专利名称:六氢小因衍生物的制备方法
本发明涉及到新的六氢小檗因(berban)衍生物，含有它们的药用组合物及其应用和制备新化合物的方法。
很早已经知道，萝芙藤属植物的生物碱和它们的具有六氢小檗因骨架的类似物是有生物活性的，在某些情况下还具有有价值的药理活性。
已发现上述衍生物中有抗炎药[Acta.Chim.A
ad.Sci.Hung.100，1(1979)]、前列腺素样的和对抗前列腺素的物质[Chem.Ber.109，3390(1976)]和抗高血压的化合物[J.Med.Chem.，27 1411(1984)]。
已知中枢神经系统的去甲肾上腺素能部分在某些化合物的抗抑郁作用中起重要作用[Trends in Pharm.Sci.，1982，314]。在上述化合物的作用下，在突触部位的去甲肾上腺素的浓度增加。去甲肾上腺素释放的反馈抑制作用被α2-肾上腺素能的拮抗剂中止，因此，有更多的去甲肾上腺素释放。因此，存在的α2-拮抗剂能满足重要的治疗需要，它们对后突触的α1-肾上腺素能受体产生十分弱的抑制作用。因而它们对抗α2-受体的选择性是高的。
本发明的目的是制备具有治疗作用的新化合物，它们比目前已知的α2-拮抗剂选择性强。
因此，本发明涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式为(Ⅰ)的六氢小檗因衍生物及其盐
其中R1和R2分别代表羟基;含有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亚烷基二氧基;
R3和R4分别代表氢;含有1到4个碳原子并任意地被羟基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直链或支链烷基;
R5代表氢;含有1到6个碳原子的直链或支链烷基;C1-7脂肪或芳香酰基或C1-7烷基磺酰基或芳基磺酰基。
本文中的这些取代基的含意通常是相同的，因此，在下文中这些将不再重复。
本发明的其它方案是提供通式(Ⅰ)新化合物及其盐的制备方法，此方法包括将通式(Ⅱ)的外消旋的或旋光的氧代化合物还原，(见通式(Ⅱ)，其中R1，R2，R3和R4与上述相同)或用已知方法将得到的通式(Ⅰ)化合物随意地拆分，烷基化或酰化。
为了制备通式(Ⅰ)化合物的酸加成盐(acid addition salts)，可以使用有机酸或无机酸，如酒石酸或柠檬酸，盐酸或硫酸。
可以用金属氢化物来进行通式(Ⅱ)化合物的还原，如硼氢化钠，氢化铝锂或三(2-丁基)-硼氢化锂，或在催化剂存在下用氢还原，或用含硫化合物，烷醇铝，初生态氢或用可饱和碳氧双键的其它试剂进行还原。
在制备通式(Ⅰ)化合物的过程中，选择性还原试剂的性质影响C14羟基是在平伏的或直立的位置上的立体异构体的比例。例如，当用来还原的金属氢化物的空间要求增加时，得到的产物中C14羟基在直立位置上的异构体的比例增加。用硼氢化钠还原时，C14羟基在直立位置上的异构体的量达80%。当用三(2-丁基)-硼氢化锂时，得到的产物几乎全部是C14羟基在直立位置上的立体异构体。当用碱金属和醇组成的系统进行还原时，(例如，用初生态氢)，得到的是羟基在14α平伏位置的热力学有利的衍生物。
通式(Ⅱ)的外消旋或旋光活性的化合物可按文献中已知方法制备[Chem.Ber.，109，1724(1976);和J.Med.Chem.27，1411(1984)]。
在研究通式(Ⅰ)化合物时已经说明，与目前已知的化合物[育亨宾，芬妥胺，idazoxan，imiloxan]比较，它们对α2-肾上腺素能受体显示了更强的选择性拮抗作用[见Drugs of the Future，10，841(1985)和所引用的参考文献]。通式(Ⅰ)化合物分别显示很高的选择性的对前突触的α2-和后突触的α1-肾上腺素能受体的阻断作用。通式(Ⅰ)化合物具有十分有利的活性谱并对多巴胺、5-羟色胺、组胺或蕈毒碱受体不产生任何拮抗作用。此外，它们的口服吸收十分好。在实施例3，25和26中描述的化合物是这些化合物中尤其可取的代表。
上面的叙述立足于下面的实验结果
表Ⅰ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式(Ⅰ)化合物对大鼠输精管α2受体(甲苯噻嗪为激动剂)和由豚鼠回肠制备的纵平滑肌(去甲肾上腺素为激动剂)的作用相对活性由豚鼠回肠 输精管 由回肠化合物 大鼠输精管 制备的平滑肌 制备的纵平滑肌育亨宾 7.72±0.11(4)C 7.52±0.45(4)NC 1.0 1.0吩妥胺 7.78±0.05(4)C 7.82±0.22 1.15Idazoxan 8.07±0.04(4)C 7.49±0.04(6)C 2.23 0.79Imiloxan 6.84±0.08(3)C 0.13以实施例编号表示的通式(Ⅰ)化合物盐酸盐1 7.18±0.36(4)C 7.80±0.22(6)C 0.29 1.622 5.80±0.16(3)NC7.82±0.15 0.01 1.704 7.43±0.11(3)C 0.515 7.99±0.10(3)C 1.866 7.41±0.10(3)C 0.4910 6.77±0.06(5)C 0.1111 6.42±0.08(10)C 0.0512 5.60±0.83(3)C 6.69±0.13 0.01 0.1313 5.91±0.20(3)C 0.0214 6.21±0.11(3)NC 0.03
