本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
奥美拉唑为质子泵抑制剂，抑制胃酸分泌作用强，副作用小，口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚焦在胃壁细胞，存留24小时，作用持久；也可使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。因奥美拉唑具有酸性环境不稳定，极易分解，临床上常制为肠溶口服制剂，要求避免与酸性的胃液接触，以原形转移到偏碱性的并可迅速吸收的肠道中，然而服药后存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低的问题，从而影响药效的发挥，也直接影响治疗效果。
常规奥美拉唑肠溶制剂延缓了奥美拉唑对胃酸的初始抑制作用，一般口服后2-4小时血药浓度才达到吸收峰，服药后平均起效时间为2.5-8小时，且其包衣材料和工艺质量直接影响产品质量：包衣偏薄则主药在胃酸中即被释放和破坏；包衣偏厚或多层包衣会延缓药物在十二指肠部位的快速释放和吸收，且提高了工艺要求，增加了生长成本。
因此，目前奥美拉唑制剂仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种奥美拉唑肠溶制剂，其成品收率高，产品质量稳定，且在工业化生产中耗时短、能量消耗小，操作简便生产效率高，相较于市售制剂，具有更好的稳定性，溶出速率更快，生物利用度更高。
根据本发明的第一方面，本发明提出了一种奥美拉唑肠溶制剂，所述肠溶制剂由内至外依次包括：空白丸芯、含药层和包衣层，其中，所述含药层由微粉化奥美拉唑、糖醇、粘合剂和崩解剂构成。
根据本发明的一些实施例，所述空白丸芯为15-45重量份；所述含药层包括50-75重量份的微粉化奥美拉唑、2-16重量份的糖醇、5-15重量份的粘合剂和0.5-8重量份的崩解剂；所述包衣层为2-8重量份。
根据本发明的一些实施例，所述奥美拉唑可以被微粉化，含有微粉化的奥美拉唑的制剂可以进一步提高产品的生物利用度，以减少过多药物的浪费服用，且可避免大剂量给药出现的不良反应。根据本发明的具体实施例，所述微粉化奥美拉唑的粒径d90为5-100μm，优选的，所述微粉化奥美拉唑的粒径d90为6-25μm。根据本发明的一些实施例，微粉化包括气流粉碎、球磨粉碎或振动膜粉碎等制药微粉化技术。微粒的粒径可以采用激光散射粒径仪(mastersizer20000)测定。
根据本发明的一些实施例，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯，蔗糖-淀粉丸芯和乳糖丸芯，优选为微晶纤维素丸芯。
根据本发明的一些实施例，所述糖醇选自木糖醇、甘露醇、山梨醇，优选为木糖醇。
根据本发明的一些实施例，所述粘合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、聚乙二醇中的至少一种，优选为聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种，最优选为聚维酮。
根据本发明的一些实施例，本申请人意外发现，控制奥美拉唑肠溶制剂中含药层粘合剂呈混悬液，其浓度为2.0质量％-5.0质量％，可以对产品的质量保证产生意料不到的技术效果，可以解决空白丸芯上药率低的问题，同时可以解决奥美拉唑不易溶出的问题。另外由于奥美拉唑本身吸湿性很强，产品在长期储存过程中吸水导致的溶出变慢、稳定性变差的现象，也可以通过控制此浓度得到很好的解决。通过研究，粘合剂浓度低于2.0质量％时，上药率较低，导致原料的浪费，产品收率低。同时粘合剂浓度过低，微丸的致密性差，由于奥美拉唑本身吸湿性强，在长期储存过程中容易吸水导致溶出变慢、稳定性不好。粘合剂浓度高于5.0质量％，微丸不易崩解，溶出缓慢，并且工艺过程中容易产生黏丸现象，不能保证产品质量。而当奥美拉唑肠溶制剂在制备工艺中的粘合剂浓度的在2.0质量％-5.0质量％时，能够保证产品质量，提高产品的生物利用度及稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述崩解剂为选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种，优选为交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述包衣层材料为选自肠溶性丙烯酸树脂中的至少一种，优选为欧巴代03f。
在本发明的第二方面，本发明还提供一种奥美拉唑肠溶制剂的制备方法。包括：提供空白丸芯；将微粉化奥美拉唑、糖醇、粘合剂和崩解剂溶解采用液相层积法或者固相层积法对所述空白丸芯进行上药处理，以便在所述空白丸芯的表面形成含药层；对所述表面形成含药层的空白丸芯进行干燥处理；将经过所述干燥处理的表面形成所述含药层的空白丸芯进行包衣处理，以便在所述含药层的表面形成包衣层，得到奥美拉唑微丸；以及将所述奥美拉唑微丸装胶囊制成所需制剂。
