嗪基脲)(ly2603618)、萝卜硫烷(4-甲基亚磺酰基丁基异硫氰酸酯)、9,10,11,12-四氢-9,12-环氧-1h-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂-1,3(2h)-二酮(sb-218078)、tat-s216a(合成肽；ygrkkrrqrrrlyrspampenl)、cbp501((d-bpa)sws(d-phe-f5)(d-cha)rrrqrr)、以及其类似物。
组合物中的parp抑制剂可以包括但不限于4-(3-(1-(环丙烷羰基)哌嗪-4-羰基)-4-氟芐基)酞嗪-1(2h)-酮(奥拉帕尼、azd2281、ku-0059436)、2-[(2r)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺(veliparib、abt-888)、(8s,9r)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2h-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7h)-酮(talazoparib、bmn673)、4-碘-3-硝基苯甲酰胺(iniparib、bsi-201)、8-氟-5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氢-2h-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-1(6h)-酮磷酸(rucaparib、ag-014699、pf-01367338)、2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氢咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮杂卓-7(4h)-酮(ag14361)、3-氨基苯甲酰胺(ino-1001)、2-(2-氟-4-((s)-吡咯烷-2-基]苯基)-3h-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(a-966492)、n-(5,6-二氢-6-氧代-2-菲啶基)-2-乙酰胺盐酸盐(pj34、pj34hcl)、mk-4827、3,4-二氢-4-氧代-3,4-二氢-4-氧代-n-[(1s)-1-苯乙基]-2-喹唑啉丙酰胺(me0328)、5-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-1(2h)-异喹啉酮(upf-1069)、4-[[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2h)-酞嗪酮(azd2461)、以及其类似物。在一个实施方案中，组合物中的parp抑制剂是奥拉帕尼。
组合物中的其他各种药剂可以包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、沙利度胺、光动力化合物例如甲氧沙林和卟菲尔钠、以及蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米。
组合物中的生物治疗剂可以包括：干扰素，例如干扰素-α2a和干扰素-α2b，以及白介素，例如阿地白介素、地尼白介素和奥普瑞白介素。
除了意图对癌细胞起作用的抗癌剂之外，还构想了包括在组合物中使用保护剂或辅助剂的组合疗法，包括：细胞保护剂例如氨磷汀、地西泮和美司钠，膦酸盐例如帕米膦酸盐和唑来膦酸，以及刺激因子例如依泊汀、达依泊汀、非格司亭、peg-非格司亭和沙格司亭。
组合物中的血管生成抑制剂可以包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(igfr-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(mmp-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(mmp-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)抑制剂、凝血栓蛋白类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(vegfr)抑制剂、以及其类似物。
组合物中的血管生成抑制剂还可以包括但不限于2-甲氧基雌二醇、ag3340、普马司他、巴马司他、bay12-9566、羧胺三唑、cc-1088、右美沙芬乙酸、二甲基呫吨酮乙酸、emd121974、内皮抑素、im-862、马立马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、ptk787/zk222584、rpi.4610、角鲨胺、乳酸角鲨胺、3-[2,4-二甲基吡咯-5-基-甲基-茚基]-2-吲哚啉酮(su5416)、(±)-沙利度胺、s-沙利度胺、r-沙利度胺、o-(氯乙酰氨基甲酰基)烟曲霉醇(tnp-470)、考布他滨、紫杉醇、他莫昔芬、col-3、新伐司他、bms-275291、su6668、2-me、干扰素-α、抗-vegf抗体、medi-522(vitaxinii)、cai(钙流入抑制剂)、塞来昔布、白介素-12、im862、阿米洛利、
在一个特定实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂可以被配制成单一药物组合物和/或组合组合物。在另一个实施方案中，组合物可以包含约5mg至约500mg的量的如本文所公开的化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药。在另一个实施方案中，所述量为约20mg至约400mg。在另一个实施方案中，所述量为约50mg至约300mg。在另一个实施方案中，所述量为约100mg至约200mg。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及parp抑制剂。在另一个实施方案中，所述parp抑制剂是奥拉帕尼。