本发明涉及一种托格列净片剂组合物，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2014年全球糖尿病患者达3.87亿人，预计2035年将达到5.92亿人。ii型糖尿病为糖尿病的最常见形式，约占糖尿病患者的90%。糖尿病会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。托格列净，英文名称tofogliflozin，由chugai研发(2002年被roche收购)，2012年chugai，kowa和sanofi三方达成共识共同开发该产品，2014年3月24日获得pmda批准上市，由sanofi和kowa分别以不同的商品名上市销售(以下统一用deberza®)。2015年9月chugai宣布将deberza®在美国和欧洲的开发权将授予kowa，并获得巨额的特权使用费。托格列净是一种低熔点化合物(晶型i具有约71℃的熔点)。另外，关于托格列净的公开文献很少，cn105828826a公开了一种托格列净组合物，解决了崩解和溶出问题。但在工作中发现，托格列净片在存放的过程中，溶出度呈下降趋势，有关物质呈上升趋势。在有效期内，会影响药物的正常应用。同时，托格列净片属于小规格制剂，在制作片剂的过程中很容易出现含量均匀度超标的问题。技术实现要素：发明目的：本发明的目的是提供一种托格列净组合物，解决制剂在存放过程中的溶出度越来越低以及有关物质越来越高的问题。技术方案：本发明的技术方案是：一种托格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有托格列净5mg，乳糖65-80mg，十二烷基硫酸钠0.8-1.5mg，硫酸钙10-20mg，气相二氧化硅8-15mg，β环糊精8-16mg，聚维酮k304-8mg，交联聚维酮4-8mg，硬脂酸镁1-1.5mg。本发明优选的技术方案是：一种托格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有托格列净5mg，乳糖68-76mg，十二烷基硫酸钠1.0-1.3mg，硫酸钙14-18mg，气相二氧化硅9-13mg，β环糊精10-15mg，聚维酮k304-8mg，交联聚维酮4-8mg，硬脂酸镁1-1.5mg。本发明优选的技术方案是：一种托格列净组合物，单位剂量的组合物中，含有托格列净5mg，乳糖70mg，十二烷基硫酸钠1.2mg，硫酸钙15mg，气相二氧化硅10mg，β环糊精12mg，聚维酮k306mg，交联聚维酮6mg，硬脂酸镁1.3mg。本发明技术方案中，十二烷基硫酸钠、硫酸钙、气相二氧化硅、β环糊精是实现本发明目的不可缺少的因素。十二烷基硫酸钠、β环糊精共同协助提高溶出，硫酸钙、气相二氧化硅对于片剂的稳定起到了积极的作用。本发明所述托格列净组合物的制备方法，包括以下步骤：第一步处方中的各种组分分别过100目筛；第二步称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精于锥形混料机中混合30-60分钟，再与处方量的气相二氧化硅混匀，再与二分之一处方量的乳糖混匀，用三分之二处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第三步将第二步所得颗粒与处方量的硫酸钙、交联聚维酮混匀，再与剩余二分之一处方量的乳糖混匀，用剩余三分之一处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第四步加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。本发明所述制备方法，对含量均匀度的稳定起了积极的作用。对溶出度的提高起到了一定的作用。有益成果：本发明技术方案提供了一种稳定的托格列净片组合物，该组合物具有优良的溶出度，且在有效期内，其溶出度和有关物质含量是稳定的。解决了目前片剂在存放过程中，溶出度下降，有关物质升高的问题。本发明所述制备方法，积极了托格列净片剂含量均匀度超标的问题。实施例1.托格列净5g，乳糖80g，十二烷基硫酸钠8g，硫酸钙10g，气相二氧化硅8g，β环糊精8g，聚维酮k304g，交联聚维酮4g，硬脂酸镁1g，按技术方案所述制备方法制备1000片。实施例2.托格列净5g，乳糖65g，十二烷基硫酸钠1.5g，硫酸钙20g，气相二氧化硅15g，β环糊精16g，聚维酮k308g，交联聚维酮8g，硬脂酸镁1.5g，按技术方案所述制备方法制备1000片。实施例3.托格列净5g，乳糖70g，十二烷基硫酸钠1.2g，硫酸钙15g，气相二氧化硅10g，β环糊精12g，聚维酮k306g，交联聚维酮6g，硬脂酸镁1.3g，按技术方案所述制备方法制备1000片。对照例1.实施例3处方，硫酸钙和气相二氧化硅。具体如下：托格列净5g，乳糖95g，十二烷基硫酸钠1.2g，β环糊精12g，聚维酮k306g，交联聚维酮6g，硬脂酸镁1.3g第一步处方中的各种组分分别过100目筛；第二步称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精与锥形混料机中混合30-60分钟，再与二分之一处方量的乳糖混匀，用三分之二处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第三步将第二步所得颗粒与处方量的交联聚维酮混匀，再与剩余二分之一处方量的乳糖混匀，用剩余三分之一处方量的聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第四步加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。对照例2.实施例3处方，一步法制粒，具体如下：第一步处方中的各种组分分别过100目筛；第二步称取处方量经第一步过筛后的托格列净，与处方量的十二烷基硫酸钠、β环糊精、硫酸钙、气相二氧化硅、乳糖、交联聚维酮混匀，用聚维酮k30湿法制粒，45℃真空干燥，过80目筛；第三步加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压1000片。试验例1、分别取实施例1-3及对照例1-2的产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，25℃，相对湿度65%，存放24个月，分别于第12月、第24月取出，按照药典规定的转篮法分别测定实施例溶出度，用0.1mol/l盐酸溶液做溶出介质，高效液相色谱法测定纯度，分别记录第60分钟的累积溶出度于表1；高效液相色谱法分别测定有关物质，数据记录于表2.表1实施例1实施例2实施例3对照例1对照例20天第60分钟累积溶出度，%96.2397.0897.2368.5680.36第12月末第60分钟累积溶出度，%96.2197.1097.2561.2075.23第24月末第60分钟累积溶出度，%96.1997.0697.2058.0269.48表1数据说明，本发明实施例技术方案，对于提高主药溶出度以及溶出度的稳定起了很好的作用，具有意想不到的效果。表2实施例1实施例2实施例3对照例1对照例20天有关物质，%0.180.170.150.200.21第12月末有关物质，%0.180.170.160.420.32第24月末有关物质，%0.200.180.170.890.40表2数据说明，本发明实施例产品在存放过程中，有关物质含量是稳定的。而对照例产品尤其是对照例1，有关物质升高明显。说明本发明技术方案具有突出的效果。试验例2、分别测定实施例1-3及对照例2的含量均匀度，通过hplc分析检测样品中活性成分的含量，比较每一样品中活性成分含量和活性成分的标记的含量，得到每批次的平均混合含量均匀度。数据记录于表2。表3实施例1实施例2实施例3对照例2含量均匀度，%99.999.97100.199.96rsd，％1.41.31.24.2表3数据说明，本发明实施例1-3的产品，其含量均匀度是稳定的，符合标准药典规定的要求，而对照例2，其rsd远大于药典规定的2。说明本发明所述制备方法对含量均匀度的稳定起到了积极作用。当前第1页12