15 氢溴酸盐5.74±0.11(8)C 0.0117 7.39±0.11(4)C 6.77±0.22 0.47 0.1525 7.63±0.22(12)C 7.28±0.17(4)C 0.81 0.4926 8.17±0.01(12)C 8.26±0.46(4)C 2.82 4.68将组织悬于37℃的含有5毫升Krebs溶液的器官浴中。按照Field的方法，应用方波刺激获得刺激作用(用0.1赫兹的频率，超大电势和1毫秒刺激持续时间)，通式(Ⅰ)化合物和对照物质的抗甲苯噻嗪(在大鼠输精管上)和抗肾上腺素(在由豚鼠回肠制备的纵平滑肌上)性质都做了试验。由刺激产生的收缩反应的振幅在α2-肾上腺素能受体上被甲苯噻嗪或去甲肾上腺素抑制。这一作用被阻断物质消除。阻断物质的PA2值用使剂量比为2的阻断物质的摩尔浓度的负对数来计算[Arunlakshana和SchildBr.J.Pharmacol.，14，48(1959)]。类似地，在Schild曲线上对竞争性质进行研究用统计学分析曲线的斜率是否与1有明显的差别，当与1有明显差别时，拮抗作用是非竞争性的(NC);当与Ⅰ的差别不明显时，拮抗作用是竞争性的(C)。用相对活性表示通式(Ⅰ)化合物选择性的α2-抑制作用与育亨宾此作用的比例。
表Ⅱ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式(Ⅰ)化合物在大鼠输精管和兔肺动脉上α1-受体对作为激动剂的脱羟肾上腺素的对抗作用化合物 大鼠输精管 兔肺动脉PA2PA2育亨宾 7.05±0.19(4)NC 5.59±0.4(4)吩妥胺 8.02±0.25(4)CIdoxazon 6.00±0.16(4)NCImidoran 7.28±0.63(14)NC以实施例编号表示的通式(Ⅰ)化合物盐酸盐1 6.18±0.44(6)NC 4.68±0.27(3)6 4.61±0.2(3)17 5.51±0.57(4)NC25 4.85±0.15(4)NC26 4.95±0.11(4)NC脱羟肾上腺素是用在α1-肾上腺素能受体上的激动剂，它能使大鼠输精管和兔肺动脉产生收缩作用。此收缩作用被拮抗剂抑制。用上面引用的Arunlakshana和Schield(1959)的方法测定PA2值。也给出了竞争的性质(NC表示非竞争的，C表示竞争的)。
表Ⅲ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式(Ⅰ)化合物在兔肺动脉α1-受体上对抗去甲肾上腺素的作用化合物兔肺动脉(PA2)育亨宾 5.81±0.37(4)CIdazoxan 6.03±0.11(4)C以实施例编号表示的通式(Ⅰ)化合物盐酸盐1 6.19±0.07(4)NC25 4.83±0.52(4)NC26 5.29±0.20(8)NC在肺动脉的α1-受体上，用去甲肾上腺素引起收缩，该收缩被拮抗剂抑制。用上面引用的Arunlakshana和Schield(1959)的方法测定PA2值和竞争性质(NC表示非竞争的，C表示竞争的)。
表Ⅳ已知的α-肾上腺素能受体阻断剂和通式(Ⅰ)化合物在大鼠输精管上对抗α2-受体的选择性的研究化合物选择性(α1/α2)育亨宾 4.67吩妥胺 0.57Idazoxan 117.5Imiloxan 0.36以实施例编号表示的通式(Ⅰ)化合物盐酸盐1 10.017 75.825 60226 1659选择性值是根据表Ⅰ和表Ⅱ计算出来的。用关于α1-受体的拮抗剂的PA2值除以关于α2受体的拮抗剂的PA2值(α1/α2)。此比值愈高，所给的化合物的选择性愈好。曾被认为是一个选择性拮抗剂的育亨宾，其比值之低是出人意外的。
表Ⅴ在实施例26中叙述的新的14α-羟基-7，8-亚甲基二氧-异六氢小檗因盐酸盐和育亨宾在皮层和纹状体上对去甲肾上腺素和多巴胺的周转作用脑部分儿茶处理 NE/DA量 Kb TRCATtTt 酚胺 (毫微摩尔/克) (小时-1) (毫微摩尔/ (小时)克×小时-1)额叶 NE α-MPT 0.91±0.04(4) 0.445 0.40±0.01 2.24皮层 α-MPT+＊0.87±0.05(4) 0.740 0.64±0.03＊＊1.35α-MPT 0.99±0.07(4) 0.880 0.87±0.06＊＊＊1.13+育亨宾纹状体 DA α-MPT 50.65±3.52(4) 0.592 29.98±2.08 1.68α-MPT 48.03±4.66(4) 0.776 37.27±3.62 1.28+＊α-MPT 64.46±6.04(4) 0.906 58.40±5.47＊＊1.10+育亨宾表Ⅴ中所用的符号和缩写＊14α-羟基-7，8-亚甲基二氧-异六氢小檗因盐酸盐＊＊P小于0.01 NE去甲肾上腺素＊＊＊P小于0.001 DA多巴胺α-MPTα-甲基-对-酪氨酸TRCA儿茶酚胺周转体重为100克的雄性大鼠预先(在0分钟)腹膜内给320毫克/公斤的α-甲基-对酪氨酸。对照组的动物和用通式(Ⅰ)化合物处理组的动物(每组4只动物)分别在第30分钟，第60分钟，第90分钟和第120分钟死掉，额叶皮层和纹状体在0.2摩尔/升浓度的高氯酸中制备成匀浆。离心以后，用高效液相色谱-电化学检测器分别测定上清液中的去甲肾上腺素的含量(额叶皮层)或多巴胺的含量(纹状体)。儿茶酚胺出现的分速率常数(Kf)和儿茶酚胺的周转率[毫微摩尔/克×小时-1，(TRCA)]及儿茶酚胺的周转时间[小时，(Tt)]等用Brodil等(1966)的方法测定。也测定出与对照组相比的明显差异水平。(＊＊P小于0.01;＊＊＊P小于0.001)。
含通式(Ⅰ)化合物的药用组合物可按已知方法制备，用一个或更多的通式(Ⅰ)化合物加上制药工业中常用的添加剂。
这样制备的药用组合物可经口服、肠胃外、静脉内或肌肉给药。较好的药用组合物的剂型是片剂，糖衣药丸，胶囊，粉混合剂，水悬浮剂，溶液或注射液。组合物中活性组分的含量可以在较宽的范围内变动(从0.005到90%)。