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药以及奥拉帕尼，其中组合物中奥拉帕尼的量为约10mg至约800mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约20mg至约600mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约100mg至约500mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约300mg至约400mg。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及pi3k抑制剂。在另一个实施方案中，所述pi3k抑制剂是艾代拉里斯。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药以及艾代拉里斯，其中组合物中艾代拉里斯的量为约10mg至约500mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约40mg至约300mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约75mg至约200mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约100mg至约175mg。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及一种或多种诱导内源性产生细胞因子的免疫治疗剂。在另一个实施方案中，细胞因子是tnf-α和/或ifn-γ。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导内源性产生tnf-α的免疫治疗剂，其中在肿瘤微环境中诱导的tnf-α的量(例如通过elisa测量的生理水平)为约0.01ng/ml至约20ng/ml。在另一个实施方案中，tnf-α的量为约0.1ng/ml至约10ng/ml。在另一个实施方案中，tnf-α的量为约0.2ng/ml至约5ng/ml。在另一个实施方案中，tnf-α的量为约0.5ng/ml至约2ng/ml。tnf-α的诱导的量可以通过任何适当的方法测定，例如酶联免疫吸附试验(elisa)。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导内源性产生ifn-γ的免疫治疗剂，其中在肿瘤微环境中诱导的ifn-γ量(例如通过elisa测量的生理水平)为约0.01ng/ml至约20ng/ml。在另一个实施方案中，ifn-γ的量为约0.1ng/ml至约10ng/ml。在另一个实施方案中，ifn-γ的量为约0.2ng/ml至约5ng/ml。在另一个实施方案中，ifn-γ的量为约0.5ng/ml至约2ng/ml。ifn-γ的诱导量可以通过任何适当的方法测定，例如酶结合免疫吸附试验(elisa)。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导内源性分泌在上述范围中的tnf-α和ifn-γ的免疫治疗剂。
在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导内源性分泌在上述范围中的tnf-α和/或ifn-γ的免疫治疗剂，其中所述免疫治疗剂是pd-1抑制剂。在另一个实施方案中，组合物可以包含化合物a或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导内源性分泌在上述范围中的tnf-α和/或ifn-γ的免疫治疗剂，其中所述pd-1抑制剂是纳武单抗。在一个特定实施方案中，组合物中纳武单抗的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。在另一个实施方案中，所述浓度为约2.5mg/ml至约25mg/ml。在另一个实施方案中，所述浓度为约5mg/ml至约15mg/ml。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约25mg至约1,000mg。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约50mg至约500mg。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约150mg至约300mg。
药学上可接受的赋形剂可以添加到组合物/制剂中。例如，稀释剂可以添加到本发明的制剂中。稀释剂增加固体药物组合物和/或组合的体积，并且可使含有所述组合物和/或组合的药物剂型更易于患者和护理者处理。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖酯(dextrate)、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如eudragit(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇以及滑石。
压制成剂型(例如片剂)的固体药物组合物和/或组合可以包含赋形剂，所述赋形剂的功能包括在压缩后有助于将活性成分与其他赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物和/或组合的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如kollidon、plasdone)、预胶凝淀粉、藻酸钠以及淀粉。
压实的固体药物组合物和/或组合在患者胃中的溶解速率可以通过向所述组合物和/或组合中添加崩解剂来增加。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如ac-di-sol和primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮(例如kollidon和polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如explotab)、马铃薯淀粉和淀粉。
可以添加助流剂以改善非压实固体组合物和/或组合的流动性并改善给药的准确性。可以充当助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石以及磷酸三钙。
