专利名称:4′去甲基表鬼臼毒-9-4(4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖)软质胶囊的制作方法
本发明涉及etoposide软质胶囊，它由PH3.7～5.7的软质(有弹性)明胶外壳，和封入其中的，含有有机酸的etoopside溶液所组成。
Etoposide，即4′去甲基表鬼臼毒-9-(4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖〔4′-de-methylepipodophillotoxin-9-(4，6-O-ethylidene-β-D-glu-copyranoside)，它是一种治疗肺癌，恶性淋巴腺瘤、和睾丸肿瘤的有效药。
etoposide胶囊是一种已知的etoposide服用的形式(癌，1975年4月，Vol，35，No.4，1142)。文献中报导的胶囊的内部组成，包含有100mg(毫克)etoposide、320mg的Miglyol β12、70mg的蜂蜡和10mg的大豆卵砱脂，但是，没有提到胶囊外壳的制造。制备一般的胶囊，考虑到药物的稳定性，通常是调节外壳的PH到近似中性(PH7)。“外壳的PH”这一术语，即是形成外壳前水溶液的PH。
本发明者对封装etoposide制剂进行了研究。研究期间发现，etoposide聚二乙醇溶液，例如封装于PH接近中性值的普通软质明胶胶囊中。封装的etoposide胶囊贮存一段时间后，显示出不稳定，由于异构化，成苦味型。
本发明者为了改进封装etoposide制剂的稳定性进行了广泛的研究。结果表明把含有有机酸的etoposide溶液封装在PH从3.7～5.7的软质明胶壳内，在很大程度上改善了etoposide的稳定性。本发明是在上述发现的基础上完成的。
本发明的目的是提供稳定etoposide的胶囊。
本发明的软质明胶外壳的PH值是从3.7～5.7，通常是从4.0～5.5，较可取的是从4.4-5.5，最好的是从4.8-5.2。此中应用的“软质明胶外壳的PH”这一术语，即指在形成软胶囊前水溶明胶溶液的PH。
加入etoposide溶液中的有机酸是没有任何的特殊限制;但是这些酸在生理上是很安全的。这些有机酸包括那些具有1～3个羧基和1～6个碳原子，羟基羧基有一个羟基取代基的有机酸，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸。有机酸可按任何数量加入，只要对etoposide的稳定性有效就行。通常的用量是0.005～0.2，较为可取的是0.01～0.1，按etopo-side的重量为1来计算用量。
用于溶介etoposide和有机酸的溶剂是那些在室温下(25℃)是液体和对这二种组分都能溶介的任何溶剂，如多元醇类，例如二醇类、丙三醇和聚乙二醇。在这些醇类中，首选是聚乙二醇如聚乙二醇300和400。溶剂的用量，通常是2～50，较可取的是5～20，最好的是8～15，以etoposide的重量为1来计算。可以采用二种或更多种混合溶剂。例如，当聚乙二醇和其它多元醇一起使用时，etoposide溶液的合适的组分为8～14份重量的聚乙二醇，0.1～1.5份重量的其它多元醇和1份重量的etoposide。如必要时，Etoposide溶液可含有用以助溶和稳定的助剂。
按本发明制备etoposide胶囊的实例如下
制备PH3.7～5.7的明胶水溶液可用一种从PH为3.7～5.7水溶液而得的明胶溶于水中而制得，也可用一种通常等级(一般PH≈7)明胶溶于水，再用药理学可接受的酸，如盐酸，苹果酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和乳酸，单独或混合地加进去调节至PH3.7～5.7而制得。如有必要，可在制得明胶水溶液中加入增韧剂如丙三醇、丙二醇和D-山梨糖，遮光剂或颜料，如氧化铁、氧化钛和染料，以及其它的附加剂如各种防腐剂。混合物被彻底的混合和除气，才能得到作胶囊外壳的明胶溶液。(下文涉及作胶囊外壳的溶液)。
