本发明申请是申请日为2017年6月26日，申请号为201710494135.1、发明名称为″苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物″的发明申请的分案申请。
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物。
背景技术：
阿尔茨海默病(俗称老年性痴呆，alzheimer’sdisease，ad)是一种以认知、行为失常为主要临床表现的进行性神经退行性疾病，是一种最常见的老年期痴呆，主要表现为识别能力障碍与记忆功能的迅速衰减。主要病理生理特征是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢障碍和神经元/突触丢失。由于病程长、患者生活自理能力差，给家庭、社会带来严重的精神和经济负担。但是，全球范围内目前没有能阻止或延缓疾病发展的药物，目前市场销售的治疗ad的药物仅为对症治疗药物，只能控制或改善认知和功能症状一段时间，不能阻止或延缓病情恶化。
苯磷硫胺，化学名s-2-[[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]甲酰胺基]-5-膦酰氧基-2，3-戊烯-3-硫醇苯甲酸酯，分子式c19h23n4o6ps，可以改善水溶性维生素b1生物利用度低的缺点，提高血液和组织中维生素b1的浓度，从而提高了疗效。现有对苯磷硫胺的研究，主要集中于苯磷硫胺的合成方法和晶型以及其在药物中应用的研究。虽然近来，有研究表明，苯磷硫胺可以用于制备预防和治疗阿尔茨海默病，如专利cn200710041571.x公开提供了一种包含苯磷硫胺治疗阿尔茨海默病的药物组合物，但暂未发现对苯磷硫胺衍生物及其药物用途，特别是所述衍生物用于阿尔茨海默病的相关研究报道。
技术实现要素：
本发明的目的是，提供如下的苯磷硫胺衍生物、制备方法及其药物组合物的技术方案：
苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，
其中，r1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
且，r1、r2、r3、r4和r5中至少有一个不为氢原子。
优选的，所述r1、r2、r3、r4和r5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。
优选的，所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为卤素原子或乙氧基。
优选的，所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为氟原子或溴原子。
优选的，所述r1、r3、r4和r5为氢原子，r2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基。
优选的，所述r1、r2、r4和r5为氢原子，r3为氯原子、甲氧基或硝基。
上述苯磷硫胺衍生物的制备方法，其特征在于，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的苯甲酰氯反应制备获得；
其中，r1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
且，r1、r2、r3、r4和r5中至少有一个不为氢原子。
优选的，所述r1、r2、r3、r4和r5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子。
优选的，所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为卤素原子或乙氧基。
优选的，所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为氟原子或溴原子。
优选的，所述r1、r3、r4和r5为氢原子，r2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基。
优选的，所述r1、r2、r4和r5为氢原子，r3为氯原子、甲氧基或硝基。
药物组合物，包含上述任一苯磷硫胺衍生物或其盐。
优选的，所述药物组合物用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物。
与现有技术相比，本发明提供了系列的苯磷硫胺衍生物，进一步，当苯环仅邻位为卤素原子、或乙氧基取代，或仅间位为溴原子、氯原子、氟原子或硝基取代成仅对位为氯原子、甲氧基或硝基取代，其化合物对aβ40和aβ42有明显的抑制作用，更进一步，当苯环仅邻位为氟原子或溴原子取代时，其化合物对aβ40和aβ42有突出的抑制作用。
具体实施方式
本发明的苯磷硫胺衍生物，其结构如下式(1)，
其中，r1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
且，r1、r2、r3、r4和r5中至少有一个不为氢原子。
本发明中，所述烃基包括直链、支链或环状烃基，所述烃基可以是烷烃基，也可以是烯烃基或炔烃基，但优选为烷烃基，具体例如，甲基、乙基、乙烯基、丙烯基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、环戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、环己基、2-庚基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、芳烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-萘基、苄基或2-苯乙基等。
本发明中，所述取代烃基包括上述烃基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丁氧基乙基、三氟甲基、或五氟乙基等。
本发明中，所述烃氧基包括直链、支链或环状烃氧基，具体例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、环己氧基、2-庚氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、芳烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、二十三烷氧基、苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、苄氧基或2-苯乙氧基等。
本发明中，所述取代烃氧基包括上述烃氧基的卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、三氟甲氧基、或五氟乙氧基等。
本发明中，所述酰基包括各种烃基酰基或各种取代烃基酰基，所述取代包括卤素原子取代、硝基取代、氰基取代、磺酸基取代、胺基取代、羧基取代、羟基取代或巯基取代等，具体例如甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、异丁酰基、戊酰基、1-乙基丙酰基、1-甲基丁酰基、环戊酰基、己酰基、1-甲基戊酰基、1-乙基丁酰基、环己酰基、2-庚酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、芳烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基、二十二烷酰基、二十三烷酰基、苯酰基、2-甲基苯酰基、3-甲基苯酰基、4-甲基苯酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、苄酰基、2-苯乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基、丁氧基乙酰基、三氟甲酰基、或五氟乙酰基等。