为了治疗抑郁症，通式(Ⅰ)化合物最好用每日5-20毫克剂量，一次或分次给药。上述剂量范围仅为提供参考，按照其特征在于在实践中的判断其剂量可以改变。
用下述不具限制意义的实施例来进一步描述本发明。
实施例114β-羟基-7，8-亚甲基二氧-异六氢小檗因-13-羧酸甲酯的制备在搅拌和冰冷却下用1小时将10克(0.26摩尔)硼氢化钠分次加入到含7，8-亚甲基二氧-14氧代-异六氢小檗因-13-羧酸甲酯(0.1摩尔)的80毫升二氯甲烷和200毫升甲醇的溶液中。加完以后，再将混合物搅拌半小时，然后滴加7毫升冰醋酸，蒸发至干。用水研磨剩留物。用5%碳酸钠水溶液碱化到PH值为8，用二氯甲烷提取。将二氯甲烷层蒸发，将剩留物从甲醇中重结晶，得到标题化合物。收率为71%，熔点159～162℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝66.71，H%＝7.07，N%＝3.71。
红外(KBr)3500(OH)，2750-2800(Bohlmann谱带)，1700cm-1(COOCH3)1H核磁共振(CDCl3，δ)5.60，6.62(2H，单峰，C6H，C9H)，5.85(2H，单峰，OCH2O)，4.25(1H，多重峰，C14-H)，3.82(3H，单峰，COOCH3)，实施例214-β-羟基-7，8-亚甲基二氧-异六氢小檗因-15-羧酸甲酯的制备将0.1摩尔7，8-亚甲基二氧-14-氧代-异六氢小檗因-15-羧酸酯按上述实施例1的方法还原，得到标题化合物。收率为69%，熔点148～150℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝66.81，H%＝7.22，N%＝3.72。
红外(KBr)3480(OH)，3750-2800(Bohlmann谱带)，1700cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.72(2H，单峰，C6-H，C9-H)
5.84(2H，单峰，OCH2O)4.25(1H，多重峰，C14-H)3.68(3H，单峰，COOCH3)实施例314β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.1摩尔的7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因按实施例1的方法还原，将得到的产物从300毫升甲醇中重结晶得到标题化合物。收率为59.8%，熔点172～175℃(从乙醇中重结晶后)。盐酸盐的熔点232～236℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的计算值C%＝71.73，H%＝7.68，N%＝4.61;
实测值C%＝71.77，H%＝7.70，N%＝4.58。
质谱(m/e)301(6)，300(100)，299(4.2)，284(6)，282(1.9)，272(2.5)，270(5.6)，260(0.7)，258(1)，256(0.8)，244(1.2)，242(3)，240(1.2)230(2.8)，228(9.6)，226(2.2)，216(5.4)，214(6)，202(3)，189(23)，175(29)，174(14)。
红外(KBr)3460(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann谱带)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.72(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，单峰，OCH2O)4.05(1H，多重峰，C14-H)将甲醇母液浓缩得剩留物，将此剩留物用14∶1的苯/甲醇混合液在KG-PF254吸附剂上于1.8大气压力下快速色层分离，得到标题化合物，其收率为5%，进一步得到14α-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因，收率14.8%，熔点214～217℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的计算值C%＝71.73，H%＝7.68，N%＝4.61;
实测值C%＝71.70，H%＝7.69，N%＝4.52。
质谱(m/e)301(60)，300(100)，284(6.7)，272(2.2)，260(0.6)，242(2.7)，230(3.0)，228(12)，216(7.5)，214(6.5)，202(3.1)，190(14)，189(29)，176(13)，175(33)，174(18)。
红外(KBr)3450(OH)，2750-2850cm-1(Bohlmann谱带)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.52，6.68(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.86(2H，单峰，OCH2O)3.75(1H，多重峰，C14-直立H)实施例4(+)-(1R，12S，14S，17R)-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.1摩尔(+)-(1R，12S，17R)-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因按实施例1的方法还原，得到标题化合物，收率61%;〔α〕20D＝+172°(C＝1，二氯甲烷)，熔点185℃(从乙醇中重结晶后)。
