本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种七叶皂苷a、b肠溶缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
：七叶皂苷钠是从天师栗(aesculuswilsoniirehd.)的干燥成熟种子娑罗子中提取的七叶皂苷钠盐。七叶皂苷钠能降低病理性毛细血管通透性增高，增加静脉张力，减少炎性物质渗出，具有抗炎、消肿、止痛、改善血液循环、促进急性闭合性软组织损伤恢复等作用，研究证明，七叶皂苷中主要活性成分是七叶皂苷a、b、c、d，其中七叶皂苷a和b是β-型七叶皂苷，二者互为异构体，分子式：c55h85o24na，分子量为1153.24，半衰期为1.5小时。目前已上市的七叶皂苷钠片在临床上主要用于软组织肿胀、静脉性水肿。由于七叶皂苷钠半衰期短，服用次数较多，每天需服用2-3次，同时由于七叶皂苷钠成分复杂，含有其它多种皂苷类物质，导致本品的质量难以控制，常发生胃肠道不适等不良反应。技术实现要素：本发明的目的是针对现有七叶皂苷钠片在临床治疗上存在的缺陷，提供一种在胃内不吸收，而在肠道内能缓慢吸收的七叶皂苷a、b肠溶缓释微丸及其制备方法。本发明提供的七叶皂苷a、b肠溶缓释微丸，由缓释丸芯和包覆在所述缓释丸芯上的肠溶性包衣材料组成，所述缓释丸芯由以下重量配比的成分组成：所述填充剂为乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素中的一种或多种；所述缓释骨架材料为亲水性凝胶，包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、卡波姆中的一种或多种。优选地，所述缓释丸芯由以下重量配比的成分组成：优选地，所述缓释骨架材料由羟丙基甲基纤维素和卡波姆组成，二者的重量比2-6：1。优选地，所述致孔剂为聚乙二醇。优选地，所述缓释丸芯采用挤出滚圆法制备。进一步优选地，所述挤出滚圆法的工艺步骤如下：1)称取填充剂、缓释骨架材料、致孔剂，过80-120目筛，混合均匀；2)称取七叶皂苷a、七叶皂苷b，用30-60％乙醇溶解，加入到上述粉末中搅拌制成软材；3)将软材先在挤出机内用孔径为0.3-0.6mm的筛孔以30-60r/min的速度挤出，然后在滚圆机内以300-1000r/min的速度滚转5-15min，最后于40-60℃干燥1-5h，筛分后取20-30目的微丸。优选地，所述肠溶性包衣材料由以下重量配比的成分组成：进一步优选地，所述肠溶性包衣材料占缓释丸芯重量的30-40％。本发明的有益效果是：1)本发明在胃中不能吸收，而在肠道中才能吸收，因此减少了对胃的刺激性，降低了不良反应。2)药物在肠道中缓慢释放，提高了生物利用度，减少了给药次数。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行详细地说明。实施例11.制备缓释丸芯，处方如下：成份作用用量(g)％七叶皂苷a活性成分10010七叶皂苷b活性成分505乳糖填充剂50050羟丙基甲基纤维素缓释骨架材料24024卡波姆缓释骨架材料606聚乙二醇4000致孔剂5051)称取乳糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙二醇4000，过100目筛，混合均匀；2)称取七叶皂苷a、七叶皂苷b，用40％乙醇溶解，加入到上述粉末中搅拌制成软材；3)将软材先在挤出机内用孔径为0.5mm的筛孔以50r/min的速度挤出，然后在滚圆机内以600r/min的速度滚转10min，最后于50℃干燥3h，筛分后取20-30目的微丸。2.制备肠溶缓释微丸：1)配制包衣材料，处方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55肠溶包衣材料41583柠檬酸三乙酯增塑剂153滑石粉抗粘剂5010二氧化钛遮光剂20470％乙醇溶剂--将eudragitl100-55用4倍重量的70％乙醇溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛，搅拌后经80目筛网过滤，将缓释微丸置于流化床中包肠溶衣。控制物料温度50℃，雾化压力0.08～0.1mpa，风机频率20～25hz，喷液流速10～30ml·min-1。当缓释微丸增重35％时停止包衣，将所制肠溶缓释微丸于45℃流化干燥1h后取出。实施例21.制备缓释丸芯，处方如下：成份作用用量(g)％七叶皂苷a活性成分808七叶皂苷b活性成分202微晶纤维素填充剂40040羟丙基甲基纤维素缓释骨架材料40040聚乙二醇4000致孔剂100101)称取微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000，过100目筛，混合均匀；2)称取七叶皂苷a、七叶皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中搅拌制成软材；3)将软材先在挤出机内用孔径为0.4mm的筛孔以30r/min的速度挤出，然后在滚圆机内以1000r/min的速度滚转5min，最后于45℃干燥5h，筛分后取20-30目的微丸。2.制备肠溶缓释微丸：1)配制包衣材料，处方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55肠溶包衣材料42585柠檬酸三乙酯增塑剂255滑石粉抗粘剂408二氧化钛遮光剂10270％乙醇溶剂--将eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛，搅拌后经80目筛网过滤，将缓释微丸置于流化床中包肠溶衣。