专利名称：爱布迪拉西特(ibudilast)脂性微球体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有爱布迪拉西特(ibudilast)的脂性微球体(很小的脂性颗粒乳化液)及其制备方法。更具体地讲，本发明涉及含有作为活性成分的爱布迪拉西特的新颖脂性微球体及其制备方法，所述活性成份用于治疗脑血管疾病和支气管哮喘。
爱布迪拉西特(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并〔1，5-a〕吡啶是Irikura等首先发现的已知化合物〔日本特许公报59-29318，其相应美国专利号为3，850，941，相应英国专利号为1，378，375等)。该化合物用于预防和治疗支气管哮喘。该化合物也是已知的抗变应剂，例如，用于治疗眼疾以及用作抗风湿药。也有报导，该化合物可用于治疗脑血管病。
就含有爱布迪拉西特的制剂而言，已知剂型包括控释口服或直肠给药剂型(日本公开特许60-193913，相应的欧洲专利为156243)。此外，还研究了吸入及经皮吸收的剂型。
但是，爱布迪拉西特在水中几乎不溶(在水中的溶解度不超过0.015W/V%)，因此，限制了爱布迪拉西特作为液体剂型的应用。另外，如果将爱布迪拉西特以喷雾剂施用于口腔，或以滴剂施用于鼻腔时，其本身独具的苦味会带来一些问题。
本发明者针对上述问题进行了潜心研究，最终签于他们在下述技术领域取得了成功而完成了本发明，即，将爱布迪拉西特用于脂性微球体剂型，因而获得了高浓度的爱布迪拉西特液体制剂，因此，本发明提供了一种已知化合物的新颖脂性微球体制剂。
就制备本发明所述脂性微球体制剂而言，可以采用各种惯用的方法。例如，将油〔如，豆油，棉籽油或(dl-α-生育酚(维生素E)〕，乳化剂(如，豆类卵磷脂，或蛋黄卵磷脂)。和等渗调节剂(如，甘油)混合，然后与水一起乳化。就乳化所述混合物而言，可采用的常用方法包括采用匀浆混合器，Manton-Ganlin匀浆器或超声波匀浆器等。所得脂性微球体的平均粒度不超过1μ，并且在长期贮存时保持很高的稳定性。
为制备本发明所述爱布迪拉西特的脂性微球体。将0.1-10Wt%的爱布迪拉西特，1.0-20wt%的油，0.1-5wt%的乳化剂和适量的水相混合，然后乳化。根据药效及该脂性微球体的稳定性选择上述的数值范围。
本发明脂类微球体可以通过非肠道途径给药，其用途可延伸至静脉注射，经皮吸收和滴眼剂之类的药物。另外，由于本发明大大降低了爱布迪拉西特的苦味，因此，可使其脂性微球体用于经口腔或鼻腔给药的喷雾剂或滴剂。
下列实施例详细解释了本发明所述含有爱布迪拉西特的脂性微球体及其制备方法。
实施例1将1.0g爱布迪拉西特加到由10g豆油，1.2g豆类卵磷脂和2.5g甘油组成的混合物中，将所有混合物充分混合，并加入纯水，使总体积达100ml。然后用匀浆混合器将该混合物乳化，由此产生含有1w/v%爱布迪拉西特的脂性微球体。
实施例2将1.0g爱布迪拉西特加到由10gdl-α-生育酚(维生素E)，1.2g豆类卵磷脂和2.5g甘油组成的混合物中，将整个混合物充分混合，加入纯水使总体积达200ml，然后用匀浆混合器将所得混合物乳化，由此产生含有0.5w/v%爱布迪拉西特的脂性微球体。
实施例3将1.0g爱布迪拉西特加到由10g棉籽油，1.2g豆类卵磷脂，2.5g甘油组成的混合物中，将整个混合物充分混合，加入纯水，使总体积达100ml。然后用匀浆混合器将该混合物乳化，由此产生含有1w/v%爱布迪拉西特的脂性微粒体。
实施例4将1.0g爱布迪拉西特加到由10g豆油，1.2g蛋黄卵磷脂，2.5g甘油组成的混合物中，将整个混合物充分混合，并加入纯水，使总体积达100ml，然后用匀浆混合器将该混合物乳化，由此产生含有1w/v%爱布迪拉西特的脂性微粒体。
实施例5将5.0g爱布迪拉西特加到由10g豆油，1.2g蛋黄卵磷脂，2.5g甘油组成的混合物中，将整个混合物充分混合，加入纯水，使总体积达到100ml。用匀浆混合器将该混合物乳化，由此得到含有5w/v%爱布迪拉西特的脂性微粒体。
本发明所述爱布迪拉西特脂性微粒体具有极优的性质，例如，内服(口服或静脉给药)后在人体组织中呈现很高的分布作用以及副作用的发生率很低。因此，以各种剂型使用所述脂性微粒体均可获得满意的结果。
权利要求
1.含有爱布迪拉西特(ibudilast)(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1，5-α]吡啶)的脂性微粒体。
2.制备含有爱布迪拉西特(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并〔1，5-α〕吡啶)的脂性微粒体的方法，该方法的特征在于将0.1至10wt%的爱布迪拉西特，1.0至20wt%的油，0.1至5wt%的乳化剂和适量的水相混合，并使该混合物乳化。
3.权利要求2所述的制备脂性微粒体的方法，其特征在于将等渗调节剂加到所述混合物中。
4.按照权利要求2或3所述制备脂性微粒体的方法，其特征在于所述油选自豆油，棉籽油和dl-α-生育酚(维生素E)。
5.按照权利要求2，3或4所述制备脂性微粒体的方法，其特征在于所述乳化剂选自豆类卵磷脂，蛋黄卵磷脂和它们的混合物。
全文摘要
含有作为活性成分的ibudilast的新颖脂性微粒体及其制备方法。所述活性成分用于治疗脑血管病和支气管哮喘。
文档编号A61P11/08GK1039355SQ8910491
公开日1990年2月7日 申请日期1989年7月14日 优先权日1988年7月14日
发明者小室正勝, 大桥光雄 申请人:杏林制药株式会社