实施例5(-)-(1S，12R，14R，17S)-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.1摩尔(-)-(1R，12S，17R)-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因按实施例1的方法还原，得到标题化合物，收率57%，熔点185℃(从乙醇中重结晶后)，〔α〕20D＝-165°(C＝1，二氯甲烷)。
实施例614α-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-13-羧酸甲酯的制备将0.1摩尔的7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因-13-羧酸甲酯按实施例1的方法还原，得标题化合物。收率68%，熔点160～166℃(从甲醇中重结晶后)，(这是C13直立-COOCH3和C13平伏-COOCH3的混合物)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝66.89，H%＝7.11，N%＝3.90。
红外(KBr)3480(OH)，1720(C13直立-COOCH3)169cm-1(C13平伏-COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.65(2H，单峰，C6-H，C9-H)4.85(2H，单峰，OCH2O)4.20(1H，多重峰，C14-H)3.81，3.76(3H，单峰，1/3COOCH3+2/3COOCH3)实施例714α-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-15-羧酸甲酯及14β-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-15-羧酸甲酯的制备将0.1摩尔7，8-亚甲基二氧-14-氧代六氢小檗因-15-羧酸甲酯按实施例1的方法还原，将所得产物在Kieselgel-G吸附剂上用10∶1氯仿和甲醇混合溶剂在1.8大气压力下进行快速色层分离，得到第一个标题化合物，其收率为21%，熔点185～187℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝66.22，H%＝7.17，N%＝3.97。
红外(KBr)3350(OH)，2750-2800(Bohlmann谱带)，1710cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.70(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.84(2H，单峰，OCH2O)4.35(1H，多重峰，C14-H)3.70(3H，单峰，COOCH3)得第二个标题化合物，其收率28%，熔点205℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝67.10，H%＝6.99，N%＝3.67。
红外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，1710cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.52，6.70(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，单峰，O-CH2-O)
3.85(1H，多重峰，C14-H)3.71(3H，单峰，COOCH3)实施例814β-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因的制备将0.1摩尔7，8-亚甲基二氧-14-氧代六氢小檗因按实施例1的方法还原，得标题化合物，收率70%，熔点217-219℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C18H23NO3(分子量301.4)的计算值C%＝71.73，H%＝7.69，N%＝7.61;
实测值C%＝71.10，H%＝7.60，N%＝4.57。
红外(KBr)3350(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann谱带)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.75(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.85(2H，单峰，OCH2O)3.65(1H，多重峰，C14-H)实施例914β-羟基-7，8-亚甲基二氧-表异六氢小檗因-13-羧酸甲酯的制备将0.1摩尔7，8-亚甲基二氧-14-氧代-表异六氢小檗因-13-羧酸甲酯按实施例1的方法还原，得标题化合物，收率37%(经色层法分离)，熔点202～203℃。
分析C20H25NO5(分子量359.4)的计算值C%＝66.83，H%＝7.01，N%＝3.90;
实测值C%＝66.81，H%＝7.22，N%＝3.94。
