专利名称：有机化合物及其在药物上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物及其在药物上的应用。
英国专利2，144，422公开了具有化学式
的一组硫代芳香醇化合物，这些化合物对白三烯受体有拮抗作用，用于应变性障碍的处理。上述化学式中的R1、R2、R3、R4和R5可为各种不同的基团，特别是R1为具有5-30个碳原子的烃基。
本发明的化合物(包括其盐)的分子式如下
式中的R1为囟代烷基;
X为亚烯烃基，R-X-含6-34个碳原子;
R2为被下列基团取代的C1-5烷基(ⅰ)可被保护的羧基、腈基、可被保护的四唑基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)
(ⅱ)
(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)(ⅲ)
(R′、R″和R″′各自为氢或C1-4烷基);或者R2为式
的一组基团(R′为氢或可被保护的氨基酸基团，R″为-OH或可被保护的氨基酸基团);
R3、R4和R5各为氢，可被保护的羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、三氟甲基、腈基、硝基或-CONR′R″(R′和R″各为氢或C1-4烷基)。
如上所述，在证明对白三烯受体的拮抗作用的试验中，本发明化合物的未保护形式显示了药理活性，并且也指出了能处理应变性障碍以及相关的障碍的应用。
在上述通式中，R1为囟代烷基，例如囟代C1-10烷基，最好是囟代C1-4烷基;C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，烷基上的一个、多个或全部氢原子可被囟原子特别是氟、氯或溴原子所取代。囟代C1-4烷基之例包括-CF3，-CHF2，-CH2F，CCl3，-CHCl2，-CBr3，-CHBr2，-CHClCF3，-CCl2CF3，-CHBrCF3，-CBr2CF3，-CF2CHF2，-CF2CH2F，-CF2CHCl2，-CF2CHCl2，-CF2CCl3，-CF2CHBr2，-CHFCH2F，-CHFCHF2，-CHFCHBr2，-CFClCH2F，-CFClCHF2，-CFClCF2Br，-(CF2)7CF3，-CH(CF3)2和-C(CF3)3.
优先选择的是式-CX3和-CX2CX3(X分别为选自氟、氯和溴的囟原子)的一组基团。
R1的末端碳原子上最好至少有一囟原子并且最好是囟代甲基，特别是三囟代甲基，如-CF3、CCl2F和-CClF2、又特别是三氟甲基(-CF3)。
亚烯烃基X最好含5-30个碳原子，优先选择的X含6-20个碳原子、特别是含6-15个碳原子。虽然最好是直链的，但也可以支链化。
X基团最好含有2-4个、特别是2个双键，以式(Ⅰ)结构的3，4位应有一个双键更好，例如式-YCH＝CHCH＝CH-(Y为-(CH2)x，x为3-10)或-(CH2)yCH＝CH-CH-CH＝CH-(y为0-6)。x最好为7-10，y最好为2-5。对应于X为-(CH2)8CH＝CHCH＝CH-和-(CH2)4CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-的两个特别优先选择的Y为-(CH2)8-和-(CH2)4CH＝CH-CH2-CH＝CH-这些双键将为顺、反异构体提供可能性。亚烯烃之例有
当R2为式
时，R′和R″可自任何已知的氨基酸通过酰胺键连接而衍生得到，例如包括下列的取代基-CH2CH(NH2)COOH，-CH2CH(NH2)CONHCH2COOH，
它们与和它们相连接的硫原子分别形成半胱氨酰、半胱氨酰甘氨酰和谷胱甘酰基。
当R2为取代C1-5烷基时，最好是式-(CH2)zR6(z为1-5，优先选择2-4)基，虽然需要时亚烷基可以支化;R6最好是如上定义的(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)的取代基、特别是(ⅰ)。优先选择的取代基选自羧基、腈、四唑基或-CONR′R″(每个R′和R″最好是氢、甲基或乙基)的基团，最优先选择的是羧基和四唑基，R2的特别例为-(CH2)2COOH和
