本发明涉及一种治疗失眠的药物组合物，属中药
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：失眠，古代文献中有称为“不得卧”或“不得眠”者，是以经常不易入寐为特征的一种证候。失眠的原因很多，如思虑劳倦，内伤心脾，阳不交阴，心肾不交，阴虚火旺，肝阳扰动，心胆气虚，以及痰湿内蕴，胃中不和等，均可影响心神而导致失眠。张景岳曰：“寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐，其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之不足耳。有邪多实，无邪皆虚。”张氏所称的有邪、无邪主要是指由于机体内在气血、精神、脏腑功能失调或痰热的影响而言。因此，失眠的治疗应着重在内脏的调治，调补心脾，滋阴降火，益气安神，化痰和胃等。目前临床上常用的安眠药有苯二氮卓类、巴比妥类和其他非巴比妥类，其治疗失眠的效果比较明显，但对其肝、肾影响较大，服用者容易产生对药品的依赖性，通常不断加大药用剂量才能保持效果，而且还会产生很大的毒副作用，因此并不是适合长期服用的药物。有些长期大量服药的人，如果突然减少剂量或者停止服用，还会伴有恶心或呕吐，手、舌和眼睑的粗大震颤，导致行为紊乱，出现幻觉，甚至癫痫发作。中医认为，失眠多由于饮食不节损伤脾胃，使脾的运化功能减弱，酿成痰浊，蕴久化火，痰火互结，内扰心神情志所伤，肝郁化火，痰热内扰，阴虚火旺，心脾两虚，心胆气虚等所致。根据中医理论，针对失眠的发病机理，以补脾益气、疏肝理气、宁心安神为治疗原则，进行辩证配伍组方，以达到标本兼治的目的。归脾颗粒(2015年版中国药典一部有收录)源于800年经典处方归脾汤，具有益气健脾、养血安神等功效，不仅能及时消除气短心悸，失眠多梦，头晕头昏、食欲不振等症状，还从脾本出发，提高脾对水谷精微气血生化之源的运化能力，强根固本，恢复正气。技术实现要素：本发明的技术方案是提供了一种治疗失眠的药物组合物，在归脾颗粒原料的基础上，添加疏肝解郁、养心安神的药材，在于充盈和调畅脏腑气血，具有更好的治疗失眠的效果。一种治疗失眠的药物组合物，由A、B两部分药物组成，A部分为归脾颗粒中的药效成分的重量份1－10份，B部分为安乐胶囊中的药效成分的重量份1－5份；所述归脾颗粒的药效成分由下列药物制得：党参140g、炒白术280g、炙黄芪140g、炙甘草70g、茯苓280g、制远志280g、炒酸枣仁140g、龙眼肉280g、当归2800g、木香70g、去核大枣70g；所述安乐胶囊的药效成分由下列药物制得：柴胡180g，钩藤360g，当归270g，川芎180g，茯苓360g，首乌藤360，麸炒白术360g，甘草136g。所述归脾颗粒的药效成分是水提取物，所述安乐胶囊的药效成分是水提取物。所述归脾颗粒的药效成分是水提取物，所述安乐胶囊的药效成分的制备方法为：取柴胡和钩藤一半用量粉碎成粉末，其它药物采取水提，然后与粉末混合。A部分为归脾颗粒中的药效成分的重量份1－5份，B部分为安乐胶囊中的药效成分的重量份1－3份。上述药物组合物在制备治疗失眠症的药物中的应用。所述失眠症包括由于肝气郁结、心脾两虚或气血不足引起的少寐多梦、心烦善忘或难以入眠症状。本发明提供了归脾颗粒与安乐胶囊中的药效成分形成的药物组合物在治疗失眠的药物中的用途，安乐胶囊由逍遥散加减化裁而成，具有疏肝解郁、养心安神之功效。其中：党参具有补中益气、健脾益肺的功效；黄芪具有益气固表、补肺健脾、敛汗固脱、驱风运毒的功效；当归具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效；远志具有安神益智、祛痰镇惊、行气散郁的功效；炒酸枣仁具有养肝敛汗、宁心安神的功效；茯苓具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功效；木香具有行气止痛、调中导滞的功效；龙眼肉具有补益心脾，养血安神的功效，用于气血不足、心悸怔忡、健忘失眠；甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、调和诸药的功效；白术具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎的功效。首乌藤具有养心安神，通络祛风的作用，可治疗失眠，血虚身痛，与酸枣仁配伍，滋心阴、宁心神。柴胡具有疏肝解郁的功效，可治疗因肝气郁结所致失眠；钩藤：清热平肝，熄风止痉；川芎：活血祛瘀；行气开郁；祛风止痛，主治：治疗头痛之首选药物。归脾颗粒与安乐胶囊联合用药治疗失眠的关键在于充盈和调畅脏腑气血。在脏腑中肝主谋虑、疏泄和藏魂，与气血调畅的关系最为密切，于是“治肝为先，调畅气血枢机”；脾为气血生化之源，健脾益气，气血生化有权，则气血充盈。归脾颗粒养心脾，安乐胶囊祛肝火，这样一养一疏，泄实补虚，气血充盈且舒畅，则心神得以滋养，诸顽固性不寐症得以消除。本发明虽然是药物组合物，可以分别制备成两种适合的制剂，既可以单独使用，又可以联合使用。本发明的特点是药物组合物，优选联合用药的方式。本发明联合用药物中的药物组分经辩证配伍，在作用上相辅相成，具有协同作用，共奏补肺健脾、疏肝理气、行气散郁、宁心安神之功效，对失眠达到标本兼治的目的。本发明联合用药物的组分均采用天然的中药原料，其配制简便、药源广。其遵循中医的处方用药原则，各种组分药物采用水煎服用。经临床应用验证，治疗失眠效果显著，作用可靠，药性平和，未出现毒副作用，总有效率91.67％，治愈率达61.67％。具体实施方式实施例1：用于治疗失眠的药物组合物A部分制成颗粒剂：党参140g、炒白术280g、炙黄芪140g、炙甘草70g、茯苓280g、制远志280g、炒酸枣仁140g、龙眼肉280g、当归280g、木香70g、去核大枣70g；原药材约2030g，水提取浓缩后得到相对密度为1.10～1.15的浸膏约500g，加入适量糊精进行制粒后得到约1000g归脾颗粒。B部分制成胶囊：柴胡180g，钩藤360g，当归270g，川芎180g，茯苓360g，首乌藤360，麸炒白术360g，甘草136g。制备工艺：1、粉碎、灭菌：取一半柴胡、一半钩藤进行粉碎，过筛，灭菌后备用。2、提取、浓缩：将处方量其余各味药，加水煎煮2次，每次2h，合并提取液浓缩至相对密度为1.20～1.30的浸膏。3、沸腾制粒：以1所得灭菌细粉为底料，以2所得浸膏液作为粘合剂进行沸腾制粒。4、总混，灌装：将3所得颗粒与适量硬脂酸镁和微晶纤维素进行混合得颗粒后，灌装胶囊即得。总原药材为2206g，将步骤1所得细粉为底料，步骤2所得浓缩浸膏为粘合剂进行沸腾制粒，得到颗粒约580g，再加入适量辅料，总混，最后约得到颗粒600g。注释：总原药材约2206g，步骤1所得细粉约250g，步骤2所得浓缩浸膏约350g，沸腾制粒过筛得约550g，再加入辅料，总混，最后约得颗粒600g。联合用药：按颗粒剂的量来计，归脾颗粒2份，安乐胶囊内颗粒1份。(药物组合物重量份比相当于A：B＝1：1.1)治疗范围：由于肝气郁结、心脾两虚、气血不足等病机引起的少寐多梦、心烦善忘、难以入眠等症状。用法用量：归脾颗粒与安乐胶囊同服，归脾颗粒3g/袋，每次一袋，开水冲服，每日3次；安乐胶囊，0.6g/粒，每次2～3粒，每日3次，半个月为一疗程。以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。试验例1本发明联合用药与单味用药的功能比较1.延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间试验1.1材料与方法1.1.1试验样品及分组实验共分为4个组，分别记为空白组、归脾颗粒组、安乐胶囊组、实验组，实验组以本发明联合用药物给药。各组小鼠给药剂量如下，归脾颗粒组：归脾颗粒3g/(kg.d)-1；安乐胶囊组：安乐胶囊3g/(kg.d)-1；实验组：归脾颗粒2g/(kg.d)-1+安乐胶囊1g/(kg.d)-1，空白组以等体积的蒸馏水进行灌胃。(虽然本发明是分别制成两种制剂形成的联合用药，但实际上两种药物的提取物起作用，是一个大处方的组合物形式)1.1.2实验动物:ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，由浙江省医学科学院提供。1.1.3实验方法：每天上午8：00-9：00灌胃给药，动物自由进食与饮水，保证饲养环境适宜的温度为20±2℃、相对湿度40-70％。按照1.1.1的给药方式连续灌胃给药2周，末次给药实验前禁食12h，末次给药后1h，每鼠按35mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠(容量为0.1ml/10g)，各组以注射后小鼠翻正反射消失为入睡指标，小鼠翻正反射恢复为苏醒指标，记录各组小鼠的睡眠潜伏期和睡眠持续时间，持续睡眠时间超过2个小时的，按2个小时计。(以小鼠翻正反射消失1min以上者则记为发生睡眠)1.2结果采用方差分析，比较对照组与各组睡眠时间的差异。