红外(KBr)3450(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，1730cm-1(COOCH3)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.55，6.60(2H，单峰，C6-H)5.85(2H，单峰，OCH2O)4.20(1H，多重峰，C14-H)3.80(3H，单峰，COOCH3)实施例1014α-羟基-7，8-亚甲基二氧-表异六氢小檗因的制备将0.1摩尔7，8-亚甲基二氧-14-氧代-表异六氢小檗因按实施例1的方法还原，得标题化合物，收率49%。其盐酸盐熔点212～216℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C18H24ClNO3(分子量337.84)的计算值C%＝63.99，H%＝7.16，N%＝4.15;
实测值C%＝64.24，H%＝7.02，N%＝4.00。
红外(KBr)3350(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，2500-2600cm-1(盐)1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.50，6.65(2H，单峰，C6-H)5.85(OCH2O)4.10(1H，多重峰，C14-H)实施例1114β-羟基-7，8-二乙氧基异六氢小檗因的制备将0.1摩尔7，8-二乙氧基-14-氧代异六氢小檗因按实施例1的方法还原，得标题化合物。收率61%，熔点135～139℃(从甲醇中重结晶后)。盐酸盐熔点159～162℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C21H31NO3(分子量345.47)的计算值C%＝73.00，H%＝9.04，N%＝4.06;
实测值C%＝72.69，H%＝9.15，N%＝3.97。
红外(KBr)3390(OH)，2750-2800cm-1(Bohlmann谱带)，1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.70，6.60(2H，单峰，C6-H，C9-H)4.05(2H，四重峰，COOCH2CH)1.4(3H，三重峰，COOCH2CH3)实施例1214β-羟基-13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.1摩尔13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因溶于300毫升甲醇，室温下搅拌，然后在约1小时内将0.52摩尔硼氢化钠分批加到混合物中。将混合物在40℃再搅拌3小时，然后用14毫升冰醋酸将pH值调到中性，蒸发混合物至干。
将剩留物用水研碎并用5%碳酸钠水溶液碱化到pH值为8。过滤后，将产物溶于10毫升甲醇中，用甲醇氯化氢酸化到pH值为3，得标题化合物盐酸盐的结晶。收率47%，熔点243-245℃。
分析C19H26ClNO4(分子量367.86)的计算值C%＝62.03，H%＝7.12，Cl%＝9.64，N%＝3.81;
实测值C%＝62.9，H%＝7.27，Cl%＝9.02，N%＝3.62。
红外(KBr)3350(OH)，2750-2800(Bohlmann谱带)，1500cm-1(芳族的)实施例1314β-羟基-15-羟甲基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.1摩尔15-羟甲基-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因按实施例12的方法还原，得碱性标题化合物。收率41.5%，熔点152～155℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C H NO(分子量331.4)的计算值C%＝68.86，H%＝7.60，N%＝4.23;
实测值C%＝68.12，H%＝7.87，N%＝4.00。
红外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，1500cm-1(芳族的)实施例1414β-羟基-13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因的制备将0.1摩尔13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧-14-氧代六氢小檗因按实施例12的方法还原，得标题化合物的盐酸盐。收率42%，熔点245～250℃。
分析C19H26ClNO4(分子量367.86)的计算值C%＝62.03，H%＝7.12，Cl%＝9.64，N%＝3.81;
实测值C%＝61.55，H%＝7.70，C%＝9.01，N%＝3.29。
红外(KBr)3320，3400(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，1490cm-1(芳族的)实施例15
7.8-二羟基-14β-羟基异六氢小檗因的制备将1.0毫摩尔14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因溶于50毫升干燥的二氯甲烷中，将6毫摩尔三溴化硼滴加到溶液中并搅拌一天，然后蒸发至干。用丙酮研磨剩余物，过滤，并将沉淀物从甲醇中重结晶，得标题化合物的氢溴酸盐。收率47%，熔点202℃(从乙醇中重结晶后)。
分析C17H24BrNO3(分子量370.29)的计算值C%＝55.14，H%＝6.53，N%＝3.78;
实测值C%＝54.81，H%＝6.87，N%＝3.27。
红外(KBr)3400(OH)，2750-2850(Bohlmann谱带)，1480cm-1(芳族的)。