如上所定义，R3、R4和R5可为氢、可被保护的羧基(例如羧基和C1-5烷氧基羰基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、三氟甲基、腈、硝基和-CONR′R″(R′和R″为氢或C1-4烷基)。四唑基最好是1H-四唑-5-基。苯环上最好有一单独的取代基，并且该取代基最好是腈基、-CONH2、四唑基或羧基，如四唑基和羧基之类的酸性取代基是所有取代基中最好的。生物活性最大的化合物是苯环的邻位或间位上连接有四唑基或羧基的化合物，最优先选择的基团是
上述通式中的C1-4烷基代表直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，最好是甲基或乙基;同样，C1-4烷氧基为C1-4烷基在适合的部位通过氧相连接的烷基;烷氧基羰基为ROCO-(R为如上所述的C1-4烷基)形式的基团。
上述式(Ⅰ)的特别一组化合物是式
化合物，式中X为-(CH2)x-CH＝CHCH＝CH-(x为6-10)，z为2-4，R6为羧基、腈基、四唑基或-CONR′R″(R′和R″分别为氢或C1-4烷基)，R3为羧基、腈基、四唑基或-CONR′R″(R′和R″分别为氢或C1-4烷基)。R3和R6最好分别为C1-4烷基或四唑基。
如果在制备式(Ⅰ)化合物时其上的取代基需要保护，可使用常规的保护基团。有这种被保护了羧基、氨基酸和四唑基的化合物是在本发明范围之内的，虽然优先选择的有最佳生物活性的化合物是由它们衍生而来的未保护的化合物。羧基保护基团是熟知的酯形成基团，用于暂时保护酸性的羧酸基团。具有一般用途的这种基团之例是容易水解的基团，如芳甲基、囟代烷基、三烷基硅烷基、烷基和烯烃基。优先选择的被保护的羧基是C2-5烷氧基羰基，其他的羧基保护基团是E.Haslam所著有机化学第5章的保护基团中所述的基团。在本发明的制备方法中所采用的氨基保护基团也是常规的保护基团，这种基团是三囟代乙酰基，特别是三氟代乙酰基。这种基团为本技术领域所悉熟，也已讨论过，例如在M.Bodansky，Y.S.Klausner和M.A.Ondetti所著“肽的合成”(第2版，1976，John Wiley & Sons出版)中已有讨论。需要时，本发明化合物中的任何游离羟基都可以用相同的方法进行保护。例如苯核上的羟基可以用常规的不稳定的醚形成保护基(如与二氢吡喃形成的醚或甲基乙烯基醚)或者与低级烷基羧酸形成的酯，低级烷基羧酸如甲酸、乙酸或丙酸或其囟代酸如氯乙酸、二氯乙酸或者β，β-二氯丙酸。再者，在制备过程中常常需要把四唑基保护起来，适合的保护基包括三苯甲游基、二苯甲基，是与适合的囟化物在碱的存在下进行反应形成的，例如四唑基与三苯甲基氯和三乙胺反应。
当式(Ⅰ)化合物有酸性功能时，可制成碱加成盐，这是本发明的一部分。例如由氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和酸式碳酸盐衍生而来的盐，或者由脂肪或芳香胺、脂肪族二胺和羟基烷基胺衍生而来的盐。用于制备盐的特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。钾盐和钠盐以及其他药物上可接受的盐是特别优先选择的盐，但是必须注意，其他非药物上可接受的盐也包括在本发明内，因为它们可用于游离化合物的鉴定、表征特性和纯化。
当式(Ⅰ)化合物有碱性功能时，可制成酸加成盐，酸加成盐也包括在本发明的范围之内。这种盐最好是衍生自无毒性的无机酸，如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸等以及无毒性的有机酸，如脂肪族一元酸或二元酸、苯取代烷酸、羟基烷酸、芳香族和脂肪族与芳香族磺酸。
必须注意的是，式(Ⅰ)化合物在连有羟基和SR2基的碳原子上有手性中心，因而有R，R、S，S、R，S和S，R立体异构形式存在，优先选择的立体异构形式是1S，2R。根据各种取代物的性质有可能存在其他的手性中心，产生更多的异构形式。再者，已如上述，分子的亚烯烃部分具有顺、反异构形式。所有这些异构体和它们的外消旋体混合物都包括在本发明范围之内。用常规方法可将异构体从外消旋混合物中分离出来，例如先制备非对映体，再将对映体析出，也可以设计能得到纯异构体的方法进行制备。
本发明也包括生产上述式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)
的化合物(式中R1、R2、R3、R4和X的含义如上所述)与式R2SH的硫醇反应，需要时可以除去任何的保护基团或者将R2、R3、R4或R5进行互相转换。