当通过压实粉末化组合物和/或组合来制备诸如片剂的剂型时，所述组合物和/或组合经受来自冲头和模具的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附于冲头和模具的表面的倾向，这会导致产物具有凹痕和其他表面不规则性。可以将润滑剂添加到组合物和/或组合中以减少粘附并使产品容易从模具释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石以及硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使得剂型对患者更可口。用于药物产品中的、可以被包含在本发明的组合物和/或组合中的常用调味剂和增味剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙麦芽醇和酒石酸。
还可以使用任何药学上可接受的着色剂来染色固体和液体组合物和/或组合，以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
液体药物组合物和/或组合可以使用本发明的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及任何其他固体赋形剂来制备，其中组分被溶解或悬浮在液体载体中，所述液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇、或甘油。
液体药物组合物和/或组合可含有乳化剂，以在整个组合物和/或组合中均匀分散活性成分或不溶于液体载体中的其他赋形剂。可适用于本发明的液体组合物和/或组合的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇以及鲸蜡醇。
液体药物组合物和/或组合还可以含有增粘剂，以改善产品的口感和/或涂覆胃肠道的衬壁。此类药剂包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶以及黄原胶。
可以添加甜味剂，例如阿斯巴甜、乳糖、山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖，以改善味道。
可以添加对于摄取安全的水平的防腐剂和螯合剂，例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、以及乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
液体组合物和/或组合还可以含有缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和所使用的量可以轻易地由制剂科学家基于经验和本领域的标准程序和参考工作的考量来决定。
本发明的固体组合物和/或组合包括粉末、颗粒、聚集物和压实的组合物和/或组合。剂型包括适用于口服、经颊、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部施用的剂型。虽然在任何给定情况下最合适的施用将取决于所治疗病状的本质和严重性，但本发明的最佳途径是口服。剂型可以方便地以单位剂型提供，并通过制药领域中熟知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型，像是片剂、粉剂、胶囊、栓剂、药袋、含片和锭剂、以及液体糖浆、悬浮液、气雾剂和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬壳或软壳内含有所述组合物和/或组合(优选为本发明的粉状或颗粒状固体组合物和/或组合)的胶囊。所述壳可以由明胶制成，并任选地含有诸如甘油和山梨醇的塑化剂、以及乳浊剂或着色剂。
用于压片或胶囊填充的组合物和/或组合可以通过湿法造粒来制备。在湿法造粒中，将一些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂共混，然后在液体存在下进一步混合，所述液体通常是使粉末结块成颗粒的水。将颗粒过筛和/或研磨，干燥，然后过筛和/或研磨至所需粒径。颗粒可以被压片，或者可以在压片之前加入其他的赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物和/或组合可以常规地通过干式共混来制备。例如，可以将活性物质和赋形剂的共混组合物和/或组合压实成块或片，然后粉碎成压实的颗粒。随后可以将压实的颗粒压成片剂。
作为干法造粒的替代方案，可以使用直接压片技术将共混的组合物和/或组合直接压成压实的剂型。直接压片产生更均匀的无颗粒片剂。特别适用于直接压缩压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物和硅酸胶。在直接压缩压片中适当使用这些和其他的赋形剂是本领域具有直接压缩压片的特定制剂挑战经验和技能的技术人员已知的。
本发明的胶囊填充物可以包含参照压片描述的任何前述共混物和颗粒；然而，所述共混物和颗粒未经受最终压片步骤。
可以根据本领域已知的方法将活性成分和赋形剂配制成组合物和/或组合和剂型。
在一个实施方案中，剂型可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及作为单独组分的药学上可接受赋形剂和载体。在一个实施方案中，剂型可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、至少一种额外治疗活性剂、以及作为单独组分的药学上可接受赋形剂和载体。在一些实施方案中，剂型试剂盒允许医师和患者在使用之前通过将式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药与药学上可接受的赋形剂和载体溶解、悬浮、或混合来配制口服溶液或注射溶液。在一个实施方案中，提供式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药的剂型试剂盒与式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药的预配制制剂相比具有改善的稳定性。
在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药被用于制剂中。本发明的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药可以作为单一组分或与其他形式的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a在一起的混合物而用于药物制剂或组合物和/或组合中。在一个实施方案中，本发明的药物制剂或组合物和/或组合在所述制剂或组合物和/或组合中含有25-100重量％或50-100重量％的至少一种如本文所述的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药。