实施例167，8-二乙氧基-14-氧代异六氢小檗因的制备将10毫摩尔7，8-二乙氧基-14-氧代异六氢小檗因13-羧酸甲酯〔J.Med，Clem.27，1411(1984)〕和100毫升10%盐酸水溶液在100℃下一起加热5小时。冷却后，向混合物中加入100毫升水，然后用20%氢氧化钠水溶液碱化至pH值为9，用二氯甲烷提取。蒸发有机相，将剩留物从甲醇中重结晶，得标题化合物。收率91%，熔点148～152℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C21H29NO3(分子量343.45)的计算值C%＝73.43，H%＝8.51，N%＝4.08;
实测值C%＝73.10，H%＝8.82，N%＝3.71。
红外(KBr)2750-2800(Bohlmann谱带)，1700cm-1(CO)。
实施例1714β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸乙酯的制备将0.1摩尔7.8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因-13-羧酸乙酯按实施例1的方法还原，得标题化合物。收率81%，熔点149～152℃(从乙醇中重结晶后)。
分析C21H27NO5(分子量373.44)的计算值C%＝67.54，H%＝7.29，N%＝3.75;
实测值C%＝67.37，H%＝7.31，N%＝3.74。
红外(KBr)3450(OH)，2750-2800(Bohlmann谱带)，1700cm-1(COOC2H5)实施例183β-(β-氰乙基)-2β-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4，6，7-六氢-9，10-亚甲基二氧-11b(H)-苯并(a)喹嗪将含有2.7毫摩尔3β-(β-氰乙基)-2-乙氧基羰基亚甲基-1，2，3，4，6，7-六氢-9，10-亚甲基二氧-11b(H)-苯并(a)-喹嗪〔(Chem.Ber.)109，1724(1976)〕的20毫升甲醇溶液在0.5克钯-炭催化剂存在下进行氢化。还原后滤去催化剂，蒸发滤液至干，将剩留物从甲醇中重结晶，得标题化合物。收率0.72克(72%)，熔点;97～97.5℃。
分析C21H26N2O4(分子量370.44)的计算值C%＝68.09，H%＝7.08，N%＝7.56;
实测值C%＝68.25，H%＝7.07，N%＝7.52。
红外(KBr)2290(C≡N)，1730cm-1(C＝O)
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.68，6.57(2H，单峰，C8-H，C11-H)5.89(2H，单峰，OCH2)4.21(2H，四重峰，COOCH2CH3)1.29(3H，三重峰，COOCH2CH3)实施例1915-氰基-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因的制备将2.7毫摩尔用在实施例18中所描述的方法制备的产物溶于10毫升苯中，加入5.35毫摩尔叔-丁醇钾，将混合物在回流下沸腾30分钟。然后将该混合物冷却至室温，用乙酸中和并蒸发至干。将剩留物用2.5%碳酸钠水溶液研磨，过滤并用甲醇重结晶沉淀物，得标题化合物。收率0.7克(80%)，熔点245～248℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C19H20N2O3(分子量324.37)的计算值C%＝70.42，H%＝6.22，N%＝8.65;
实测值C%＝70.11，H%＝6.23，N%＝8.52。
红外(KBr)2750-2800(Bohlmann谱带)，2230(C≡N)，1700cm-1(C＝O)。
实施例2015-氰基-14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.01摩尔15-氰基-7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因按照实施例1的方法还原，得标题化合物。收率87%，熔点225～226℃(从甲醇中结晶后)。
分析C19H22N2O3(分子量326.39)的计算值
C%＝69.91，H%＝7.80，N%＝8.58;
实测值C%＝69.79，H%＝6.92，N%＝8.41。
红外(KBr)3450(OH)，2700-2750(Bohlmann谱带)，2230cm-1(C≡N)。
实施例2114β-乙酰氧基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将6.4毫摩尔乙酰氯滴入含有1毫摩尔14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的10毫升二氯甲烷溶液中，并将所得溶液放置一天。然后将该混合物蒸发至干，将剩留物用2.5%碳酸钠水溶液研磨，用二氯甲烷提取并将有机相蒸发至干。将剩留物从甲醇中重结晶，得标题化合物。收率92%，熔点153℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C20H25NO4(分子量343.41)的计算值C%＝69.95，H%＝7.34，N%＝4.08;
实测值C%＝69.71，H%＝7.34，N%＝4.01。