式(Ⅱ)化合物与硫醇的反应最好是在0℃-50℃、在碱(如三乙胺)存在下于醇类(如甲醇)有机溶剂中进行。含有潜在阴离子(特别是若其空间位置与硫醇基接近)的硫醇反应物应该在反应前保护起来。
需要时可以去掉连接于反应产物上的任何保护基团，这种反应易于以碱在惰性有机溶剂中进行，例如于0℃-80℃下在四氢呋喃中以氢氧化锂或在甲醇中以碳酸钾进行反应，或者使用如氢氯酸之类的酸从四唑基除去保护基团，或者用如上所述的著作中涉及的已知方法将被保护的氨进行还原。
必须明白，需要时可将一个或多个R2或R3、R4和R5上的取代物进行互换。根据基团的性质，互换反应最好是在式(Ⅱ)化合物与硫醇反应后进行。
例如，R3、R4或R5是C2-5烷氧基羰基的化合物或R2是含有可用碱在惰性有机溶剂中(例如用氢氧化锂在四氢呋喃中)水解转变成相应的游离羧基的基团的化合物。此方法是先有技术中熟知的。相反，R3、R4或R5是C2-5烷氧基羰基的化合物或R2是含有可以用适当的醇与游离羧基进行酯化从游离羧酸制取或者在碱存在下用烷基囟处理制取的基团的化合物。当然，游离酸的盐可以容易地将其与碱进行反应而制得。
R3、R4或R5是-CONR′R″，或R2是含有-CONR′R″的化合物可用下述方法制取(ⅰ)将具有适合的烷氧基羰基取代基的化合物与氨或适合的式R′R″NH的胺进行反应，(ⅱ)将式R′R″NH的胺与适合的酰氯反应，再与亚硫酰氯反应自游离羧基衍生物制得。
(ⅲ)在碳化二亚胺存在下将酸衍生物与适宜的胺反应，这些反应都是先有技术中所熟知的。
R3、R4或R5是腈基或R2是具有可用方便的脱水剂(例如三苯膦和四氯化碳的混合物)将适合的酰胺(-CONH2)进行脱水而制取。
R3、R4或R5是四唑基或R2是具有可用腈衍生物(制备方法如上述)与例如三丁基叠氮化锡或叠氮化钠和氯化铵在二甲基甲酰胺中反应而制得的基团的化合物。
盐的制备可按标准技术由四唑基衍生物加碱得到。
去除保护基或基团的变换步骤可用最方便并能达到最高产率的方法进行。
式R2SH反应物是已知化合物(见例如英国专利2，144，422和欧洲专利公开0，298，583)，也可用先有技术中熟知的方法制备。
当式R2SH反应物含有氨基或羧基时，如果将这些基团保护起来，反应将有利于提高产率，但是这种初期的保护决非在所有情况下都是需要的。
式(Ⅱ)化合物及其盐是新型化合物，它们是本发明的一部分，它们可以在碱(如丁基锂)的存在下用式R′-X′-CH2P+Ph3Br-(X为适合的亚烷基或亚烯基)的鏻盐与式(Ⅲ)或(Ⅳ)
的醛反应而制取。反应一般是在-100℃-0℃下在惰性有机溶剂(如四氢呋喃)中进行。(Wittig反应)式(Ⅲ)化合物是已知的中间体(见例如英国专利2，144，422)，可由两种主要路线制取。第一作为外消旋混合物，可在甲醇溶液中用例如过氧化氢和碳酸氢钠将式
的醛氧化。
式(Ⅲ)的化合物还可以与甲酰亚甲基三苯正膦反应转变成式(Ⅳ)的一种化合物。第二用式(Ⅵ)
的环氧醇经氧化剂(例如吡啶中的三氧化铬或二氯甲烷中的二甲亚砜和草酰氯)氧化。
式(Ⅵ)化合物可按立构形式制备，由于在进氧化制备式(Ⅲ)的醛和最后制备式(Ⅳ)的醛时其立体构象保持稳定，此反应路线能被采用以制备式(Ⅰ)的立构化合物。
化合物(Ⅵ)是由式(Ⅶ)的烯丙醇制备的，用异丙醇钛和叔丁基
化过氧氢之类试剂作为氧化剂，在L-或D-酒石酸二烷酯的存在下进行(酒石酸二烷酯与上述E-烯烃可产生S，S或R，R环氧化合物)。当用Z-烯烃作为起始原料时，其结果所得到的是适合的S，R和R，S立体异构体。式(Ⅶ)化合物是由适合的苯甲醛通过包括与丙酸的反应生成肉桂酸衍生物、用草酰氯反应得到酰氯、再用如氢化三叔丁氧基铝锂的试剂进行还原等一系列的反应而制得的。
式(Ⅴ)化合物可由适合的囟化物(如R1-X′-CH2Br)与三苯膦进行反应而合成。囟化物可用铜催化的格氏(Grignard)偶合反应进行合成。
下面是本发明优先选择的化合物的制备路线
注(a)镁(b)二溴己烷、氯化锂和氯化亚铜(c)三苯膦(d)双(三甲硅烷基)氨基化钠(e)式(Ⅳ)的过氧化物(f)式R2SH的硫醇和叔丁醇钾(g)酸(甲酸)(h)式R2SH的硫醇和三乙胺(i)酸(甲酸)(j)碱(碳酸钾)