治疗用途
本发明还提供了与细胞增殖相关的病症的治疗。在一个实施方案中，提供了一种用于选择性活化p53蛋白的方法，所述方法包括使罹患细胞增殖相关病症的细胞与本化合物接触。在一个实施方案中，所述方法包括使癌和/或肿瘤细胞与如本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药接触。在另一个实施方案中，所述方法包括使癌和/或肿瘤细胞与如本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂接触。
在另一个实施方案中，使癌和/或肿瘤细胞与本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药接触的方法可以诱导细胞凋亡、或缓和或防止病症进展。在一个实施方案中，使癌和/或肿瘤细胞与如本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂接触的方法可以诱导细胞凋亡、或缓和或防止病症进展。
在另一个实施方案中，使癌和/或肿瘤细胞与如本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药接触的方法可以降低癌症和/或肿瘤生长的发病率。此外，公开了用于治疗癌症、癌细胞、肿瘤、或肿瘤细胞的方法。可以通过本公开的方法治疗的癌症的非限制性实例包括以下癌症或癌细胞：结肠直肠、乳腺、卵巢、子宫颈、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肾、骨(例如尤文氏肉瘤)、以及血液和心脏(例如白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤)。可以通过本公开的方法治疗的肿瘤的非限制性实例包括以下肿瘤和肿瘤细胞：结肠直肠、乳腺、卵巢、子宫颈、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肾、骨(例如尤文氏肉瘤)、以及血液和心脏(例如白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤)。
在一个实施方案中，本发明提供一种减少或抑制细胞增殖的方法、和/或一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及pi3k抑制剂。在本文所公开的各种方法的一个实施方案中，共同施用包含化合物a和pi3k抑制剂。在一个实施方案中，用于本文所公开的任何方法的共同施用包含化合物a和艾代拉里斯。
在一个实施方案中，本发明提供一种减少或抑制细胞增殖的方法、和/或一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及parp抑制剂。在本文所公开的各种方法的一个实施方案中，共同施用包含化合物a和parp抑制剂。在一个实施方案中，用于本文所公开的任何方法的共同施用包含化合物a和奥拉帕尼。
在一个实施方案中，本发明提供一种减少或抑制细胞增殖的方法、和/或一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及细胞因子。在本文所公开的各种方法的一个实施方案中，共同施用包含化合物a和细胞因子。在一个实施方案中，用于本文所公开的任何方法的共同施用包含化合物a和tnf-α。在另一个实施方案中，用于本文公开的任何方法的共同施用包含化合物a和tnf-γ。在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括以单一药物组合物和/或组合组合物向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂。在一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括以约5mg至约500mg量向有需要的患者共同施用治疗有效量的如本文所公开的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药。在另一个实施方案中，所述量为约20mg至约400mg。在另一个实施方案中，所述量为约50mg至约300mg。在另一个实施方案中，所述量为约100mg至约200mg。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及parp抑制剂。在另一个实施方案中，所述parp抑制剂是奥拉帕尼。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及奥拉帕尼，其中所述组合物中奥拉帕尼的量为约10mg至约800mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约20mg至约600mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约100mg至约500mg。在另一个实施方案中，奥拉帕尼的量为约300mg至约400mg。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及pi3k抑制剂。在另一个实施方案中，所述pi3k抑制剂是艾代拉里斯。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及艾代拉里斯，其中所述组合物中艾代拉里斯的量为约10mg至约500mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约40mg至约300mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约75mg至约200mg。在另一个实施方案中，艾代拉里斯的量为约100mg至约175mg。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及调节一种或多种细胞因子的内源性分泌的免疫治疗剂。在另一个实施方案中，所述细胞因子是tnf-α和/或ifn-γ。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导tnf-α的内源性分泌的免疫治疗剂，其中诱导的tnf-α的量为约0.01ng/ml至约20ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的tnf-α的量为约0.1ng/ml至约10ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的tnf-α的量为约0.2ng/ml至约5ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的tnf-α的量为约0.5ng/ml至约2ng/ml。诱导的tnf-α内源性产生量可以通过任何适当的方法例如elisa来定量。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导ifn-γ的内源性分泌的免疫治疗剂，其中诱导的ifn-γ的量为约0.01ng/ml至约20ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的ifn-γ的量为约0.1ng/ml至约10ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的ifn-γ的量为约0.2ng/ml至约5ng/ml。在另一个实施方案中，诱导的ifn-γ的量为约0.5ng/ml至约2ng/ml。诱导的ifn-γ内源性产生量可以通过任何适当的方法例如elisa来定量。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导上述范围的tnf-α和/或ifn-γ内源性分泌的免疫治疗剂。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导上述范围的tnf-α和/或ifn-γ内源性分泌的免疫治疗剂，其中所述免疫治疗剂是pd-1抑制剂。在另一个实施方案中，所述方法可以包括减少或抑制细胞增殖、和/或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及诱导上述范围的tnf-α和/或ifn-γ内源性分泌的免疫治疗剂，其中所述pd-1抑制剂是纳武单抗。在一个特定实施方案中，组合物中纳武单抗的浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。在另一个实施方案中，所述浓度为约2.5mg/ml至约25mg/ml。在另一个实施方案中，所述浓度为约5mg/ml至约15mg/ml。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约25mg至约1,000mg。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约50mg至约500mg。在另一个实施方案中，组合物中纳武单抗的量为约150mg至约300mg。
在一个实施方案中，向有需要的患者共同施用化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药与奥拉帕尼、艾代拉里斯、或诱导tnf-α和/或ifn-γ内源性分泌的免疫治疗剂可以每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次、或每日十次进行。
在一些实施方案中，可以通过本公开提供的方法治疗的癌症是同源重组依赖性脱氧核糖核酸双链断裂修复(hr依赖性dnadsb修复)缺陷型癌症，也称为hrd癌症。在一些实施方案中，hr依赖性dnadsb修复缺陷型癌症是通过测定从受试者获得的癌细胞的hr依赖性dnadsb修复活性来鉴别。
在一个实施方案中，本文所公开的组合物和/或组合适用于治疗hrd癌症。在一个实施方案中，共同施用有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一治疗活性剂可适用于治疗hrd癌症。在另一个实施方案中，共同施用有效量的至少一种式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种选自pi3k抑制剂、parp抑制剂和细胞因子的治疗活性剂可适用于治疗hrd癌症。在另一个实施方案中，共同施用化合物a和至少一选自pi3k抑制剂、parp抑制剂和细胞因子的治疗活性剂可适用于治疗hrd癌症。
本发明还提供了治疗、预防、改善和/或减轻受试者中特征为细胞增殖的病症或病状的进展的方法。更具体来说，本发明的方法涉及在受试者中施用有效量的本文所述的喹诺酮化合物以治疗特征为细胞增殖的病症或病状。式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药可被以有效选择性活化癌症和/或肿瘤细胞中的p53蛋白的量施用，此举可导致细胞死亡或凋亡。贯穿本申请全文，术语“受试者”和“患者”可互换使用。
如本文所用，可以使用本领域普通技术人员已知的各种方法中的任何一种方法来实现或进行施用。式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药可以例如皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、皮内、肌内、局部、肠内(例如口服)、直肠、经鼻、经颊、舌下、阴道、通过吸入喷雾、通过药物泵、或以含有常规无毒、生理学上可接受载体或媒介物的剂型制剂经由植入式储存容器施用。
另外，目前公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药可被施用至需要治疗的局部区域。这可以通过例如但不限于在手术期间局部输注、局部施加、经皮贴片、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物(植入物可以任选地是多孔的、非多孔的或凝胶状材料)来实现，所述植入物包括诸如硅橡胶膜的膜或纤维。
式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药被施用的形式(例如糖浆、酏剂、胶囊、片剂、泡沫、乳液、凝胶等)将部分取决于施用它的途径。例如，对于粘膜(例如口腔粘膜、直肠、肠粘膜、支气管粘膜)施用来说，可以使用鼻滴剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂或栓剂。式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药也可被用于涂覆生物可植入材料，以增强神经突向外生长、神经存活、或与植入物表面的细胞相互作用。本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药可以与其他生物活性剂一起施用，所述生物活性剂例如抗癌剂、止痛剂、消炎剂、麻醉剂和其他可以控制特征为细胞增殖的病症或病状的一种或多种症状或病因的药剂。
在一个实施方案中，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及额外治疗活性剂可以与第二治疗活性剂或更多治疗活性剂一起施用。在一个实施方案中，第二治疗活性剂是抗癌剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗活性抗癌剂包括但不限于紫杉醇、长春碱、长春新碱、依托泊苷、多柔比星、贺癌平、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、他莫昔芬、氟维司群、安美达锭、复乳纳、依西美坦、法曲唑、环磷酰胺、克癌易、美法仑、氮芥苯丁酸、二氯甲基二乙胺、氮芥苯丁酸、苯丙氨酸、芥末、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)、链佐霉素、白消安、噻替派、顺铂、卡铂、更生霉素(放线菌素d)、多柔比星(阿德力霉素)、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、普卡霉素、丝裂霉素、c博莱霉素、其组合、以及其类似物。
此外，施用可以包括在适当的时间段内向受试者施用多种剂型。此类施用方案可以依据常规方法在回顾本公开后决定。
本发明的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药通常以约0.01mg/kg/剂至约100mg/kg/剂的剂量施用。或者，剂量可以从约0.1mg/kg/剂至约10mg/kg/剂；或约1mg/kg/剂至10mg/kg/剂。可以采用时间释放制剂，或者剂量可在方便时以多个分开剂量施用。当使用其他方法(例如静脉内施用)时，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药以约0.05至约10mg/kg/小时、或约0.1至约1mg/kg/小时的速率施用至受影响的组织。当式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药如本文所讨论被静脉内施用时，此类速率被轻易地保持。一般而言，局部施用的制剂以约0.5mg/kg/剂至约10mg/kg/剂范围的剂量施用。或者，局部制剂以约1mg/kg/剂至约7.5mg/kg/剂或甚至约1mg/kg/剂至约5mg/kg/剂的剂量施用。
约0.1至约100mg/kg的范围适用于单一剂量。连续施用适合在约0.05至约10mg/kg的范围内。
药物剂量也可以每平方米体表面积而不是体重的毫克数给出，因为此方法可与某些代谢和排泄功能实现良好的关联性。此外，体表面积可用作用于成人和儿童以及不同动物物种的药物剂量的共同分母(freireich等人，(1966)cancerchemotherrep.50,219-244)。简言之，为了将任何给定物种的mg/kg剂量表示为相当的mg/sqm剂量，将剂量乘以适当的km因子。在成年人中，100mg/kg相当于100mg/kg×37kg/sqm＝3700mg/m2。
本发明的剂型可以含有本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药，其量为约5mg至约500mg。即，本发明的剂型可以含有量为约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、425mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、475mg、480mg、490mg、或500mg的化合物a。
本发明的剂型可以每小时、每天、每周或每月施用。本发明的剂型可以每天施用两次或每天施用一次。本发明的剂型可以与食物或不与食物一起施用。
在本文公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药形式可以采用其模拟物或片段的形式的情况下，应当理解的是，有效量的效力和因此有效量的剂量可以改变。然而，本领域技术人员可以容易地评估目前由本申请设想的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药的效力。
在特征为细胞增殖的渐进性病症或病状的情况下，式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂通常在持续的基础上施用。在某些情况下，本文公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂的施用可以在疾病症状发展之前开始以作为延迟或预防疾病的策略的一部分。在其他情况下，本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂在疾病症状发作之后施用以作为减缓或逆转疾病进程的策略的一部分和/或改善细胞功能并减少症状的策略的一部分。
本领域技术人员将理解的是，剂量范围将取决于特定的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药以及至少一种额外治疗活性剂、以及其效力。据理解，剂量范围大到足以产生其中神经变性或其他病症和与之相关的症状得到改善和/或实现细胞存活的所需效果，但又不会大到引起难以控制的不良副作用。然而，应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的特定式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药的活性；正在治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄率；先前已施用的其他药物；以及正在进行治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所熟知的。在任何并发症的情况下，剂量也可以由个别医师作出调整。当根据本申请使用本文公开的化合物a时，预期不会有不可接受的毒性作用。