根据本发明的实施例，所述奥美拉唑微丸中，水分占微丸总质量的0.1-1.2％。本发明人发现，当微丸水分小于0.1％时，产品的脆碎度大幅降低，造成收率大幅降低，当微丸水分大于1.2％，其在长期存储过程中溶出变慢，有关物质增加。水分主要来源于微丸制备过程中的水溶剂，以及物料因吸湿吸水所含有的水分。根据本发明的具体示例，所述奥美拉唑微丸的含水量为0.2-1.0重量％，由此获得的产品稳定性更佳。
根据本发明的一些实施例，所述上药处理采用多功能流化床进行，控制所述上药处理的条件为：风量为95-105m3/h，供液速度为6-12g/min，雾化压力为1.8bar，进风温度为50-55℃，物料温度为40-45℃，隔圈高度为10cm；干燥30min；
根据本发明的一些实施例，所述包衣处理采用多功能流化床进行，控制所述包衣处理的条件为：风量为110-115m3/h，供液速度为8-12g/min，雾化压力为2.0bar，进风温度为50-55℃，物料温度40-45℃，隔圈高度15cm；干燥30min。
正如本发明的实施例部分所证明的，根据本发明实施例制备得到的奥美拉唑肠溶制剂，其内容物微丸表面光洁度高、外观圆整、粒径均一、硬度适中，存储稳定性高，并且所述的奥美拉唑肠溶制剂相较于市售制剂，具有较高的溶出度，生物利用度也得到了极大的提高。
本发明与现有技术相比，具有如下优势：
(1)本发明提供的奥美拉唑肠溶制剂的内容物微丸，具有外观圆整光洁、粒径均一、硬度适中。并且经实验研究发现，本发明的奥美拉唑肠溶制剂，具有快的体外溶出速率，即使加速试验6个月后溶出也不会变慢；具有更高的体内生物利用度；并且加速试验稳定性更好。
(2)传统奥美拉唑制成的片剂，即便在制粒干燥过程中将水分控制得很低，但是在压片时仍然会带入水分，然而将奥美拉唑制成微丸后装胶囊，可使整个制备工艺在不断干燥中进行，直至包衣环节，可有效控制终产品中的水分。
(3)本发明的奥美拉唑肠溶制剂经包衣，增加了主药的稳定性，且有效掩盖了奥美拉唑的味道并减少胃肠道刺激性，增加患者服药的依从性；携带和服用方便。
(4)本发明采用多功能流化床进行工艺优化，得到奥美拉唑肠溶制剂及其制备工艺，方法简单易于操作和控制，且产品质量稳定，易于实现工业化规模生产，降低生产成本和能量消耗，对微丸制剂技术市场具有重大突破。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1制备奥美拉唑肠溶制剂
原料药的粉碎：将奥美拉唑原料用气流粉碎机粉碎至其d90＝5μm；载药层混悬液配制：将聚维酮溶于水中，配制粘合剂浓度约为1.0质量％，再加入处方量粉碎后的奥美拉唑原料、木糖醇和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过60目筛得到载药层混悬液；用wbf-2g多功能流化床进行载药，工艺参数如下：风量105m3/h，供液速度6g/min，雾化压力1.8bar，进风温度50，℃物料温度45℃，隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥30min，参数如下：风量90m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度10cm；包衣液配制：称取处方量欧巴代03f，溶于760ml水中，搅拌至分散均匀，过60目筛即得；用wbf-2g多功能流化床进行包衣，参数如下：风量115m3/h，供液速度10g/min，雾化压力2.0bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量100m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度15cm；干燥30min结束干燥程序，收率78.2％，测定水分0.25％；用胶囊板填胶囊2.5mg规格，成品7522粒。
实施例2制备奥美拉唑肠溶制剂
原料药的粉碎：将奥美拉唑原料用气流粉碎机粉碎至其d90＝6μm；载药层混悬液配制：将聚维酮溶于水中，配制粘合剂浓度约为2.0质量％，再加入处方量粉碎后的微粉化奥美拉唑原料、木糖醇和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过60目筛得到载药层混悬液；用wbf-2g多功能流化床进行载药，工艺参数如下：风量100m3/h，供液速度6g/min，雾化压力1.8bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥30min，参数如下：风量90m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度10cm；包衣液配制：称取处方量欧巴代03f，溶于760ml水中，搅拌至分散均匀，过60目筛即得；用wbf-2g多功能流化床进行包衣，参数如下：风量110m3/h，供液速度10g/min，雾化压力2.0bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量100m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度15cm；干燥30min结束干燥程序，收率91.2％，测定水分0.14％；用胶囊板填胶囊2.5mg规格，成品9551粒。