本发明的化合物是有药理活性的白三烯拮抗物。这是按Schild法(1947)(Brit.J.Pharm.2，197-206)以10ng/ml至50μg/ml的浓度对豚鼠回肠片段进行体外试验证明的(下述例中的未保护的式(Ⅰ)化合物拮抗LTD4的IC50小于10-5摩尔)。本发明的化合物以静脉剂量0.05μg/kg至5.0mg/kg进行豚鼠肺功能活体试验(Austen and Drazen法，J.Clin.Invest.53，1679-1685(1974))以及以25mg/kg-200mg/kg剂量进行改进的“Herxheimer”试验(J.Physiol.(London)117，251(1952))均显示了活性。“Herxheimer”试验是基于LTD4诱发的豚鼠支气管痉挛的，这种支气管痉挛非常类似人的哮喘。
因此，本发明的化合物对于与白三烯有关的疾病的处理是有治疗作用的，这些疾病包括肺系统的应变性反应，其中白三烯被认为是引起支气管痉挛的介质，例如外因性气喘之类的应变性肺失调、法麦尔肺和pigeonFanciers肺之类的工业性气喘、成人呼吸窘迫综合症，以及其他炎性失调，例如与急性或慢性传染病相关的疾病如应变性皮肤病、异位和特应性湿疹、牛皮癣、接触性过敏和血管神经病的水肿、支气管炎和胆囊纤维变性和风湿热。
本发明的化合物也有处理心血管疾病的潜力，如脓毒性休克和局部缺血心藏病(如冠状动脉疾病和心肌梗死)，脑血管病以及肾和肝病(例如肾局部缺血和肝肾综合症)。在ShipleyR.E.和TildenJ.H.(Pro.Soc.exp.Biol.Med.64，453-455(1947))所述的试验中显示了它们的活性。
本发明也包括药物复合物，该药物复合物包括药物上可接受的稀释剂或载体、未保护形式的式(Ⅰ)化合物或其在药物上可接受的盐。
化合物的服用方式可有不同的途径，例如口服或直肠给药、局部或不经肠道给药(如注射或浸剂、特别是内吸)，这些都是常采用的药物复合物的形式，这些复合物是用药学上熟知的方法制备的，在通常情况下包括至少一种活性化合物。制备本发明的复合物时，活性组分一般是与载体混合，或用载体稀释，并且/或者可以胶囊、香囊、纸或其他容器的形式包封在载体中。当以载体作为稀释剂时，可以固体、半固体或液体材料作为活性组分的赋形剂或介质。因此，复合物可以是片剂、扁囊剂、驰剂、栓剂、悬浮剂、气溶胶(固体或在液体介质中)、含10%(重量)活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、注射液、悬浮剂和消毒小包装粉剂。吸入给药的特别剂型包括气溶胶、喷雾剂和气化剂。非肠道给药的剂型包括注射液、悬浮剂和浸剂。配方中最好含有配合剂，例如变性淀粉(如β-环糊精)或蛋白质(如人类血清清蛋白)或卵磷酯。
适合的载体有乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、沉粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍质、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。本发明的复合物可以如先有技术中所熟知的方法，制成能在病人服用后使活性组分能够快速、持久或者缓慢地释放出来的配方。
配制单位剂量形式的复合物时，最好每单位剂量形式含1-500mg(例如5-100mg)活性物质。所谓“单位剂量形式”是指适于作为接受治疗者和动物的单位剂量的体内分散单位。每个单位含有预定量的能产生所希望有的治疗效果的活性物质和药学上要求的载体。如上所述，配方也可以是注射液或悬浮剂或浸剂的形式，在这种情况下，最好是含1-50mg/ml的活性物质。
活性物质的有效给药剂量范围较大，例如正常的日剂量为0.001或0.01-50mg/kg，比较常用的是0.05-10mg/kg。但是，必须明白，服用量将根据有关的情况(包括受治疗者的情况、所选择的化合物和给药方式)由医生决定。因此上述剂量范围决不是对本发明的限制。
本发明将以下述的实例进行说明。
实例1(1S，2R)5-〔3-2-｛2-羧基乙硫基｝-1-羟基-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑(1)(ⅰ)1-溴-10，10，10-三氟癸烷于40℃在氮保护下将1-溴-4，4，4-三氟丁烷(4.75g)于干燥的四氢呋喃(20ml)中的溶液缓慢加入搅拌的镁屑(1.2g)于四氢呋喃(15ml)的悬浮液中，加入小量碘晶以引发反应。此混合物在40℃下再搅拌20分钟。然后从剩余的镁屑中倾出清溶液，于0-5℃和氮保护下将其滴加到搅拌的1.6-二溴己烷(6.0g)、无水氯化锂(30mg)和无水氯化亚铜(50mg)于干燥四氢呋喃(50ml)的溶液中，历时1小时。溶液在不加冷却的条件下继续搅拌2小时，然后倾入冰/稀盐酸，用乙醚提取。提取物经盐水洗涤，干燥，蒸发。残油用硅胶柱色谱法分离，己烷洗脱，得到无色油状产物，b.p.47-48℃/0.05mmHg。
(ⅱ)10，10，10-三氟癸基-三苯鏻溴化物将1-溴-10，10，10-三氟癸烷(4.75g)和三苯膦(4.53g)于乙腈(100ml)中的溶液回流加热3天。减压蒸发溶液，残渣用乙醚洗涤，溶于甲苯并用乙醚稀释，得到的产物为吸湿性固体。
(2)(ⅰ)3-氰基-肉桂酰氯将3-氰基肉桂酸(200g)用乙醚(3333ml)、草酰氯(100.8ml)和二甲基甲酰胺(2ml)处理，并于一有硅管封闭的容器中在室温下搅拌5.5小时。用倾泻法将溶液与不溶物分离，蒸发至干，残留浅黄至白色的固体，在40-50℃下高真空干燥，得到酰氯，m.p.105℃。
(ⅱ)(3-羟基-1-丙烯基)苯腈将NaBH4-Al2O3(1219g)(按Santaniello，Ponti和Manzocchi，“Synthesis”，1978，891所述方法制备，但用Woelm Alumina N代替所指定类型;所形成的试剂每克含2.04毫摩尔的NaBH4)在乙醚(6340ml)中室温搅拌，滴加(3)(ⅰ)中所得的酰氯(200g)于乙醚(7800ml)中的溶液，历时1小时，其温度由20℃升至27℃，滴加完华后1小时温度降至26℃。酰氯滴加完后混合物的总搅拌时间为1.5小时，滤出氧化铝，以乙醚(3×21)洗涤。滤液蒸干，残留油状物，在冰箱中存放后固化。此固态醇的熔点＜50℃。
(ⅲ)3-(5-四唑基)肉桂醇将3-氰基肉桂醇(292.97g)、二甲基甲酰胺(914ml)、三乙胺盐酸盐(558.7g)和叠氮化钠加入一烧瓶。反应在氮保护下进行，在所有反应物加入后开始加热。加热开始后反应混合物的温度达到100℃1-2小时，搅拌此溶液，并在100℃下加热8小时。将溶液转入10升之烧瓶，用水(2944ml)处理，搅拌并冷却至10℃(冰浴)，用浓盐酸(736ml)处理并搅拌2.5小时，同时温度由20℃降至5℃。滤出固体以冷水(3×21和1×11)，干燥(先在流化床干燥器中干燥1.5小时，然后在60℃/高真空下干燥)，得到3-(5-四唑基)肉桂醇，m.p.174℃。
(ⅳ)(E)3-〔3-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)苯基〕-2-丙烯醇将三乙胺(1.5ml)加入3-〔3-(1H-四唑-5-基)苯基〕-2-丙烯醇(2.02g)(由上述(ⅲ)制得)于二氯甲烷(50ml)中的溶液，然后再加入三苯基氯代甲烷(2.8g)于干燥二氯甲烷中的溶液，室温下搅拌90分钟。用水(50ml)洗涤，再用碳酸氢钠溶液(5%，50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到浅棕色粘油，放置后结晶成乳白固体。
(ⅴ)(2S，3S)3-〔3-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)苯基〕-2，3-环氧丙醇于-20℃至-25℃和氮保护下将L-(+)-酒石酸二甲酯(1.85g)于干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加入搅拌的异丙醇钛(Ⅳ)(3.1ml)于干燥二氯甲烷(30ml)中的溶液，搅拌10分钟并加入3-〔3-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)苯基〕-2-丙烯醇(4.5g)于干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液，接着再加入3.7摩尔叔丁基过氧氢于甲苯(6.7ml)中的溶液，两次加入均在-20℃至-25℃下。将淡橙色溶液置于冷冻器中3小时，在搅拌下加入酒石酸水溶液(10%，50ml)，此混合物搅拌1小时，过滤，分离。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物。将此油状物溶于四氯化碳，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到淡黄色油状物。此油状物以乙醚/正己烷(2∶1)为洗脱剂进行硅胶柱色谱分离，所需馏分经减压蒸发，得到无色固体结晶。