控制物料温度50℃，雾化压力0.08～0.1mpa，风机频率20～25hz，喷液流速10～30ml·min-1。当缓释微丸增重40％时停止包衣，将所制肠溶缓释微丸于45℃流化干燥1h后取出。实施例31.制备缓释丸芯，处方如下：1)称取蔗糖、糊精、卡波姆、聚乙二醇6000，过100目筛，混合均匀；2)称取七叶皂苷a、七叶皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中搅拌制成软材；3)将软材先在挤出机内用孔径为0.5mm的筛孔以60r/min的速度挤出，然后在滚圆机内以400r/min的速度滚转12min，最后于60℃干燥1h，筛分后取20-30目的微丸。2.制备肠溶缓释微丸：1)配制包衣材料，处方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55肠溶包衣材料40080柠檬酸三乙酯增塑剂102滑石粉抗粘剂6012二氧化钛遮光剂30670％乙醇溶剂--将eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛，搅拌后经80目筛网过滤，将缓释微丸置于流化床中包肠溶衣。控制物料温度50℃，雾化压力0.08～0.1mpa，风机频率20～25hz，喷液流速10～30ml·min-1。当缓释微丸增重30％时停止包衣，将所制肠溶缓释微丸于45℃流化干燥1h后取出。实施例41.制备缓释丸芯，处方如下：成份作用用量(g)％七叶皂苷a活性成分12012七叶皂苷b活性成分808乳糖填充剂35035聚维酮缓释骨架材料42042聚乙二醇4000致孔剂3031)称取乳糖、聚维酮、聚乙二醇4000，过100目筛，混合均匀；2)称取七叶皂苷a、七叶皂苷b，用50％乙醇溶解，加入到上述粉末中搅拌制成软材；3)将软材先在挤出机内用孔径为0.6mm的筛孔以50r/min的速度挤出，然后在滚圆机内以600r/min的速度滚转10min，最后于50℃干燥2h，筛分后取20-30目的微丸。2.制备肠溶缓释微丸：1)配制包衣材料，处方如下：成份作用用量(g)％eudragitl100-55肠溶包衣材料40581柠檬酸三乙酯增塑剂51滑石粉抗粘剂6513二氧化钛遮光剂25570％乙醇溶剂--将eudragitl100-55用5倍重量的50％乙醇溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛，搅拌后经80目筛网过滤，将缓释微丸置于流化床中包肠溶衣。控制物料温度50℃，雾化压力0.08～0.1mpa，风机频率20～25hz，喷液流速10～30ml·min-1。当缓释微丸增重38％时停止包衣，将所制肠溶缓释微丸于45℃流化干燥1h后取出。试验例1释放度的测定按《中国药典》2015年版二部附录xd第二法方法，先以0.1mol/l盐酸溶液为溶出介质，2h后加磷酸盐缓冲液调ph为6.8。转速100r/min，温度37±0.5℃，定时取溶液5ml，0.45μm滤过，同时补加溶出介质5ml，用hplc法测七叶皂苷a、b的含量，计算累积释放度。表1实施例1－4中七叶皂苷a的在酸中的释放度实施例实施例1实施例2实施例3实施例4酸中释放度(％)0.871.262.261.95表2实施例1－4中七叶皂苷b的在酸中的释放度实施例实施例1实施例2实施例3实施例4酸中释放度(％)1.291.872.142.71从实验结果可知，各实施例制成的缓释微丸在酸中2h基本不释放，按照药典要求，肠溶制剂在酸中的释放量不超过10％，各实施例均符合规定。表3实施例1-4中七叶皂苷a在缓冲液中的释放度表4实施例1-4中七叶皂苷b在缓冲液中的释放度从以上结果可以看出，本发明在胃液中的释放度很低，在肠道中的释放度很高且能缓慢释放。试验例2七叶皂苷ab缓释微丸治疗骨折后软组织肿胀的疗效及不良反应发生率将60例骨折后肢体软组织肿胀患者，随机分为试验组与对照组，每组30例。肿胀分级标准：轻度，较正常皮肤肿胀，但皮纹尚存在，标尺法与健侧对比肿胀中心高度≤0.5cm；中度，皮肤肿胀中心高度为0.5～lcm，皮纹消失，但无水泡；重度，皮肤重度肿胀，中心高度>1cm，出现水泡。治疗组中男15例，女15例；年龄17～59(35.4±12.5)岁；肿胀程度：轻度12例，中度14例，重度4例。试验组中男17例，女13例；年龄19～60(35.7±12.9)岁；肿胀程度：轻度9例，中度16例，重度5例。所有患者均有明显外伤史，均在伤后3d内就诊，没有明显胃肠道不适。两组性别、年龄及肿胀程度比较，差异无统计学意义(p>0.05)，具有可比性。治疗方法：两组均采用卧床休息、抬高患肢、止痛、冷热敷等对症支持治疗。试验组口服七叶皂苷ab缓释微丸，每天服用1次(30mg)，对照组口服七叶皂苷钠片，早、晚各1片(30mg)，共7天。分别于第7天统计两组疗效，结果见表3。表37天两组疗效对比n(％)组别n显效有效无效总有效率试验组301214493.3对照组30916583.3从以上结果可以看出，两组疗效差异不大，表明本发明与七叶皂苷钠片对软组织肿胀均有治疗效果。观察两组治疗后胃肠道症状，将胃肠道不良反应症状分为无、轻、中、重4级(见表4)，由两名医生评定，其中必须包括一名主治或以上职称医师，当存在差异时取职称高的医师意见，结果见表4。表4胃肠道不良反应症状分类表4两组治疗后胃肠道不良反应发生率从以上结果可以看出，采用七叶皂苷钠片治疗的对照组腹胀不良反应发生率为(4+3+1)/30＝26.7％；大便异常不良反应发生率为23.3％；腹痛不良反应发生率为36.7％，恶心呕吐不良反应发生率为30％，食欲减退不良反应发生率为16.7％。而采用本发明缓释微丸治疗的各不良反应发生率分别为13.3％、16.7％、23.3％、13.3％、10％，均明显低于对照组。说明本发明比现有的七叶皂苷钠片具有更好的安全性。当前第1页12