制备etoposide溶液是溶介etoposide和一种有机酸到一种溶剂，如聚乙二醇中，如必要时，添加助剂至所得溶液。
制备etoposide软胶囊，按惯用的方法其胶囊外壳的成型和灌注是连续地在一个制造过程中完成的，这样的生产过程采用制板方法或旋转模具灌注胶囊方法进行。(如见“雷明顿(Remington′s)的药物科学”16版，P 1580-1582，马克(Mack)出版公司)
在下面的试验举例中证实，用本发明配制胶囊封装的etoposide有极好的稳定性。实验举例
(1)样品采用含有1200mg(毫克)etoposide的溶液(下文称为冲填溶液)和下例组分作胶囊外壳的溶液，用林尼尔(Leiner)和桑斯(Sons)公司的回转模具加工机器制备含etoposide的绿色的胶囊。绿色胶囊在25℃，干燥三天，得到软质胶囊，最大的直径23mm(毫米)，最小的直径10mm，重量为1850mg含有100mg的etoposide。
No.1(按本发明)
充填溶液100g的etoposide和5g的酒石酸，在1100g聚乙二醇400中。
胶囊外壳的溶液2.5kg(公斤)的浓丙三醇，0.5kg的D-山梨糖，7.5kg的水和180ml(毫升)的浓盐酸加到10kg的颗粒状明胶(PH6.0)中形成一均匀、润湿的混合物。静置12小时后，将膨胀的混合物加热到65℃并且抽除空气，形成制作胶囊外壳的溶液。溶液的PH是4.8。
No.2(按本发明)
充填溶液和样品No.1相同。
作胶囊外壳的溶液除了盐酸用量是65ml外，和样品No.1相同。溶液的PH是5.4。
No.3(按本发明)
充填溶液和样品No.1相同。
作胶囊外壳的溶液除了使用258g柠檬酸代替浓盐酸外，和No.1相同。溶液的PH是4.9。
No.4(按本发明)
灌注溶液除了使用10g酒石酸外，和样品No.1相同。
作胶囊外壳和溶液和样品No.3相同。
No.5(对照)
充填溶液100的etoposide在1100g的聚乙二醇400中。
作胶囊外壳的溶液2.5kg的浓的丙三醇，0.5kg的D-山梨糖和7.5kg的水加到10kg的明胶(PH6.0)中。按样品No.1的情况处理混合物。溶液的PH是6.0。
No.6(对照)
填充溶液和样品No.1相同。
胶囊外壳的溶液和样品No.5相同。
(2)实验方法在完全压缩、填塞下，室温贮存按本发明的etoposide胶囊的样品Nos.1-4和作对照的样品Nos.5和6达12个月。然后，用高性能液相色谱测定每个样品etoposide的残留量(%)和苦味异构体的含量(%)。
(3)结果和讨论实验的结果列在下表中。
从表中的结果表明在本发明的etoposide软质胶囊中etoposide的含量没有减少，并且没有或仅有微量的苦味异构体。与此相反，当填充液不包括有机酸的对照样品No.5或当采用高PH值的胶囊外壳时，胶囊中etoposide的含量明显地减少到63.3%，显示了封装的etoposide不稳定性。
下述实施例说明了按本发明制备etoposide软质胶囊的方法，但是，本发明不局限在此。
实施例1
3g柠檬酸和100g的etoposide溶介在1197g的聚乙二醇400中制得一充填溶液。
2.8kg的浓的丙三醇、7.4kg的水和225ml的浓盐酸加到10kg的明胶(PH6.1)中，形成一种完全润湿的混合物。静置12个小时后，膨胀的混合物加热到70℃成溶液。于此溶液在不断搅拌下加入完全混合的悬浮液。该悬浮液是由作为遮光剂的60g氧化钛在100g水中，形成作胶囊的外壳的溶液。其PH是4.6。
采用以上的溶液作胶囊的外壳，和每1300mg的上述的充填溶液，用林尼尔和桑斯公司的回转模具加工机器，同时进行胶囊外壳的成型和胶囊的灌注。制得绿色胶囊在25℃干燥3天，得到已充满的胶囊，每个大的直径为23mm，小的直径为10mm，并且在总重量1860mg中含有100mg的etoposide。