红外(KBr)2750-2850(Bohlmann谱带)，1720cm-1(CH3CO)。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.69，6.53(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.86(2H，单峰，OCH2O)5.03(1H，多重峰，C-平伏H)1.90(3H，单峰，CH3CO)实施例2214-α-乙酰氧基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将1.0毫摩尔14α-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因按照实施例21的方法酰化得标题化合物。收率89%，熔点155℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C20H25NO4(分子量343.41)的计算值C%＝69.95，H%＝7.34，N%＝4.08;
实测值C%＝70.02，H%＝7.35，N%＝4.05。
红外(KBr)2750-2850(Bohlmann谱带)，1720cm-1(CH3CO)。
1H-核磁共振(CDCl3，δ)6.66，6.52(2H，单峰，C6-H，C9-H)5.84(2H，单峰，OCH2O)4.86(1H，多重峰，C14-直立H)1.96(3H，单峰，CH3CO)实施例2314α-乙酰氧基-7，8-二甲氧基异六氢小檗因的制备将1毫摩尔14α-羟基-7，8-二甲氧基异六氢小檗因按照实施例21的方法酰化，得标题化合物。收率90%，熔点165～167℃(从甲醇中重结晶后)。
分析C21H29NO4(分子量359.45)的计算值C%＝70.16，H%＝8.13，N%＝3.90;
实测值C%＝70.21，H%＝8.09，N%＝3.95。
红外(KBr)2750-2850(Bohlmann谱带)，1705(CH3CO)，1590cm-1(芳族的)实施例2414β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸乙酯的制备将含有1毫摩尔14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸甲酯和3毫克对-甲苯磺酸的5毫升乙醇溶液沸腾5小时，然后蒸发至原有体积的三分之一并过滤沉淀物，得标题化合物。收率59%，熔点142～146℃(从乙醇中重结晶后)。
分析C21H27NO5(分子量373.4)的计算值C%＝67.54，H%＝7.29，N%＝3.75;
实测值C%＝67.27，H%＝7.32，N%＝3.49。
红外(KBr)3480(OH)，2750-2800(Bohlmann谱带)，1710cm-1(COOCH3)。
实施例2514β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备将0.5克7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因(1.67毫摩尔)溶于80毫升甲醇中，并在加入0.2克Raney镍催化剂后，将混合物氢化同时在大气压下振摇5小时。在吸收40毫升氢之后，滤出催化剂，将滤液蒸发至干，将剩留物从甲醇中重结晶得0.47克(94%)标题化合物，熔点176～178℃。
实施例2614α-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因的制备在100毫升圆底烧瓶中称出2克金属钠和40毫升无水二甲苯。用一红外线灯(infra-lamp)将二甲苯加热至沸腾并剧烈振摇该烧瓶将熔融的钠分散。用电磁搅拌器搅拌分散在二甲苯中的钠，冷却至0℃。然后将0.5克7，8-亚甲基二氧-14-氧代异六氢小檗因(1.67毫摩尔)分次加到悬浮液中。在2小时内将5毫升无水乙醇由滴液漏斗滴到此溶液中，然后再搅拌该混合物1小时，再用旋转蒸发器蒸发至干。向剩留物中加入10毫升水和10毫升二氯甲烷并振摇，将二氯甲烷相干燥并蒸发至干。将剩留物从甲醇中重结晶后，得标题化合物。收率0.42克(84%)，熔点214～217℃。
实施例27含有10毫克活性组分的片剂的制备10克14α-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因与6克滑石，6克硬脂酸镁，20克聚乙烯吡咯烷酮，90克玉米淀粉和160克乳糖混合均匀，然后压制该混合物制备1000片片剂。
权利要求
1.一种制备新的外消旋的或具有旋光活性的通式(I)化合物及其盐的方法，
其中R1和R2分别代表羟基，含有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基或R1和R2一起代表C1-3亚烷基二氧基，R3和R4分别代表氢，含有1到4个碳原子并任意地被羟基，或C2-6烷氧羰基或氰基取代的直链或支链烷基，R5代表氢，含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，C1-7脂肪或芳香酰基或C1-7烷基磺酰基或芳基磺酰基，此方法包括还原通式为(Ⅱ)的外消旋的或具有旋光活性的化合物的氧代基，其中R1、R2、R3和R4定义如上，然后将得到的通式(I)化合物(其中R1、R2、R3和R4定义如上且R5代表氢)任意地烷基化或酰化、得到通式为(I)的一些化合物，其中R1、R2、R3和R4定义如上而R5除不是氢外与上述相同，此方法还包括将得到的通式(I)化合物任意地拆分或将它们转变为它们的盐类或从它们的盐中游离出来。
2.根据权利要求
1的方法，包括用金属氢化物作还原剂。
3.根据权利要求
1的方法，包括用含硫化合物作还原剂。
4.根据权利要求
1的方法，包括在催化剂存在下用氢进行还原。
5.根据权利要求
4的方法，包括用Raney镍作催化剂。