考虑到所述苯磷硫胺衍生物对aβ40和aβ42的抑制作用，优选所述r1、r2、r3、r4和r5中，仅其中一个不为氢原子，其它均为氢原子，进一步优选为所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为卤素原子或乙氧基，或所述r1、r3、r4和r5为氢原子，r2为溴原子、氯原子、氟原子或硝基，或所述r1、r2、r4和r5为氢原子，r3为氯原子、甲氧基或硝基，更进一步优选为所述r2、r3、r4和r5为氢原子，r1为氟原子或溴原子。
本发明还提供一种苯磷硫胺衍生物的制备方法，将式(1a)所示的磷酸硫胺与式(1b)所示的苯甲酰氯反应制备获得；
其中，
r1为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r2为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r3为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r4为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
r5为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、磺酸基、氨基、羧基、羟基、巯基、烃基、取代烃基、烃氧基、取代烃氧基、或酰基；
且，r1、r2、r3、r4和r5中至少有一个不为氢原子。
本发明的苯磷硫胺衍生物的制备方法，具体实验条件可以参考现有技术中磷酸硫胺与苯甲酰氯反应制备苯磷硫胺的方法进行，比如，如ep2918593a1公开的实验条件方法制备，将式(1a)所示的磷酸硫胺溶解在水中，冷却至0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液，调节ph值在11～12之间，搅拌1～2小时。0～5℃下滴加式(1b)所示的苯甲酰氯，在滴加过程中控制调节ph值在11～12之间。滴加完毕后5～10℃反应1～3小时。滴加浓盐酸调节ph值在3～4之间，加入乙酸乙酯搅拌过滤，滤饼干燥得到产物。
本发明的苯磷硫胺衍生物的制备方法，对r1、r2、r3、r4和r5的具体限定如前所述。
进一步，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含前述的苯磷硫胺衍生物或其盐，优选为用于制备预防和治疗阿尔茨海默病或衰老药物的药物组合物。所述盐为医学上可接受的盐，如锂盐、钠盐、钾盐或钙盐等。所述组合物可以按常规方法制成片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤贴剂(透皮给药)。
实施例
本发明的测试说明：
核磁(1hnmr)：nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代甲醇(cd3od)、氘代水(d2o)等，内标为四甲基硅烷(tms)。
质谱(ms)：ms的测定用安捷伦(esi)质谱仪(生产商：安捷伦，型号：安捷伦6110)。
1.生物测试
试验材料与方法
(1)bca蛋白浓度测定试剂盒购于碧云天，aβ40及aβ42检测试剂盒购于wako公司，细胞培养相关试剂除胎牛血清(fetalcalfserum，简称fbs)外均购于gibico公司，fbs购于上海普龙生物技术研发有限公司。
(2)hek293app/sw过表达细胞培养：细胞用dmem培养液(含10％fbs、100ug/mlg418(geneticin，遗传霉素)及双抗)培养于48孔板中，于70％细胞密度时，取4mm供试品储备液(供试品溶于dmem培养液中配制得到)，用dmem培养液稀释至400μm，每孔加500μl，培养24h。
(3)取培养液上清加入bca试剂室温孵育30min后，在酶标仪od570nm处测各个孔吸光值并根据蛋白标准曲线算出总蛋白浓度。同时取上清测定aβ40及aβ42浓度，将上清液加入到已包被的96孔板中4
实施例1
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-methoxybenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-甲氧基苯硫醇酯1-1合成：
将磷酸硫胺1a(38g，0.09mol，溶解在水(103g，5.7mol)中，冷却至0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(87.3g，0.65mol)，调节ph值在11～12之间，搅拌1.5小时。0～5℃下滴加3-甲氧基苯甲酰氯(20.4g，0.12mol)，在滴加过程中控制调节ph值在11～12之间。滴加完毕后5～10℃反应2h。滴加浓盐酸(34g，0.33mol)调节ph值在3～4之间，加入50ml乙酸乙酯搅拌16小时。过滤，滤饼干燥得到产物1-1(11g，类白色固体)。
对所述产物1-1进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-1配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：497.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.85(d，1h)，7.78(d，1h)，7.40(t，1h)，7.30(d，1h)，7.25(d，1h)，7.13(d，1h)，4.45-4.25(m，2h)，3.88-3.75(m，5h)，2.75-2.65(m，2h)，2.25(s，3h)，2.15(s，3h)。
实施例2
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-ethoxybenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-乙氧基苯硫醇酯1-2合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-乙氧基苯甲酰氯，制得产物1-2(1.1g，类白色固体)。
对所述产物1-2进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-2配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：511.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.85(d，1h)，7.78(d，1h)，7.65(d，2h)，7.00(d，2h)，4.50-4.35(m，2h)，4.20-4.15(m，2h)，3.80-3.70(m，2h)，2.75-2.65(m，2h)，2.25(s，3h)，2.15(s，3h)，1.30(t，3h)。
实施例3
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-hydroxybenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-羟基苯硫醇酯1-3合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-羟基苯甲酰氯，制得产物1-3(0.2g，类白色固体)。
对所述产物1-3进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-3配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：483.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.90(s，1h)，7.85(s，1h)，7.61(d，2h)，6.85(d，2h)，4.53-4.31(m，2h)，3.87-3.78(m，2h)，2.76-2.64(m，2h)，2.30(s，3h)，2.17(s，3h)。
实施例4
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2，6-difluorobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2，6二氟苯硫醇酯1-4合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2，6-二氟苯甲酰氯，制得产物1-4(2.2g，类白色固体)。
对所述产物1-4进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-4配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：503.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.85(d，2h)，7.65(d，1h)，7.25(d，2h)，4.65-4.35(m，2h)，3.80-3.70(m，2h)，2.75-2.65(m，2h)，2.25(s，3h)，2.15(s，3h)。
实施例5
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-bromobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-溴苯硫醇酯1-5合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-溴苯甲酰氯，制得产物1-5(1.7g，类白色固体)。
对所述产物1-5进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-5配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：545.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.93-7.89(m，3h)，7.76-7.72(d，2h)，7.48(d，1h)，4.65-4.35(m，2h)，3.87(d，2h)，2.70(d，2h)，2.28(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例6
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-nitrobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-硝基苯硫醇酯1-6合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-硝基苯甲酰氯，制得产物1-6(0.2g，类白色固体)。
对所述产物1-6进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-6配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：512.2[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.50(d，1h)，8.35(d，1h)，8.15(d，1h)，7.90(d，1h)，7.87(d，1h)7.75(t，1h)，4.50-4.35(m，2h)，3.87-3.75(d，2h)，2.70(d，2h)，2.20(s，6h)。
实施例7
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-fluorobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-氟苯硫醇酯1-7合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，制得产物1-7(11g，类白色固体)。
对所述产物1-7进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-7配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：485.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.93(s，1h)，7.90(s，1h)，7.79(d，2h)，7.40(d，2h)，4.54-4.37(m，2h)，3.86(d，2h)，2.70(d，2h)，2.25(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例8
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-fluorobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-氟苯硫醇酯1-8合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-氟苯甲酰氯，制得产物1-8(11g，类白色固体)。
对所述产物1-8进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-8配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：485.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.88(s，1h)，7.84(s，1h)，7.58(d，3h)，7.41(d，1h)，4.51-4.35(m，2h)，3.84(d，2h)，2.71(d，2h)，2.23(s，3h)，2.19(s，3h)。
实施例9
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2-fluorobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2-氟苯硫醇酯1-9合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-氟苯甲酰氯，制得产物1-9(11g，类白色固体)。
对所述产物1-9进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-9配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：485.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.94(s，1h)，7.89(s，1h)，7.67(d，2h)，7.37(d，2h)，4.55-4.36(m，2h)，3.85(d，2h)，2.71(d，2h)，2.26(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例10
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2-methylbenzothioate，(z)-s-(2-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2-甲基苯硫醇酯1-10合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-甲基苯甲酰氯，制得产物1-10(11g，类白色固体)。
对所述产物1-10进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-10配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：481.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.89(s，1h)，7.87(s，1h)，7.56(d，1h)，7.48(d，1h)，7.33(d，2h)，4.55-4.36(m，2h)，3.85(d，2h)，2.78(d，2h)，2.31(s，3h)，2.27(s，3h)，2.19(s，3h)。
实施例11