本文所公开的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂的有效量包括足以产生可测量生物反应的量。本申请的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便施用一定量的式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)化合物和/或其亚属、或化合物a、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和/或前药、以及至少一种额外治疗活性剂，以有效实现特定受试者和/或应用所需的治疗反应。优选地，施用最小剂量，并在剂量限制毒性不存在下将剂量递增到最小有效量。治疗有效剂量的决定和调整、以及何时和如何进行这种调整的评估是本领域普通技术人员已知的。
以下实施例进一步说明本发明，但不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例
实施例1：抗增殖试验
三种人类淋巴瘤细胞系toledo、mc116和ht购自生物资源保存和研究中心(bcrc，台湾)。所有细胞都在37℃下在含有5％co2的潮湿大气中培养。
cal-101(也称为艾代拉里斯)是具有潜在免疫调节和抗恶性肿瘤活性的pi3k-δ抑制剂。使用体外细胞增殖试验评估化合物a与cal-101的组合对三种人类淋巴瘤细胞系(toledo、mc116、ht)的抗癌活性。在处理后96小时使用mts(promega)比色试验测定药物处理的人类癌细胞的细胞增殖。使用graphpadprism软件计算测试化合物的50％抑制浓度(ic50)和25％ic(ic25)。将在单一和组合治疗中的化合物a对三种细胞系的抗增殖作用显示于表1-4中。
通过从所有其他的吸光度值减去对照孔(仅培养基，无细胞)的平均490nm吸光度来获得校正的吸光度值。使用此公式计算化合物处理的细胞生长抑制百分比：
通过使用graphpadprism软件来拟合抑制百分比值为化合物浓度的对数函数而产生s形剂量-反应曲线。将ic50值定义为50％的细胞生长抑制所需的浓度。将ic25值定义为25％的细胞生长抑制所需的浓度。所有数据都代表一式三份实验的结果。
单一化合物治疗
结果表示化合物a有效抑制了所有三种人类淋巴瘤细胞系的细胞增殖，且ic50值的范围从45.9至723.1nm。化合物a对toledo细胞展现最大的抑制作用(ic50为45.9nm)，而对mc116和ht细胞的效力较低(ic50分别为723.1和525.5nm)。cal-101仅对toledo细胞发挥抗增殖作用(ic50为76.0nm)，并且对其他两种细胞系不敏感(ic50大于10μm)。评估化合物a或cal-101的抗增殖作用，并将估计的ic50和ic25值汇总在表1中。
表1.单一药物治疗对3种细胞系的估计的ic50和ic25
基于在单次处理中细胞增殖比(％)为药物浓度的对数函数的剂量-反应曲线的非线性回归来计算估计的ic50和ic25值。
双化合物组合治疗
使用三种人类淋巴瘤细胞系(toledo、mc116和ht)对细胞增殖进行双药物组合治疗。将cal-101与化合物a以接近其估计的ic50和ic25的浓度组合。将在单一和组合治疗中化合物a对三种细胞系的抗增殖作用显示于表2-4中。如ic25值所示，使用化合物a和cal-101的组合治疗在mc116和ht细胞中协同地增强了抗增殖活性。
表2.在单一和组合治疗中化合物a对toledo细胞系的抗增殖活性
*抑制(％)显示在toledo细胞中增殖抑制的ic50值。
表3.在单一和组合治疗中化合物a对mc116细胞系的抗增殖活性
*抑制(％)显示在mc116细胞中增殖抑制的ic50值。
表4.在单一和组合治疗中化合物a对ht细胞系的抗增殖活性
*抑制(％)显示在ht细胞中增殖抑制的ic50值。
实施例2：组合试验的分析
使用使用者手册中概述的horizon’schalicetm组合分析软件通过loewe相加模型测定横跨剂量矩阵的组合相互作用：
(http://chalice.horizondiscovery.com/chalice-portal/documentation/analyzer/home.jsp)。
通过比较在每个组合点实验观察到的抑制水平与从沿着矩阵边缘的单一药剂反应衍生的相加预期值进行比较来确定协同作用。使用chalicetm，通过将在矩阵中的每个测试点处超过预期的计算的过量抑制绘制成热图来查看潜在的协同相互作用，其中较亮/较暖的颜色表示较高的活性水平。
可以使用简单的体积分数对总体组合相互作用进行评分，所述体积分数计算测量的与预测的反应表面之间的体积。此体积分数显示对组合的总体反应是协同的(正值)、拮抗的(负值)、或是加成的
药物组合研究
使用具有horizon’schalicetm组合分析软件的loewe相加模型在dld1亲代和dld1-brca2(-/-)同基因细胞系中横跨浓度矩阵评估将化合物a与奥拉帕尼组合的效果。用短(48小时)和长(6天，144小时)的处理时间评估化合物的活性。
使用chalicetm，通过将在矩阵中的每个测试点处超过预期的计算的过量抑制绘制成热图来显现潜在的协同相互作用，其中较亮/较暖的颜色表示较高的活性水平(图1a-1b和图2a-2b)。
在两种细胞系中此组合的体积评分都是正的，这进一步证实相互作用是协同的(正值)和
parp抑制剂与化合物a组合治疗的体内验证
与parp抑制剂奥拉帕尼单独治疗相比，奥拉帕尼(50mg/kg)与化合物a(50mg/kg)的组合治疗明显抑制brca2缺陷型三阴性乳腺癌(tnbc)患者衍生的异种移植(pdx)模型的肿瘤生长(图3a-3b)，证实化合物a在体内与parpi协同作用的能力与肿瘤中的dna修复途径相关。此外，以奥拉帕尼(50mg，qdx28)、随后2个后续剂量的化合物a(50mgqwkx2)、随后7个后续剂量的奥拉帕尼(50mg，qdx7)治疗植入tnbc异种移植物的小鼠(图3b-3c)。包括奥拉帕尼预治疗(图3b)或后治疗(图3c)的两阶段治疗系统展现出明显的抗肿瘤活性。
表5：所述组合在dld1亲代和brca2(-/-)同基因细胞系中的值和协同作用评分
toewe值.
实施例3：抗增殖试验