(ⅵ)(1S，2S)5-〔3-(1，2-环氧-5-氟戊-3(E)-烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑于-60℃在氮保护下将干燥二甲亚砜(8.9ml)于二氯甲烷(25ml)中的溶液在12分钟内加入草酰氯(5.2ml)于二氯甲烷(100ml)的溶液。将此溶液在-60℃下再搅拌5分钟，然后加入上述步骤(ⅴ)的化合物(23g)于二氯甲烷(100ml)的溶液，历时20分钟。在-60℃下再将此混合物搅拌15分钟，然后加入三乙胺(18ml)，历时10分钟。让此混合物升至室温。加入固体三苯正膦-乙醛(13g，42.8mml)，并将此混合物搅拌16小时，然后蒸发。残留物用乙醚(3×250ml)提取，蒸发提取液。残渣用硅胶柱色谱法分离，以己醚∶正己烷(3∶1)洗脱，得到灰色固体产物。
(ⅶ)(1S，2S)5-〔3-(1，2-环氧-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑将双(三甲基硅烷基)氨基化钠于四氢呋喃(7.7ml)中的1摩尔溶液滴加入搅拌的10，10，10-三氟癸基三苯鏻溴化物(4.0g)于四氢呋喃(10ml)的溶液。搅拌此橙色混合物40分钟，然后冷却至-90℃至-100℃，再滴加(1S，2S)5-〔3-(1，2-环氧-5-氧戊-3(E)-烯基)苯基〕-2-三苯基-2H-四唑(3.6g)于四氢呋喃(10ml)的溶液。再混合物于-80℃至-90℃下再搅拌40分钟，升至室温，蒸发。残渣用乙醚提取，蒸发提取液。残余物用硅胶色谱柱(洗脱剂乙醚/正己烷(1∶2))处理，得到清澈树胶状产物。
(3)(ⅰ)(1S，2R)5-〔3-(1-羟基-2-｛2-甲氧羰基乙硫基｝-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑在氮保护下将(1S，2S)5-〔3-(1，2-环氧-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.0g)、3-巯基丙酸甲酯(0.5ml)和三乙胺(3ml)于甲醇(30ml)中的溶液搅拌16小时。蒸发溶液，残渣用硅胶柱色谱分离，以乙醚/正己烷(1∶1)为洗脱剂。得到的产物为无色油状。
NMR(300MHz，CDCl3)δ;1.2-1.6(12p)，2.0-2.2(4p，-CH2CF3and-CH-2-CH＝)，2.6，2.8(2p，2p，-CH2CH2S)，3.64(3p，CO2Me)，3.68(1p，CHS)，4.83(1p，CHO)，5.6，6.4(1p，1p，-CH＝CH-，trans)，5.4，6.0(1p，1p，-CH＝CH-，cis)，7.1-7.5，8.1(19p，(ⅱ)(1S，2R)5-〔3-(2-｛2-羧乙硫基｝-1-羟基-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑用50%甲酸(50ml)稀释(1S，2S)5-〔3-(1-羟基-2-｛2-甲氧羰基乙硫基｝-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.5g，3.2mmol)于乙醚(50ml)中的溶液，将此混合物搅拌4小时，然后蒸发。残渣溶于甲醇(150ml)，再用0.5摩尔的碳酸钾溶液(150ml)稀释。将此混合物搅拌16小时，浓缩至120ml。经用乙醚洗涤后，酸化，用乙醚提取。将乙醚提取液干燥，蒸发。残渣用反相高压液相色谱(RP-HPIC)(用C18涂硅胶柱，洗脱剂甲醇∶水∶乙酸(75∶25∶0.1)法纯化，得到的主要产物为胶质固体，在乙醚/正己烷中结晶。
NMR(300MHz，CD3OD)δ;1.2-1.6(12p)，2.0-2.2(4p，-CH2CF3和-CH-2CH＝)，2.52，2.67(2p，2p，-CH2CH2S)，3.7(1p，CHS)，4.85(1p，CHO)，5.45，6.3(1p，1p，-CH＝CH-，trans)，5.35，5.96(1p，1p，-CH＝CH-，cis)，7.55，7.95，8.05(4p，Ar).