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-nitrobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-硝基苯硫醇酯1-11合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-硝基苯甲酰氯，制得产物1-11(10g，类白色固体)。
对所述产物1-11进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-11配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：512.2[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.35(s，1h)，8.33(s，1h)，7.94(d，1h)，7.92(d，2h)，7.87(s，1h)，4.56-4.34(m，2h)，3.89-3.75(m，2h)，2.74(d，2h)，2.21(s，6h)。
实施例12
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-methoxybenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-甲氧基苯硫醇酯1-12合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-甲氧基苯甲酰氯，制得产物1-12(10g，类白色固体)。
对所述产物1-12进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-12配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。msm/z(esi)：497.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.91(s，1h)，7.85(s，1h)，7.71(d，2h)，7.06(d，2h)，4.56-4.34(m，2h)，3.87-3.75(m，5h)，2.70(s，2h)，2.30(s，3h)，2.18(s，3h)。
实施例13
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-chlorobenzothioate，(z)-s-(2-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-氯苯硫醇酯1-13合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-氯苯甲酰氯，制得产物1-13(10g，类白色固体)。
对所述产物1-13进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-13配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：501.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.91(s，2h)，7.78(d，1h)，7.69(d，1h)，7.63(s，1h)，7.57(d，1h)，7.45-7.20(m，2h)，4.53-4.35(m，2h)，3.87-3.75(m，2h)，2.71(d，2h)，2.25(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例14
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-methylbenzothioate，(z)-s-(2-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-甲基苯硫醇酯1-14合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-甲基苯甲酰氯，制得产物1-14(11g，类白色固体)。
对所述产物1-14进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-14配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：481.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.90(s，1h)，7.87(s，1h)，7.52-7.49(m，3h)，7.43(d，1h)，4.55-4.36(m，2h)，3.86(d，2h)，2.71(s，2h)，2.38(s，3h)，2.28(s，3h)，2.18(s，3h)。
实施例15
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-chlorobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-氯苯硫醇酯1-15合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-氯苯甲酰氯，制得产物1-15(0.3g，类白色固体)。
对所述产物1-15进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-15配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：501.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.88(s，1h)，7.84(s，1h)，7.71(d，2h)，7.61(d，2h)，4.50-4.35(m，2h)，3.87(d，2h)，2.71(d，2h)，2.22(s，3h)，2.19(s，3h)。
实施例16
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-ethoxybenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-乙氧基苯硫醇酯1-16合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-乙氧基苯甲酰氯，制得产物1-16(0.2g，类白色固体)。
对所述产物1-16进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-16配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：511.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.06(s，1h)，7.92(s，1h)，7.56(d，2h)，7.17(d，1h)，7.03(t，1h)，4.58-4.38(m，2h)，4.18(q，2h)，3.93-3.80(m，2h)，2.68(s，2h)，2.19(s，6h)，1.35(t，3h)。
实施例17
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-bromobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-溴苯硫醇酯1-17合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-溴苯甲酰氯，制得产物1-17(3.5g，类白色固体)。
对所述产物1-17进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-17配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：547.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.08(d，1h)，7.90(s，1h)，7.86(d，1h)，7.76(d，1h)，7.73(d，1h)7.63(d，1h)，4.50-4.35(m，2h)，3.87-3.75(m，2h)，2.70(t，2h)，2.24(s，3h)，2.19(s，3h)。