brca1阴性(uwb1.289-2945)和brca1阳性(uwb1.289)人类卵巢癌细胞系是购自美国典型培养物保藏中心(atcc)。将所述细胞在37℃下在含有5％co2的潮湿大气中培养。
还使用体外细胞增殖试验评估化合物a对brca1阴性和brca1阳性人类卵巢癌细胞系的抗癌活性。在治疗后72小时使用
使用此公式计算化合物处理的细胞生长的抑制百分比：
使用内置的excel-macro处理数据。将细胞活力/增殖表示为相对于来自相应盘的未处理对照孔的平均信号的死亡细胞％。异常值(一式三份)在qc期间被排除。使用graphpad软件绘制处理的数据。使用excel(microsoft)进行统计分析，并使用studentt-检验进行两组的成对比较。所有数据皆代表一式三份实验的结果。
如图4和b所示，brca1阴性细胞系(图5a-5b)对化合物a比brca1阳性细胞系(图4a-4b)更敏感。化合物a抑制brca1阴性人类卵巢癌细胞系的增殖，ic50值为约2.34±1.67nm至3.78±2.24nm。在brca1阳性卵巢癌细胞系uwb1.289中，化合物a显示剂量依赖的细胞毒性趋势。然而，在最高浓度(100nm)下观察到的最大毒性并未超过40％。因此，无法计算ic50。
早期的ctla-4阻断研究证实，体内治疗诱导能够产生细胞内细胞因子的记忆性cd8+t细胞群的扩增。这里，响应与化合物a一起，使用了两种类型的细胞因子，tnf-α和ifn-γ(0、0.008、0.04、0.2、1、5ng/ml)。
两种细胞因子tnf-α和ifn-γ本身对卵巢癌细胞系显示最小的、但随着剂量增加而提高的细胞毒性趋势。使用brca1阴性和brca1阳性人类卵巢癌细胞系进行组合药物试验。在化合物a存在下，这两种细胞因子tnf-α和ifn-γ对brca1阴性人类卵巢癌细胞的细胞毒性显示加成效果。图6a-6b示出tnf-α和ifn-γ与不同浓度的化合物a对brca1阴性细胞的作用的剂量反应曲线。
实施例4.化合物a与免疫治疗剂的药物组合。
实施例3显示在化合物a存在下，细胞因子tnf-α和ifn-γ以剂量依赖性方式对brca1阴性人类卵巢癌细胞具有加成的细胞毒性作用。因此，添加另一种在癌细胞中增加或诱导内源性细胞因子产生的药剂也应当有助于癌细胞毒性。
因此，本发明的一个实施方案可以是一种包含本发明的化合物(例如化合物a)和免疫治疗剂的药物组合，所述免疫治疗剂例如可诱导内源性细胞毒性细胞因子(例如tnfα和ifn-γ)产生的药剂。这种药物组合在治疗或改善细胞增殖病症中应具有更大的效果。再次，不希望受到任何特定理论的约束，认为免疫治疗剂可以增加局部产生的、对肿瘤细胞具有细胞毒性作用的一种或多种细胞因子，所述细胞因子例如肿瘤坏死因子α(tnf-α)和干扰素γ(ifn-γ)。同时，本文描述的化学化合物(例如化合物a)可以增强tnf-α和/或ifn-γ的细胞毒性作用，因此所述组合可以实现更大的治疗效果。
确实，抗pd-1抗体能够在体外增强t细胞反应和细胞因子产生。例如，wang等人(cancerimmunores2(9):846-856，以引用方式整体并入)证实在同种异体混合淋巴细胞反应试验中，用纳武单抗(bms-936558)阻断pd-1系统地导致可滴定增强的ifn-γ释放，并且在一些供体t细胞/dc对中观察到增强的t细胞增殖。(图7，改编自wang等人)。使用cmv再刺激试验，wang等人还显示纳武单抗导致来自cmv应答供体的ifn-γ分泌的浓度依赖性增加。
在实施例3中的结果已经证实，在化合物a存在下，tnf-α和ifn-γ对brca1阴性人类卵巢癌细胞显示细胞毒性的加成效果。具体地，图6a-6b示出化合物a可以剂量依赖性方式增强tnf-α和ifn-γ的细胞毒性作用。因此，包含本发明的化合物(例如化合物a)和免疫治疗剂(例如可诱导内源性细胞毒性细胞因子(例如tnf-α和ifn-γ)产生的药剂)的药物组合应在灭杀肿瘤细胞中产生更高的效率。
还研究了本发明的化合物(例如化合物a)在肿瘤细胞中增加趋化因子产生的能力。趋化因子是由肿瘤细胞产生的吸引免疫细胞(例如效应t细胞)的分子。趋化因子和趋化因子受体在肿瘤免疫原性中起到关键作用，因为它们不仅包含在原发性肿瘤中导致白血球浸润的主要调节系统，而且还干预癌细胞增殖和转移导引。癌细胞、基质细胞和浸润的免疫细胞可以分泌趋化因子。癌细胞本身也可以表达趋化因子受体并响应于这些趋化因子。这形成了影响肿瘤细胞生长、存活、迁移和血管生成、以及免疫细胞浸润的复杂趋化因子网络。
在体外将化合物a施加于hbcx-39(brca2野生型)和hbcx-17(brca2突变体)癌细胞系。hbcx-17是具有brca2突变的同源重组缺陷型肿瘤细胞系。令人惊讶的是，结果证明化合物a能够诱导肿瘤细胞中产生几种重要的趋化因子(图8a至图8c)。此外，在具有brca2突变体的癌细胞中，化合物a治疗增加了比野生型癌细胞更多的ccl9、ccl21和cxcl9mrna表达。结果进一步证明，包含本发明的化合物(例如化合物a)和免疫治疗剂(例如可诱导内源性细胞毒性细胞因子(例如tnf-α和ifn-γ)产生的药剂)的药物组合将在治疗癌症上具有更大的功效，因为由化合物a诱导的趋化因子将免疫细胞例如树突细胞(dc)、活化的效应t细胞(例如cd8+淋巴细胞)和/或自然杀伤(nk)细胞吸引到肿瘤细胞，并导致肿瘤细胞的破坏。
如本文中所说明的本发明的药物组合的双重功能表示此类药物组合在治疗癌症上出乎意料地有效。
实施例5.化合物a与抗pd-1抗体的药物组合
进行体外和体内实验以测试包含化合物a与抗pd-1抗体纳武单抗的药物组合用于治疗癌症，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、尤文氏肉瘤、头颈癌、血红素癌症、结肠直肠癌、子宫颈癌、肝癌、淋巴结癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头部和颈部的癌、骨癌、皮肤癌、肾癌以及心脏癌。在一些测试中，癌症是同源重组(hr)依赖性dna双链断裂(dsb)修复缺陷型癌症或非同源末端连接(nhej)dna双链断裂(dsb)修复缺陷型癌症。
在体外或体内将化合物a与纳武单抗共同施用至适用的癌细胞系或患者，且以单独化合物a治疗和单独抗pd-1抗体治疗作为对照。结果表示，与单独化合物a和单独抗pd-1抗体治疗相比时，药物组合在治疗癌症上显示协同效应。
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