实施例3制备奥美拉唑肠溶制剂
原料药的粉碎：将奥美拉唑原料用气流粉碎机粉碎至其d90＝20μm；载药层混悬液配制：将聚维酮溶于水中，配制粘合剂浓度约为5.0质量％，再加入处方量粉碎后的奥美拉唑原料、木糖醇和微晶纤维素，搅拌至分散均匀，过60目筛得到载药层混悬液；用wbf-2g多功能流化床进行载药，工艺参数如下：风量100m3/h，供液速度12g/min，雾化压力1.8bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥30min，参数如下：风量90m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度10cm；包衣液配制：称取处方量欧巴代03f，溶于760ml水中，搅拌至分散均匀，过60目筛即得；用wbf-2g多功能流化床进行包衣，参数如下：风量110m3/h，供液速度10g/min，雾化压力2.0bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量100m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度15cm；干燥30min结束干燥程序，收率96.3％，测定水分0.20％；用胶囊板填胶囊2.5mg规格，成品9504粒。
实施例4制备奥美拉唑肠溶制剂
原料药的粉碎：将奥美拉唑原料用气流粉碎机粉碎至其d90＝4μm；载药层混悬液配制：将聚维酮溶于水中，配制粘合剂浓度约为7.0质量％，再加入处方量粉碎后的奥美拉唑原料、木糖醇和交联羧甲基纤维素钠，搅拌至分散均匀，过100目筛得到载药层混悬液；用wbf-2g多功能流化床进行载药，工艺参数如下：风量100m3/h，供液速度6g/min，雾化压力1.8bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度10cm；上药结束后流化床干燥30min，参数如下：风量90m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度10cm；包衣液配制：称取处方量欧巴代03f，溶于760ml水中，搅拌至分散均匀，过60目筛即得；用wbf-2g多功能流化床进行包衣，参数如下：风量110m3/h，供液速度10g/min，雾化压力2.0bar，进风温度50，℃物料温度40，℃隔圈高度15cm；包衣结束后流化床干燥，参数如下：风量100m3/h，供液速度0g/min，雾化压力1.3bar，进风温度40，℃物料温度30，℃隔圈高度15cm；干燥30min结束干燥程序，收率73.7％，测定水分1.25％；用胶囊板填胶囊2.5mg规格，此次工艺过程中黏丸过多，成品为5301粒。
实施例1-4自制奥美拉唑肠溶制剂收率、成品量、溶出度比较。
表1实施例1-4自制奥美拉唑肠溶制剂收率、成品量、溶出度
从表中可看出粘合剂浓度较低时，溶出虽然迅速，但是收率低，造成原料的浪费，粘合剂浓度较高时，黏丸非常多，成品量低，并且微丸胶囊崩解溶出缓慢。其中实施例1不含糖醇，产品效果较差。粘合剂浓度分别为约2.0质量％、5.0质量％时，上药收率高，微丸外观圆整光洁、粒径均一、硬度适中，具有较快的体外溶出速率。
实施例1-4的自制奥美拉唑肠溶制剂分别于高温60度、高湿rh92.5％、强光下放置10天，检测样品含量、溶出度、有关物质。
表2实施例1-4自制奥美拉唑肠溶制剂影响因素试验
可见粘合剂浓度过低时，导致产品易吸水导致稳定性较差，粘合剂浓度过高时，虽然影响因素试验有关物质没有显著变化，但是溶出度一直很低，溶出缓慢，粘合剂浓度分别为约2.0质量％、5.0质量％时，进行影响因素试验，溶出度、含量、有关物质均没有显著性变化，稳定性良好。
实施例5制备奥美拉唑片
原料药的粉碎：将奥美拉唑原料用气流粉碎机粉碎至其d90＝6μm；将处方量粉碎后的奥美拉唑原料、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和聚维酮混合均匀，加适量的水制软材，过20目筛制粒，在60度烘箱中干燥半小时至水分为1.15％，过20目筛整粒，6号冲压片，收率97.6％，测定水分0.68％，共9600片。
实施例6影响因素实验考察
取实施例2制备的奥美拉唑肠溶制剂与实施例5制备的奥美拉唑片，进行影响因素试验。分别考察光照4500xl、高温60℃和高湿92.5％条件下的稳定性，详细结果见表3。
表3奥美拉唑肠溶制剂与奥美拉唑片的影响因素试验对比结果
可以看出本发明的奥美拉唑肠溶制剂的稳定性优于奥美拉唑片剂。
实施例7加速实验考察
取实施例2制备的奥美拉唑肠溶制剂与实施例5制备的奥美拉唑片，置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％环境中，于第1、2、3、6月测定有关指标。
表4奥美拉唑肠溶制剂与奥美拉唑片剂加速试验结果
可以看出本发明的奥美拉唑肠溶制剂的稳定性优于奥美拉唑片剂。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。