实例2(1S，2R)5-〔3-(2-｛2-羧乙硫基｝-1-羟基-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑按实例1所述反应得到的化合物，经RP-HPLC分离，得到小量产物。
NMR(300MHz，CH3OD)δ;1.3-1.6(12p)，2.0-2.2(4p，-CH2CF3and -CH-2CH＝)，2.5，2.66(2p，2p，-CH2CH2S)，3.62(1p，CHS)，4.86(1p，CHO)，5.6，6.0(2p，2p，-CH＝CH-CH＝CH-)，7.5-7.9，8.11(40，Ar).
实例3(1S，2R)5-〔3-(1-羟基-2-｛2-1H-四唑-5-基乙硫基｝-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑(1)(ⅰ)3-(苄硫基)丙腈将丙烯腈(21.4g)滴加入苄硫醇(49.6g)和三乙胺(4ml)于甲醇(400ml)中的溶液。此反应为放热反应，可让反应混合物的温度由室温升至35℃。10分钟后，TLC显示反应接近完全，只有痕量未反应的硫醇存在。再加入丙烯腈(0.5g)使所余硫醇耗尽。再经10分钟后将溶液进行蒸发，得到标题化合物69.0g，呈淡黄油状。
(ⅱ)5-〔2-(苄硫基)乙基〕-1H-四唑在120℃下将3-(苄硫基)丙腈(33.30g)、叠氮化钠(61.14g)和氯化铵(50.33g)于干燥二甲基甲酰胺(220ml)中的混合物搅拌20小时、再加入叠氮化钠24.50g和氯化铵20.13g，继续在120℃下再加热6小时。
反应混合物冷却后倾入冰/水和2摩尔盐酸的混合物中，用二氯甲烷提取，再将有机提取物用10%的碳酸钠溶液提取，碱性提取液用浓盐酸小心酸化。过滤收集所产生的沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到所需的化合物，为白色固体，m.p.80-82℃。
(ⅲ)5-(2-巯基乙基)-1H-四唑将5-〔苄硫基乙基〕-1H-四唑(15.00g)(固体)分批加入金属钠(7.84g)于液氨(200-300ml)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2小时(加硅胶干燥管)，然后用甲醇(100ml)非常小心地终止反应。以氮气流除去过剩的氨，残留物用盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。将有机提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到的标题化合物为白色固体(7.15g)，m.p.104-106℃。
(2)(1S，2R)5-〔3-(1-羟基-2-｛2-1H-四唑-5-基乙硫基｝-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑于35℃和氮保护下将搅拌的(1S，2S)5-〔3-(1，2-环氧-15，15，15-三氟十五碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑(实例1的(2)(ⅶ)，0.5g)、5-(2-巯基乙基)-1H-四唑(0.20g)和叔丁醇钠(0.42g)于叔丁醇(10ml)中的混合物加热4小时。然后将混合物倾在冰/盐酸上，用乙醚提取，蒸发提取液。残渣溶于乙醚(20ml)和50%甲酸(20ml)并将此溶液搅拌6小时，然后蒸发，将残渣的乙醚溶液用稀碳酸钠溶液提取，水提取液立即进行酸化，再用乙醚提取。乙醚提取液经干燥后蒸发，残渣以RP-HPLC(C18硅胶，甲醇∶水∶乙酸-70∶30∶0.1)纯化，得到的产物是粘性固体。
NMR(300MHz，CD3OD)，δ;1.1-1.6(12p)，2.0-2.2(4p，-CH2CF3and -CH2CH＝)，2.87，3.19(2p，2p，-CH2CH2S)，3.60(1p，CHS)，4.87(1p，CHO)，5.6，6.2(1p，1p，-CH＝CH-，trans)，5.35，5.9(1p，1p，-CH＝CH-，cis)，7.5-7.9，8.0(4p，Ar).
实例4(1S，2R)5-〔3-(2-｛2-羧基乙硫基｝-1-羟基-17，17，17-三氟十七碳-3(E)，5(Z)-二烯)苯基〕-1H-四唑此化合物的制备是按照实例1所述方法，在步骤(1)(ⅰ)中使用适当的二溴代烷。
NMR(300MHz，CH3OD)δ;1.2-1.6(16p)，2.0-2.2(4p，-CH2CF3and -CH-2CH＝)，2.52，2.66(2p，2p，-CH2CH2S)，3.67(1p，CHS)，4.9(1p CHO)，5.45，6.30(1p，1p，-CH＝CH-，trans)，5.35，5.96(1p，1p，-CH＝CH-，cis)，7.54，7.91，8.01(4p，Ar).