实施例2
加10g苹果酸和100g的etoposide到30g丙三醇和1120g的聚乙二醇300的搅动溶液中制得一种充填溶液。采用例1得到的作胶囊外壳的溶液和每份630mg的上述充填溶液，按例1相类似的方法制备etoposide软质胶囊。软质胶囊每个大的直径是18mm，小的直径是8.8mm，并且在总重量990mg中含有50mg etoposide
实施例3
搅拌条件下，16g酒石酸和100g的etoposide溶介在1150g的乙二醇400中，制备得一种充填溶液。
2.5kg的丙三醇和7.6kg含300g酸的水溶液加入到10kg的明胶(PH6.0)形成一个完全润湿的混合物。静置16小时后，膨胀的混合物加热到65℃成一种溶液。在减压除气后，就得到一PH为4.3的作胶囊外壳的溶液。
采用以上的充填溶液和作胶囊外壳的溶液，用制板的方法同时进行胶囊外壳的成型和把316.5mg的充填溶液灌注到每个胶囊。制得的软质胶囊每个大的直径是17mm，小的直径是6.9mm，在总重量为620mg中含有25mg的etoposide。
实施例4
用碱处理得到的天然明胶萃取物，它被连续地通过一个阳离子交换柱和一个阳离子交换柱，制备出一种PH4.8的明胶。3kg的丙三醇、100g的蔗糖和7kg的水加入到10kg的明胶形成一种完全润湿的混合物。静置16小时后，膨胀的混合物加热到65℃成容液。此容液在减压除气后得到一PH为4.8的，作胶囊外壳的溶液。
采用在例1中得到的充填溶液和上述的作胶囊外壳的溶液，用林尼尔和桑斯公司的一种回转模具加工机器同时地进行胶囊外壳的成型和用每1300kg充填溶液对外壳灌注。绿色软质胶囊在25℃下干燥至含水量为10%。制得的软质胶囊每个大的直径是23.2mm，小的直径是10.3mm，并且在总重量1900mg中含有100mg的etoposide。
实施例5
5g的柠檬酸和100g的etoposide加到25g丙三醇和1160g聚乙二醇400的溶液中。搅动混合物，得到一种充填溶液。采用充填溶液和在例1中得到的作胶囊外壳溶液，用在例1中相类似的方法得到用1300mg灌注溶液充满的etoposide软质胶囊。
权利要求
1、制备一种etoposide软质胶囊的方法，其特征在于用一种含有有机酸的etoposide溶液灌注到PH3.7-5.7的软质明胶外壳中。
2、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于胶囊外壳的PH是4.4～5.5。
3、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于所用的有机酸为具有1-3个羟基和1-6碳原子的有机酸。
4、根据权项1制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于含有有机酸的etoposide溶液包括(a)etoposide的重量为1，(b)有机酸的重量为0.005～0.2，和(c)在室温下为液体的多元醇的重量为2～50。
5、一种制备etoposide软质胶囊的方法，其特征在于用一种etoposide溶液灌注于PH均为4.8～5.2的软质胶囊外壳，该溶液包含(a)etoposide的重量为1，(b)柠檬酸的重量为0.01～0.1，(c)在室温下为液体的聚乙二醇的重量为8～14，(d)丙三醇的重量为0.1～1.5。
专利摘要
Etoposide软质胶囊，由pH3.7～5.7的软质明胶外壳，和封入其中的，含有有机酸的etoposide溶液所组成。
文档编号A61K9/48GK85103351SQ85103351
公开日1986年11月12日 申请日期1985年5月14日
发明者逸见佳保, 寺田隆, 铃木, 二宫宏 申请人:日本化药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan