本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及臭氧化油用于感染性疾病的治疗和与治疗感染性疾病的药物联合用药。
背景技术：
：veliobocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见veliobocci撰写的《oxygen-ozonetherapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见lambertore,mohamedn.mawsouf,silviamenendez,olgas.leon,gregoriom.sanchez,andfrankhernandez撰写的《ozonetherapy:clinicalandbasicevidenceofitstherapeuticpotential》，archivesofmedicalresearch，2008,39:17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（claradifilippo,margheritaluongo,raffaelemarfella,francaferraraccio,biagiolettieri,annalisacapuano,francescorossi,micheled'amico撰写的《oxygen/ozoneprotectstheheartfromacutemyocardialinfarctionthroughlocalincreaseofenosactivityandendothelialprogenitorcellsrecruitment》，naunyn-schmiedarchpharmacol，2010,382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:o-o-o）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基oh-、超氧阴离子o2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（no）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射、外敷、滴剂和栓剂的方式，能够产生药物作用。技术实现要素：本发明的目的是利用臭氧化油制剂和给药途径来预防和治疗各种感染性疾病，制备简便、成本低廉。经临床应用验证，本发明具有疗效显著，无毒副作用，有效率高等优点。在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。1、制备臭氧气体。2、制备臭氧化油。3、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。4、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。5、制备含助表面活性剂和表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。6、臭氧化橄榄油胶囊和臭氧化橄榄油对感染性疾病的治疗实验。具体实施方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。实施例1臭氧化橄榄油制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的dro3-a型臭氧机（功率≦55w）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/l，25℃可稳定保存十个月。实施例2臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25ml。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25ml，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的dro3-a型臭氧机（功率≦55w）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/l，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25ml。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25ml，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例4含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的dro3-a型臭氧机（功率≦55w）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20ml，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/l，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25ml。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25ml，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例5含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的dro3-a型臭氧机（功率≦55w）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20ml和纯乙醇20ml，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/l，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25ml。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25ml，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例6本发明臭氧化橄榄油治疗感染性疾病的临床试验具体实验过程如下:本发明药物的临床疗效观察1、临床病例：选择2010年~2015年以来在医院确诊的感染性疾病患者160例，感染性疾病类型包括疱疹（单纯与带状）、败血病、真菌感染、结核。上述每种病40个病例，病人随机分成治疗组和对照组两组，治疗组20例，对照组20例，总共4种病。治疗组和对照组两组病例的年龄、性别、病症类型及级别随机分布，无显著差异，具有可比性，两组均按要求控制饮食。2、用法和用量：治疗组患者使用本发明实施例1和实施例2的臭氧化橄榄油及其胶囊制剂，外用臭氧化橄榄油，根据疾病选择，均匀涂擦在患部，每天一次，3天为一疗程；对照组使用消炎抗菌药物或临床常规的治疗药品，3天为一疗程。治疗组内用：每次取本发明的臭氧化橄榄油胶囊制剂，每天早空腹服用1次，1粒/d，90天为一个疗程。3、疗效判定标准：3.1疱疹治愈：服用2-3疗程后一年无复发症状；显效；服用1-3疗程后有明显缓解或消除症状70%以上；有效：服用1-3疗程后有缓解或消除症状50%以上；无效；服用1-3疗程后无缓解，无症状消除。3.2结核疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》中的证侯疗效判定标准。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。3.3败血症疗效标准①显效：临床症状消失，发热时间小于3天，血白细胞及分类恢复正常，细菌培养转阴；②有效：临床症状好转，发热时间大于3天，血白细胞及分类好转，细菌培养转阴；③无效：临床症状无好转，血液细菌培养仍有致病菌，或患者因败血症而死亡。3.4真菌感染疗效判定：痊愈：皮疹完全消退，痒感消失，真菌镜检阴性；显效：皮疹消退≥60，痒感明显减轻，真菌镜检阴性；有效：皮疹消退20%~60%，痒感减轻，真菌镜检阴性或阳性；无效：皮疹消退<20%或病情继续加重，痒感同前或加剧，真菌镜检阳性；总有效率=(痊愈+显效+有效)/病例数x100%。4、结果：表1臭氧化橄榄油治疗疱疹的疗效比较组别例数痊愈/例显效/例有效/例无效/例有效率/%治疗组2020000100对照组201550100100表2臭氧化橄榄油治疗结核的疗效比较组别例数痊愈/例显效/例有效/例无效/例有效率/%治疗组201332290对照组20755385表3臭氧化橄榄油治疗败血症的疗效比较组别例数痊愈/例显效/例有效/例无效/例有效率/%治疗组201153195对照组20844480表4臭氧化橄榄油治疗真菌感染的疗效比较组别例数痊愈/例显效/例有效/例无效/例有效率/%治疗组2020000100对照组201034385以上结果显示，治疗组痊愈比例显著大于对照组，说明臭氧化橄榄油治愈感染性疾病效果显著，对疱疹（单纯与带状）、败血病、真菌感染、结核具有治愈和治疗效果。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12