实例5(1S，2R)5-〔3-(2-｛2-羧基乙硫基｝-1-羟基-13，13，13-三氟十三碳-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑此化合物的制备是按照实例1所述方法，在步骤(1)(ⅰ)中使用适当的二溴代烷。
NMR(300MHz，CD3OD)δ;1.2-1.6(8p)2.0-2.2(4p，-CH2CF3，-CH-2CH＝)，2.50，2.55(2p，2p，-CH2CH2S)，3.70(1p CHS)，5.65，6.25(1p，1p，-CH＝CH-，trans)，5.35，5.98(1p，1p，-CH＝CH-，cis)，7.55，7.95，8.02(4p，Ar).
实例6(1S，2R)5-〔3-(2-｛2-羧基乙硫基｝-1-羟基-7-｛全氟辛基｝庚-3(E)，5(Z)-二烯基)苯基〕-1H-四唑此化合物的制备是按照实例1所述的方法，在步骤(1)(ⅱ)中使用1H，1H，2H，2H-全氟癸基碘(FluorochemLimited提供)NMR(300MHz，CD3OD)δ;2.50，2.65(2p，2p，-CH2CH2S)3.04(2p，C8F17CH2-)5.35，6.29(1p，1p，-CH＝CH-，cis)5.87，6.33(1p，1p，-CH＝CH-，trans)7.3，7.90，7.99(4p，Ar).
实例7软明胶囊每一软明胶囊含活性组分150mg花生油150mg混合在一起后，用适当的设备装入软明胶囊中。
实例8硬明胶囊每一硬明胶囊含活性组分50mgPEG4000250mg将PEG熔融并与活性组分混合，当混合物仍处于熔融状态时装入胶囊壳，然后让其冷却。
实例9气溶胶活性组分10mg乙醇50mg二氯二氟甲烷(喷射剂12)658mg二氯四氟乙烷(喷射剂114)282mg将活性组分溶于乙醇，浓剂装入挤制的吸入气溶胶铝筒。铝筒用喷射剂12脱气，用适当的剂量阀封闭。每次喷出的体积为50或100μl，相当于0.5-1mg活性组分。
权利要求
1.生产式
化合物及其盐(式中R1为囟代烷基；X为亚烯烃，R1-X-含6-34个碳原子；R2为被下列基团所取代的C1-5烷基(i)可被保护的羧基，腈基，可被保护的四唑基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)(ii)
(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)(iii)
(R′、R″和R″′各自为氢或C1-4烷基)或者R2为式
的一组基团，式中的R′为氢或可被保护的氨基酸基团，R″为-OH或可被保护的氨基酸基团；R3、R4和R5各自为氢、可被保护的羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、四氟甲基、腈基、硝基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)的方法，该方法包括将式
(其中的R1、R2、R3、R4和X的含义如上所述)的化合物与式R2SH(其中的R2含义如上所述)的硫醇相反应，还可以在反应后除去任何保护基团或将R2、R3、R4或R5进行相互转换。
2.根据权利要求1的生产化合物的方法，其中化合物的R1为囟素取代的C1-4烷基、X为C5-30亚烯烃基。
3.根据权利要求2的生产化合物的方法，其中化合物的R2是被-COOR′、腈基、可被保护的四唑基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)、取代的C1-5烷基;R3、R4和R5各自为氢、羧基、C2-5烷氧基羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、可被保护的四唑基、囟素、三氟甲基、腈基、硝基或-CONR′R″(R′和R″各自为氢或C1-4烷基)。
4.根据权利要求1-3中任一项的生产化合物的方法，其中化合物的R1至少有一个囟原子在其末端碳原子上。
5.根据权利要求1-3中任一项的生产化合物的方法，其中化合物的R1为-CF3。
6.根据前述任一项权利要求的生产化合物的方法，其中化合物的X为含6-15个碳原子的亚烯烃基。
7.根据前述任一项权利要求的生产化合物的方法，其中化合物的亚烯烃基含有2-4个双键。
8.根据权利要求1的生产式
化合物的方法，其中化合物的X为-(CH2)x-CH＝CHCH＝CH-(x为6-10);z为2-4;R6为羧基或四唑基;R3为羧基或四唑基。
全文摘要
本发明公开了通式如下的药用化合物。式中的R
文档编号A61K31/165GK1036568SQ8910177
公开日1989年10月25日 申请日期1989年3月23日 优先权日1988年3月24日
发明者斯蒂芬·理查德·贝克, 亚历克·托德 申请人:利利工业公司