实施例18
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2-bromobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2-溴苯硫醇酯1-19合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-溴苯甲酰氯，制得产物1-18(3.5g，类白色固体)。
对所述产物1-18进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-18配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：593.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.98-7.93(m，3h)，7.51(t，1h)，7.42(d，1h)，7.32(d，1h)，4.64-4.32(m，2h)，3.87-3.75(m，2h)，2.78(s，2h)，2.20(s，3h)，2.30(s，3h)
实施例19
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2-iodobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2-碘苯硫醇酯1-20合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-碘苯甲酰氯，制得产物1-19(0.06g，类白色固体)。
对所述产物1-19进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-19配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：547.0[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.96(s，1h)，7.93(s，1h)，7.74(s，1h)，7.50(s，3h)，4.60-4.35(m，2h)，3.87-3.75(m，2h)，2.70(d，2h)，2.31(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例20
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)3-vinylbenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)3-乙烯基苯硫醇酯1-20合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为3-乙烯基苯甲酰氯，制得产物1-20(0.8g，类白色固体)。
对所述产物1-20进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-20配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：492.12[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.93(s，1h)，7.89(s，1h)，7.83(d，1h)，7.72(s，1h)，7.63(d，1h)，7.53(t，1h)，6.80(q，1h)，5.93(d，1h)，5.38(d，1h)，4.48(br，2h)，3.87(d，2h)，2.72(s，2h)，2.27(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例21
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)4-vinylbenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)4-乙烯基苯硫醇酯1-21合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为4-乙烯基苯甲酰氯，制得产物1-21(2g，类白色固体)。
对所述产物1-21进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，
以所述产物1-21配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：492.12[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.88-7.87(m，2h)，7.70(d，2h)，7.62(d，2h)，7.13(br，2h)，6.85(q，1h)，6.04(d，1h)，5.45(d，1h)，4.43(br，2h)，3.82(d，2h)，2.71(s，2h)，2.23(s，3h)，2.18(s，3h)
实施例22
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2-nitrobenzothioate，(z)-s-(2-(n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2-硝基苯硫醇酯1-22合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2-硝基苯甲酰氯，制得产物1-22(50mg，类白色固体)。
对所述产物1-22进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-22配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
msm/z(esi)：512.2[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ8.12(d，1h)，7.93(s，1h)，7.92(s，1h)，7.87-7.83(m，2h)，7.63(d，1h)，7.29(br，1h)，4.49(br，2h)，3.89(d，2h)，2.74(s，2h)，2.25(s，3h)，2.20(s，3h)
实施例23
(z)-s-(2-(n-((4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)formamido)-5-(phosphonooxy)pent-2-en-3-yl)2，6-dimethylbenzothioate，(z)-s-(2-n-((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲酰胺)-5-(膦酰氧基)戊-2-烯-3-基)2，6-二甲基苯硫醇酯1-23合成：
采用实施例1的合成路线，将原料3-甲氧基苯甲酰氯替换为2，6-二甲基苯甲酰氯，制得产物1-23(18mg，类白色固体)。
对所述产物1-23进行核磁(1hnmr)和质谱(ms)测试，结果如下，以所述产物1-23配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。msm/z(esi)：495.1[m+1]
1hnmr(dmso-d6)δ7.97(d，2h)，7.26(s，1h)，7.08(s，2h)，4.85(br，2h)，3.86(s，2h)，2.76(s，2h)，2.32(s，3h)，2.19(s，3h)
对比例1
不加供试品储备液，以培养基作为空白对照，进行生物测试，其结果列于表1中。
对比例2
以苯磷硫胺配制供试品储备液进行生物测试，其结果列于表1中。
表1为苯磷硫胺衍生物处理后app/293细胞所分泌的aβ40及aβ42蛋白的含量
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。