延长戊巴比妥钠睡眠时间结果见表1，归脾颗粒、安乐胶囊均能明显延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，归脾颗粒组与空白组比较，差异显著(P<0.05)，实验组(归脾和安乐联合用药)与空白组比较，差异极显著(P<0.01)；同时，归脾颗粒组、安乐胶囊组与实验组相比差异显著(P<0.05)，说明归脾颗粒与安乐胶囊联合使用治疗失眠效果更好。表1对小鼠睡眠时间的影响动物只数睡眠时间(min)空白对照组1017.67±3.14△Δ归脾颗粒组1025.64±5.56*△安乐胶囊组1023.50±3.16△实验组1033.85±6.48**注明：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与实验组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01。2.对失眠大鼠神经递质影响试验2.1材料与方法2.1.1实验动物：SD大鼠，200±20g，雌雄各半，由浙江省医学科学院提供。2.1.2失眠模型复制：大鼠适应性饲养一周后，用350mg/kgPCPA对大鼠进行腹腔注射，每天1次，连续给药2天。连续腹腔注射2天后，动物出现昼夜节律消失，白天也活动不停，表明模型复制成功。2.1.3分组给药：取造模成功大鼠随机均分为模型对照组、归脾颗粒组、安乐胶囊组和实验组，实验组以本发明联合用药物给药。各组大鼠按照1.1.1给药，连续灌胃给药2周。2.1.4神经递质检测：末次给药4h后，将大鼠麻醉处死，迅速取出大脑，用冰生理盐水洗净血液，置于冰冷的平皿上分离下丘脑，用冰冷蒸馏水洗净血液，迅速将其放入预先盛有5ml冰冷生理盐水的玻璃匀浆器中，匀浆，5000转冷冻离心10min，取上清液，采用酶联免疫法测定5羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)。2.2结果采用方差分析，比较对照组与各组神经递质的差异，结果详见表2。5-羟色胺(5-HT)能神经元的胞本主要集中于中缝核群，在脑内释放以后作用于两种突触机制：影响与维持觉醒有关的多巴胺能或去甲肾上腺素能神经原的活动，从而抵消了儿茶酚胺的兴奋活动，或者直接抑制中脑网状结构上行激动系统。所以说5-HT是一种具有致眠作用的神经递质。由表2结果可知：与模型对照组比较，归脾颗粒组、安乐胶囊组以及实验组5-HT含量升高，实验组升高最显著(P<0.01)；同时，与实验组比较，安乐胶囊组差异显著(P<0.05)。γ-氨基丁酸(GABA)，一种存在于人类大脑中的天然睡眠氨基酸，可以舒缓神经，防止神经过于紧张和兴奋，能较好地缓解精神压力、调节情绪，恢复身心健康，同时能缩短入睡时间和延长深睡眠时间。当人体内GABA缺乏时，会导致神经过于紧张或兴奋，会影响睡眠，产生焦虑、不安、疲倦、忧虑等情绪。由表2结果可知：与模型对照组比较，归脾颗粒组、安乐胶囊组以及实验组γ—氨基丁酸含量升高，实验组升高最显著(P<0.01)；同时，归脾颗粒组、安乐胶囊组与实验组比较差异显著(P<0.05)。去甲肾上腺素(NE)，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上属于儿茶酚胺。去甲肾上腺素也参与睡眠的调节，是强烈的α受体激动药，可通过激动αl引起焦虑和失眠。由表2结果可知：与模型对照组比较，归脾颗粒组、安乐胶囊组以及实验组去甲肾上腺素含量均显著降低(P<0.05)，且实验组与各单药给药组之间无显著差异。表2对大鼠神经递质的影响5羟色胺/ng.g-1γ-氨基丁酸/ng.g-1去甲肾上腺素/ng.g-1模型对照组2.18±0.57△Δ403.11±31.75△Δ4.46±0.13归脾颗粒组3.29±0.96*520.90±78.24*△3.87±0.34*安乐胶囊组3.12±0.84*△598.09±99.31*△4.01±0.67*实验组3.56±0.46**621.10±50.36**3.84±0.77*注明：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与实验组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01。3.结论：从试验1结果可知，本发明联合用药较单方用药延长戊巴比妥钠诱导睡眠时间长，且5羟色胺、γ-氨基丁酸等神经递质含量升高显著，说明本发明联合用药(本发明的药物组合物)用于治疗失眠效果优于单方用药。试验例2本发明联合用药最佳剂量为进一步确定本发明联合用药最佳剂量，以实施例不同配比联合给药，进行延长戊巴比妥钠诱导睡眠时间实验。1材料与方法1.1试验样品及分组实验共分为4个组，分别记为空白组、实验1组、实验2组、实验3组。各组小鼠给药剂量如下，实验1组：归脾颗粒2g/(kg.d)-1+安乐胶囊1g/(kg.d)-1；实验2组：归脾颗粒1g/(kg.d)-1+安乐胶囊0.5g/(kg.d)-1；实验3组：归脾颗粒4g/(kg.d)-1+安乐胶囊2g/(kg.d)-1，空白组以等体积的蒸馏水进行灌胃。1.2实验动物：ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，由浙江省医学科学院提供。1.3实验方法：按照上述1.1.3进行实验。2结果采用方差分析，比较对照组与各组睡眠时间的差异。延长戊巴比妥钠睡眠时间结果见表3，实验1-3组均能明显延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，实验2组与空白组比较，差异显著(P<0.05)，实验1组、实验3组与空白组比较，差异极显著(P<0.01)；同时，实验2组与实验1组相比差异显著(P<0.05)，实验3组与实验1组比较无显著差异，说明实验1组联合使用治疗失眠效果更好，因此本发明实施例1联合用药效果最佳。表3对小鼠睡眠时间的影响注明：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与实验1组比较，△P<0.05，△ΔP<0.01。以下进一步通过临床试验证明本发明的有益效果：一、一般性资料：本发明联合用药应用于临床观察病例100例，其中男46例，女54例，年龄20～70岁。病程最短者1个周，最长者达2年，平均1年。二、诊断依据：1、轻者入寐困难或寐而易醒，醒而不寐，重者彻夜难眠；2、常伴有头痛，头晕，胸闷心悸，肢倦乏力，健忘多梦等症；3、经各系统和实验室检查未发现异常。三、用法用量：人体的用法用量约每天服用归脾颗粒9g，安乐胶囊3.6～4.8g；根据动物实验中确定小鼠最佳剂量归脾颗粒2g/(kg.d)-1+安乐胶囊1g/(kg.d)-1，通过剂量系数换算得到人体临床用量约归脾颗粒10g，安乐胶囊5g，再从包装规格、服药依从性以及临床试验效果等方面考虑，确定了该人体用法用量。试验治疗组，归脾颗粒与安乐胶囊同服，归脾颗粒3g/袋，每次一袋，开水冲服，每日3次；安乐胶囊，0.6g/粒，每次2～3粒，每日3次；以半个月为一疗程，连续服用2个疗程；对照组：单独服用安乐胶囊，0.6g/粒，每次2～3粒，每日3次，以半个月为一疗程，连续服用2个疗程。四、疗效标准:1、治愈：睡眠正常，伴有症状消失；2、有效：睡眠时间延长，伴有症状改善；3、无效：症状无改变。五、结果分析：(见下表)从上表中可以看出：试验治疗组疗效明显优于对照组，其中总有效率91.67％％，治愈率61.67％％，均明显高于对照组的70.00％和47.50％，且治疗期间未发生毒副作用。六、典型病例：病例1：王某，女，55岁，退休工人。因睡眠不沉，多梦，甚则彻夜难寐。自服安定片，每晚睡前服2片，起初有效，每晚能睡4～5h。一周后服安定片效果不佳，仍失眠多梦、夜寐不沉。患者主述：患者因更年期经常心烦、心悸、汗多、易怒、性情急躁、食纳无味、神疲乏力、大便偏干、舌苔薄白、质红，脉来沉细。此系心脾亏虚，气血不足，阴血暗耗。血少神不守舍，故失眠、多梦、易醒、心烦心悸。气血不足，阴血暗耗，阴不敛阳则性情急躁，汗多易怒。脾失健运则食纳无味，神疲乏力，大便偏干。舌苔薄、白质红，脉来沉细乃气血不足，阴虚精少之象。治疗拟补益心血，养血柔肝，安神镇静。方用归脾颗粒合安乐胶囊联合治疗，每日3次，每次归脾颗粒和安乐胶囊同时服下，治疗2周后，患者每夜能深睡7～8h，失眠完全恢复，随访半年未复发。病例2：刘某，女，52岁，干部。患者因工作紧张，劳倦太过，晨起头晕，失眠多梦易醒，甚则通宵不能入睡，纳呆食少。长期服用安定控制，近来诸症加剧，面色少华，舌质淡红，苔薄白，脉弦细。证属劳倦思虑太过，累及心脾，气血生化无源，心失所养而致。治以补心脾，益气血。方用归脾颗粒合安乐胶囊，每日3次，每次归脾颗粒和安乐胶囊均单剂量服用，一周后睡眠有所好转，续用，2周后头晕神疲大减，能安眠入睡。一个月后随访，诸症痊愈，近1年来睡眠安好。当前第1页1 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