6.根据权利要求
1的方法，包括用一个由醇和碱金属组成的体系作还原剂。
7.根据权利要求
1的方法，包括用通式(Ⅱ)的旋光活性的化合物作起始原料。
8.根据权利要求
1的方法，包括用酰囟作酰化剂。
9.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸甲酯。
10.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-15-羧酸甲酯。
11.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
12.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为( )-(1R，12S，14S，17R)-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
13.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为(-)-(1S，12R，14R，17S)-14-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
14.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14α-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-13-羧酸甲酯。
15.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-15-羧酸甲酯。
16.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因-15-羧酸甲酯。
17.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因。
18.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧表异六氢小檗因-13-羧酸甲酯。
19.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14α-羟基-7，8-亚甲基二氧表异六氢小檗因。
20.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为7，8-二乙氧基-14β-羟基异六氢小檗因。
21.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14α-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
22.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
23.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14α-7，8-亚甲基二氧异氢小檗因。
24.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-13-羟甲基-7，8-亚甲基二氧六氢小檗因。
25.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为7，8-二羟基-14β-羟基异六氢小檗因。
26.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为7，8-二乙氧基-14β-羟基异六氢小檗因-13-羧酸乙酯。
27.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合为15-氰基-14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
28.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-乙酰氧基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
29.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14α-乙酰氧基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因。
30.根据权利要求
1的方法，其中通式(Ⅰ)化合物为14β-羟基-7，8-亚甲基二氧异六氢小檗因-13-羧酸乙酯。
31.一种制备药用组合物的方法，此方法包括将通式(Ⅰ)的一个或多个化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5定义如权利要求
1，或其药物学上可接受的盐作为活性组分，与在药物工业上通常使用的载体和/或添加剂混合并将它们转变为药用组合物。
专利摘要
本发明涉及到新的外消旋的或具有旋光活性的通式为(Ⅰ)的六氢小因衍生物及其盐，含有它们的药用组合物，其应用和制备此新化合物的方法。通式中R
文档编号C07D471/04GK86103519SQ86103519
公开日1986年12月3日 申请日期1986年5月23日
发明者希尔维斯特·维茨, 克萨巴·桑塔, 拉约斯·萨伯, 伊斯特万·托思, 加伯尔·科瓦斯, 耶诺·马顿, 拉斯洛·哈辛格, 吉奥吉·索莫伊, 约瑟夫·加尔 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan