用作预防性传染疾病的药物组合物之制备的制作方法

专利名称：用作预防性传染疾病的药物组合物之制备的制作方法
技术领域：
本发明是关于性传染疾病的预防，尤其如艾滋病之类。本文以后将用其通常缩略语“MST”来表示性传染疾病。
最易流行的MST，特别是由于某些病毒、细菌、寄生病原体和真菌所引起的。面临这些疾病的蔓延，至今还没有任何足够有效的预防措施，亦不可能提供对使用某些预防剂(阴茎套之类)的变换方法，况且人们知道这些预防剂有缺点，使用亦不便。
事实上，我们知道某些不同的化学试剂，对于引起MST的病菌而言是具一定效果的，其中最常用的药物，包括二甲基烷基苄铵氯化物，如新洁尔灭(氯化苄烷铵)之类，以及壬基苯基-ω-羟基-聚(氧亚乙基)化合物，如nonoxynol9(商品名)。
然而，这些化合物只具相对的效果，一方面由于它们仅仅对引起MST的某些病菌有效，其作用范围狭窄;另一方面，它们作用所必需的滞留时间长。因而，当用作为MST的预防时，它们是不合适的。
例如，从艾滋病病毒和正常粘膜发生沾染的开始几分钟起，其病毒就可侵入体内。相反，1%浓度的新洁尔灭(氯化苄烷铵)对病毒的失活作用，只有在至少10分钟接触病毒后才能实施，这段时间可能会引起严重的沾染。于是，这个办法在实际上是不被人接受的。
因此，应用已知的产品不能有效地预防MST，即使它们具有抗病毒的活性，也是如此。
另外，根据欧洲专利EP-A-O113998资料，可以知道某些胆酸衍生物主要为脱氧胆酸和脱氢胆酸，可应用于治疗由HerpesSimplexⅠ或Ⅱ病毒引起的感染。
然而，以上涉及治疗作用，而非预防作用。本发明的目的，确切地说是为了提供一个预防措施。在治疗和预防之间界限并不是始终明确的。但是，在这里对这两种作用方式之间加以区别是主要的，因为正是选择哪种方式，它可以决定所用药物组合的成分、治疗或预防的实施方式、药物形态、其给药方式以及使用范围。治疗作用，正如在专利EP-A-O113998中所评估的那样，与涉及正常人体的预防作用不同，它是在已经被损害机体上发挥其效果的。在这些情况中感染是看得见的，或较难察觉、但已被明确诊断了的，这些病人可以接受治疗。于是，很明确地诊断HerpèsSimplesⅠ或Ⅱ病毒感染的部位，这是可能的，那些感染部位，如果采取局部用药，应可以治疗的。
事实上，可以考虑两种给药方式非肠胃道途径或局部途径(即在感染的确切部位上非常局限地用药)。
在本发明中，局部给药方式意味着应用一种药物组合物，不局限于明显感染而严格划分的区域，而相反地应用在一个宽的区域，通常是复合性范围，且始终不确切的，因为需要预防的感染不是局限的。
因此，在治疗例子中以及在专利EP-A-O113998(对已经明确感染的部位进行治疗)中所应用的“局部用药”的含义不应和这里预防情况下使用的相同名称加以混淆。这里的含义，正如上述，是完全不同的。
另外，对于预防MST目的而言，局部使用途径优于非肠胃道途径。这是由于目前某些药物具有实际效果，但它们不应被引入机体内。事实上，一当在相当剂量下它们在体内即被吸收而成为有毒的物质，然后被机体代谢掉。
最后，应指出的，在专利EP-A-O113998中仅仅HerpèsSimplexⅠ和Ⅱ被涉及，而本发明是预防引起MST的广谱病毒，其中主要病毒种类，为例如-生殖性HerpèsⅠ、Ⅱ病毒-艾滋病HIVⅠ和HIVⅡ病毒-B型肝炎病毒-乳头状瘤病毒(HPV)为此，本发明涉及广泛复杂区域的保护。
至于专利EP-A-O113998;其介绍的内容并不鼓励内行人使用胆酸衍生物中任何一个-一方面，对于在数小时内能起预防作用而言，它必需把一个足够剂量的、均匀形式的药物组合物应用在一个不明确限定的区域上，或者在正常而易沾污的部位，或者已被感染的、且易沾污对方的部位。
-另一方面，对于相应于HerpesSimplex细胞不同表现的广谱病毒而言，其作用范围是非常普通的。
于是，本发明涉及包含一个或几个对MST具有效预防作用的活性成分的药物组合物之制备方法。
本专利发明同样涉及一项能通过局部用药来保护和妇女阴道那样高度危险部位的药物组合物之制备方法。
阴道是粘膜类组织，一些物质自然地易于通过，或者向体外排泄，或者被体内吸收。
然而，对于有效预防MST来说，一个或几个活性成分不应被机体所吸收的，特别不能通过阴道粘膜。
事实上，至今人们还不可能应用某些药物来达到如此预防目的，虽然这些药物是有效的，但它们能在体内很快地扩散吸收。
这就是本发明所解决的问题。
为此，本发明目的是制备一种预防因粘膜接触而引起性传染疾病的药物组合物的方法，其特征在于配伍了以下两方面药物一方面，至少一种能对抗引起上述性传染疾病病毒或细菌的活性成分;另一方面，一种抑制上述活性成分渗透通过粘膜的试剂。
本

发明内容
将由详细介绍的、清楚而无局限性的例子来描述。
所应用的渗透抑制剂是一个惰性而无毒的试剂，且易形成一个隔离性薄膜，也是粘膜或皮肤上保护性膜。
另外，为了足够程度地抑制渗透，应从阴道口起加以有效地保护，且覆盖整个粘膜。这是很难实现的，因为后者有许多折迭隐蔽处。
根据本发明方法，成功地推出了一种惰性无毒试剂，它能分散一个或一些活性成分，以得到一个由上述药物组合物制得的足够剂量、均匀的涂药。
在本发明制备方法中采用的渗透抑制剂和分散剂最好是由相同化合物组成，尤其是硅氧烷属化合物。
根据本发明的制备方法，在药物组合物中胆酸盐可作为所应用活性成分的一个例子。
众所周知，胆酸是胆汁中天然成分，实际上应用于临床，它的盐已被用作为利胆药。
根据专利申请EP-A-O285285，其中所介绍分散剂的应用，正如“所有能在水性介质中降低界面张力的试制”。它和胆酸配伍使用，可以治疗毒性感染。可以知道，病毒利用它所寄生的细胞蛋白质，在其核酸(核糖核酸或脱氧核糖核酸)链四周形成一个外壳。在专利申请EP-A-O285285，中提出的分散剂，其抗病毒作用在于断裂病毒的外壳，使其不再侵犯其他细胞，从而被消灭。
这里重要的是明确一点，即具有以上作用的分散剂是包含在经非肠胃道途径给药的药物组合物之中。含上述分散剂的药物组合物是直接注射到血液循环中的。
根据本发明的制备方法，和一个或几个活性成分配方的分散剂，其作用是完全不同于上述情况。
这里，事实上这个分散剂不直接干预病毒，这不同于上述专利所介绍的分散剂。
本发明制备的组合物是指定通过局部途径来给药的，这不同于专利申请EP-A-O285285，叙述的给药方式(非肠胃道途径和口服)。
在本发明制备方法中所应用的形成薄膜试剂，其主要情性是在所有需保护的区域表面上形成一个均匀而隔离的膜，它可发挥屏障的作用-它抑制活性成分渗透入机体，防止在体内被代谢掉;在涂药后，可保持上述活性成分发挥作用所需的时间;
-它防止引起MST的病毒通过粘膜向其他部位扩散。从而，致病性病毒被保持和活性成进行接触，后者可将其杀死。
-它的隔离和保护作用是双重的一方面，它保护健康的妇女避免被(同房)患者可能引起的病毒沾污;另一方面，当妇女已患病的情况下，它亦以同样隔离效果来保护对方。
形成薄膜试剂和分散剂的二者效果之间配合，可以在构成阴道粘膜的皱襞所有表面上形成一种涂膜。
本专利的药物组合物制备法中应用的胆酸盐，最好是胆酸钠。
胆酸钠是一种强杀病毒和杀细菌的药物。这化合物是生物物质，不具毒性，甚至在小剂量时亦有杀菌活性。本发明制备法所用的胆酸钠的剂量，选择在0.2-1.5%范围，最好在所用化合物总重量的0.25%和1%之间。
根据本发明的目的优先选择的形成薄膜试剂和分散剂是二甲基聚硅氧烷，其同样具有抗粘附效果，从而提高薄膜的隔离效果。
根据本发明目的所用二甲基聚硅氧烷的剂量，是在所用化合物总重量的10%范围内。
接照本发明，可以注意到，与活性成分的所用量相比较，形成薄膜试剂的量是很大的。
这是由于追求薄膜的形式，不仅要在受保护表面的所有范围(在阴道粘膜的例子中这是大的面积)上实施，而且为了得到尽可能有效的隔离屏障效果，成膜应足够紧密，即达到以下两个目的-减少(而我们希望完全阻止)致病因子转移的危险性，这是致病因子或来自粘膜，或朝向粘膜方向。
-避免与薄膜伍用的活性成分被粘膜所吸收，这样，在所述部位上保留了活性成分，那里其局部作用是必要的。
这个使用量宁可增加些，而不要减少，这是因为形成薄膜的效果，随着试剂浓度增加而倾向于提高。
适合于本发明的、可接受的药物剂型是经典的、适合于局部用药的剂型。在保护阴道粘膜的例子中，药剂应适合于长期和内侧使用。
内行人最好选择水性剂型，其具粘性，可和现场的天然液体进行稀释。
根据本发明制备法优先考虑的实施方法，可以添加如盐酸类缓冲剂，以调节pH为4.7左右。这个pH值可以不影响阴道内菌族和Doederlein杆菌。不破坏Doederlein杆菌是很重要的，因为它具有对抗生殖系统感染的重要保护功能，所以必须保留这些菌种。
本发明制备法可以得到一种药物组合物，它可呈现溶液(阴道冲剂)、乳剂，凝胶等形式。
内行人可选择一种适合于预定提出的可接受的药物剂型。
本发明制备法介绍的组合物剂型的选择，是与使用方式相关的。另外，这个组合物应具有适合于使用方式的粘度。
为此目的，本发明的制备法包括添加一种增厚剂，它使能获得合适的流变学行为。
在经典的增厚剂中，本发明优先考虑的是羟基丙基甲基纤维素，以其商品名“Metholose60SH4000”，由SEPPIC公司(法国，巴齐，香舍利大街70号)出售。
这增厚剂可调节粘度，直至适合于所选用组合物形式的最佳程度(溶液、乳剂、凝胶等)。如此得到的粘度，在制备药物组合物过程中pH不同时，亦不发生明显的变化。
在以后叙述的应用例子中能更好地理解这个试剂的重要性。
根据本发明制备药物组合物，其中各组分的最常用剂量归纳在表Ⅰ中表Ⅰ-0.25-1%重量比例的胆酸钠-10%重量比例的二甲基聚硅氧烷-4%重量比例的羟基丙基甲基纤维素-盐酸调节至pH＝4.7所必需的量-水加到100%所需的量。
根据本发明方法更精心拟定的实施方式，将几个活性成分配在一起，尤其可增强胆酸钠的作用，特别对某些细菌的作用。
因此，在本发明方法中可把一种或几种另外具有杀精子作用的抗病毒和抗细菌药物加到胆酸钠和成膜剂、分散剂之中。在这些抗病毒、抗细菌和杀精子药物中优先选择新洁尔灭(氯化苄烷铵)或/和nonoxynol9。
这里可注意到，应用nonoxynol9的可能性表明了本发明所带来的优点。事实上，当大剂量的nonoxynol9渗透入机体内，可形成某些毒性，这由于它主要积聚在肾脏内。另外，它穿透阴道粘膜能力可提高到80%左右。然而，在本专利方法中应用nonoxynol9是完全可能的，亦没有危险性，这多亏在本制备法中成膜剂形成一个隔离薄膜之故，上述成膜剂亦是一种对抗活性成分渗透入机体内的抑制剂。
对于新洁尔灭(氯化苄烷铵)和nonoxynol9来说，所用的剂量，分别优先选在被采用药物总重量的0.5-1%和0.25-1%的重量比例之间。
于是，特别适合于本发明目的之药物组合物中各组分比例，其优先考虑的，正如以下表Ⅱ所表明的表Ⅱ-0.25-1%重量比的胆酸钠-0.50-1%重量比的新洁尔灭(氯化苄烷铵)-0.25-1%重量比的nonoxynol9-10%重量比的二甲基聚硅氧烷-4%重量比的羟基丙基甲基纤维素-盐酸调节至pH＝4.7所必需的量-水加到100%所需的量。
按以上述表Ⅱ比例实施的本发明方法，由于该药物的特异性，故可制备一种特别适合于预防MST的药物组合物。应用这种药物，能获得非常有效的保护作用。
事实上，它的作用是同时对抗病毒、精子和细菌的。
它不仅能有效地使与MST有关的病毒失活，而且对那些与MST有关的细菌和真菌，同样有效。在上述病菌中，可引述以下几类·StaphylococusAureus(含黄色酿脓葡萄球菌)·CandidaAlbicans(白色念珠菌)·StreptococusAgalactiae(无乳链球菌)·NeisseriaGonorrhoeae(淋病奈瑟氏菌)
·GarnellaVaginalis·TrichonomasVaginalis(阴道毛滴虫)按照表Ⅱ，本发明方法中合并的三种活性药剂，以相互补充的方式来发挥作用，从而具有很广谱的活性。
例如，nonoxynol9对ChlamidiaTrachomatis(沙眼衣原体)有效，然而它可引起CandideAlbicans(白色含珠菌)感染的严重扩散。而按照本发明方法同时添加的新洁尔灭(氯化苄烷铵)，对CandidaAlbicans(白色念珠菌)具有非常明确的作用。
根据本发明，药物组合物的制备，一方面包括制备前述的药物组分配方物，另一方面亦包括制备一个阴道栓塞，以后用药物组合物浸渍此栓塞。阴道栓塞的制备，如同发明者在专利FR-A-2614525中所介绍的。这个栓塞弥补了在避孕时常规所用栓塞所固有的不便之处难以拔抽，刺激性、缺乏自由处理性。这至少由于挂钩和抽拔挖除术所引起的。
按照本发明，对于优先制备实施方法来说，栓塞还应具有与其组分、与其制备方式相对应的特征。
因而，在本发明法中，用作为预防MST的药物组合物的载体的栓塞，是由开孔型泡沫塑料来制备，例如聚氨酯醚类泡沫塑料构成，按照本发明栓塞的聚氨酯醚泡沫塑料，其密度较佳地在15和28之间。
另一方面，聚氨酯醚泡沫塑料具有的断裂强度，优选在70-150Kpa(千帕)范围内。
最后，在聚氨酯醚泡沫塑料中所含微孔的平均直径，优先在0.67-0.53mm之间。
为了成功地实施本发明方法，在制备栓塞时，使其不形成“皮层”(也就是说，一个外表面或多或少会延续，这实际上破坏了那些泡沫塑料中开孔)。
为此，事先用锯切操作来清除泡沫塑料块外表的“皮层”，再从中切割成一个适当厚度的片材，再从此塑料片材中切剪成栓塞。
内行人考虑到前述的准则，有责任选择适合于女使用者解剖学特点的栓塞形式和大小。
根据本发明方法，优先制备成一种水性凝胶形式，这因为栓塞应用的身体部位是水性的。事实上，这涉及到在非常敏感区域中内侧使用，即在阴道粘膜上，它不应被刺激和损坏。另一方面，这凝胶是完好地保留在栓塞内。实际上，当使用者将栓塞放入阴道内，由于压塞时的压力，药物组合物不应太多地泄出。另外，栓塞应该保留在阴道内，尤其在足够长的时间、至少几小时内能有效地滞留住，栓塞内浸渍的药物组合物剂型应是这样它在使用的开始几分钟中不能发生太多的药物释放。应用一种凝胶剂型是重要的，因它弥补了这个影响效果的不足之处，这个凝胶形式，由于其特别的粘度，能和粘膜很好地接触，以至在粘膜上形成一个均匀且足量的涂膜。
对于浸渍栓塞中的凝胶应必须有的粘度来说，这同样强调了增厚剂作用的重要性。
为浸渍栓塞所需水性凝胶的量，这取决于栓塞的体积和组分。但是，经验表明，最好栓塞不被完全浸渍(浸润)，一则因在使用者把栓塞压入阴道内时将产生大量凝胶排出，二则对于体液(天然流体)来说，可能被吸收(以置换方式)或被中和。为了浸渍栓塞，所必须的凝胶体用量取决于上述先决条件，与栓塞总吸收的体积相比，胶体的用量为其25%左右。
每个栓塞剂分别包装在一个密封的胶囊内。
对于直径45mm、厚度20mm的栓塞剂而言，可以选用一个内径46mm、高度24mm的胶囊。如此自由度的间隙是适用于本发明中栓塞浸渍(浸润)的方式。
这种胶囊具一个5mm宽的四周翻边，使盖子与上述翻边密缝结合，而将胶囊封盖好。
由于胶囊(直径24mm)和栓塞(直径20mm)大小不同，则利用上述存在的自由小空隙，可方便地把胶囊封盖好。
胶囊可由聚乙烯类材料制成。至于盖子，则由铝合金制成，后者通常用于塑料容器的封盖。
按照本发明法，浸渍是按以下方式实施的将所需量凝胶放置于胶囊的底部。对于45×20mm的栓塞来说，大约需5g胶体。将此胶状物倾斜，使在胶囊的所有表面上形成一个薄层胶体。
然后将栓塞放在胶体上，再将胶囊封盖。
此胶体通过毛细管(现象)渗透入栓塞内。
如果放置栓塞后能立即方便地在几秒钟内封盖好，则浸渍时间在30秒范围内，也就是说在栓塞本身浸渍结束之前就封盖好了。
因此，浸渍是在以后包装操作过程中加以完成的。换句话说，浸渍是在“掩蔽时间”内获得的。
逆向操作，即把胶体放在栓塞上，而不是放在胶囊的底部，如果胶囊内部体积接近于栓塞外部体积，正如逻辑上考虑那样，这是不合适的。在这种情况下，实际上在封盖时，胶体很可能意外地粘附到胶囊边上。由于盖子一般通过焊接方式固定在胶囊的翻边上，而胶体介于此两者之间，则阻止这种焊接。胶体越含有硅氧烷，这种情况越为严重。很少的不明显量的胶体，就足够使封盖得不完好，也就是说，胶囊是不密封的。
另外，对栓塞清毒不是必需的，因其中含有高容量的抗病毒剂和杀菌剂。
因此，按照本发明方法，采用一种由几种有效成分组合物来浸渍的栓塞，由于它们相互补充的活性，则显示出适合于预防MST的、新而独特的优点。
实际上，由于栓塞的所有表面上具有开孔，它可使栓塞内所浸渍的水性凝胶，一旦在使用栓塞时，就会流动出现，以进入阴道口，而且伴随其推进(强制性条件)，胶体逐渐覆盖了阴道的所有粘膜，从而保证了即刻而真实的保护。
当栓塞推进时，从栓塞中抽提出的水性凝胶部分，由于开孔之间的沟通，在栓塞四周它被中心区域的微孔中原先含有的凝胶所置换。另外，由于这内部转移，当发生性关系时，流出的凝胶量显得更重要，因性关系意味着运动，这特别有利于杀死在阴道介质、精子和精液中存在的病原菌。
凝胶的物理性涂展显示其流动是稳定而有规律的，这个优点在使用普通栓塞时是不可能获得的。这增强了二甲基聚硅氧烷的作用，后者和其分散剂性质相平行，可在粘膜和皮肤上形成一种保护性膜。二甲基聚硅氧烷属于硅氧烷类，因其特性，可使隔离和疏水两者效果结合在一起。
鉴于凝胶内含低浓度活性成分，以及成膜剂具有抑制这些活性成分渗透入体内的效果，按照本发明方法，凝胶可以达到重复、长期使用的目的。
因此，使用者可以如同她希望那样经常地更换浸渍过的栓塞。同一个栓塞可留在阴道内几小时，而不产生对粘膜刺激的危险性，甚至忘记取出时，也如此。
另外，建议在最后一次性交后，至少将栓塞滞留六小时，以保证最好的、可能的保护效果。
按照表Ⅱ，在配方中新洁尔灭(氯化苄烷铵)可以增强胆酸钠作用，以及防止发生“中毒性休克综合症”的危险。
当其他病原菌被杀死时，“中毒性休克综合症”来源于StapylococusAureus(金黄色酿脓葡萄球菌)的迅速繁殖。这个发展的严重性起源于这样事实即StaphylococusAurcus(金黄色酿脓葡萄球菌)产生一些强烈的毒素，它能非常快地导致中毒者死亡。因而，新洁尔灭(氯化苄烷铵)，正如胆酸钠，对这种十分危险的病原体具有明显的作用。
如前所述的被浸渍过的栓塞提供了双重性保护。例如，对于艾滋病来说，下列情况可考虑使用的-在健康妇女和一个有明显或血清阳性疾病的男性发生性关系女性机体通过覆盖阴道粘膜的薄膜而得到隔离和保护。栓塞中有效成分杀死在精子中、或由男性患者带来的致病因子。
-在患明显或血清阳性疾病的妇女和健康男性之间发生性关系阴道腔被凝胶膜覆盖，使阴道粘膜和病毒可能侵袭途径点(侵蚀，破坏屏障)加以隔离。病毒不能离开患病女性机体。由栓塞射出的凝胶同样凝留在男性伙伴的阴茎上，于是形成的薄膜可通过直接接触以及通过皮肤上残留药物的效果来保护男性。
-在均患明显或血清阳性疾病的男女双方之间发生性关系凝胶的作用可防止血清阳性症的严重而重复性感染，此作用通常交叉隔离以及杀死两个来源的致病菌来实现。
因此，本发明的浸渍栓塞特别适合于艾滋病的预防。
除了经典的避孕措施(避孕丸、避孕用具等)外，前述的浸渍栓塞也能用来预防MST。在应用时尤其没有小孩挪动某些避孕用具的危险。
它同样显示了可以保守秘密的优点。实际上，和预防剂(阴茎套之类)相反，它不被同房者所感觉。在预防剂(阴茎套之类)的例子中，在应用展开过程中这因素是非常有限的。对于本发明来说，这个障碍被取消了。
另外，浸渍栓塞安置在专用的可扯破的包装纸内供自由使用，该包装正确地保护和保存了栓塞，因而在应用上提供了很大方便。
本发明制备法独特之处，正如刚刚介绍过的，是非凡的特长，尤其可对抗艾滋病的蔓延，但也不是只针对此病的。
借助于以下实例，将详细地叙述本发明实例所用的试剂-胆酸钠，由CIPEC公司出售，7rueLincoln，75008巴黎(法国)。
-Chloruredebenzalkonium(新洁尔灭氯化苄烷铵)，商品名为“REWOQUATB50”由SCHERING公司出售，5，rueLeCorbusier，94150隆琪(法国)。
-Nonoxynol9，商品名为“SIMULSOL930NP”，由SEPPIC公司出售，70AvenuedesChamps-Elyseés，75008巴黎(法国)。
-二甲基聚硅氧烷，商品名为“365MEDICALGRADEEMULSION”由DOWCORNINGCORPORATION公司出售，EtatduMichigan48640(美国)。
-羟基丙基甲基纤维素，商品名为“METHOLOSE60SH4000”，由SEPPIC公司出售，70AuenuedesChamps-Elysée，75008巴黎(法国)。
实施Ⅰ按照表Ⅰ处方制备水性凝胶浸渍的阴道柱塞栓塞由聚氨酯醚的泡沫塑料制成，其具有以下特点
·密度大约22·断裂强度大约130kPa·微孔的平均直径0.6mm从表面没有“皮层”的片材泡沫塑料中切剪如下尺寸的栓塞直径为45mm，厚度为20mm。
正如在专利FR-A-2614525所介绍的，在栓塞体上做两个镂空。
凝胶-为浸渍以上特点的栓塞，必需用5g凝胶(一个如此栓塞的总吸附体积为20g)-为制备凝胶所需的各组分比例如下·胆酸钠0.025g(0.5%)·二甲基聚硅氧烷(35%溶液)0.50g(10%)·羟基丙基甲基纤维素0.20g(4%)·1N盐酸适量，至pH＝4.7·纯水适量，加至总重5g止凝胶的制备(这操作方式可用来制备无论什么量的凝胶)-在一个不锈钢桶内(B桶)内，室温下把胆酸钠溶解于一半量纯水中。然后，加入二甲基聚硅氧烷。搅拌混合这个溶液，直至成为均相溶液为止。由于这些试剂是表面活性剂，故混合应以慢速搅拌方式进行。
-在另一个双层不锈钢桶(A桶)内，另一半量纯水通过夹层内蒸汽循环加热至70℃。在搅拌下加入羟基丙基甲基纤维素，直至形成一个均相胶体为止。以后，通过桶的夹层内冷水循环而使胶体冷却到室温。
-在搅拌下把B桶内所得溶液，于室温下不断地加到A桶内所得胶体中，直至得到一个均相胶体为止。
-加入足够量的1N盐酸溶液，调节pH至4.7。
-加入足够量纯水，调节胶体总重量为5g为止。
栓塞的浸渍(浸润)-把上述得到的凝胶放置于一个直径46mm、高度24mm，且有一个5mm宽翻边的胶囊底部。
-把栓塞放在这凝胶上，后者通过毛细管渗透入栓塞内。
-把盖子焊接在胶囊上，使其密封盖好。
实例Ⅱ按照表Ⅱ处方制备水性凝胶浸渍的阴道栓塞栓塞-按照相同于实例Ⅰ的特征来处理。
凝胶-为浸渍栓塞必需用5g凝胶。
-制备凝胶所需的各组分比例如下·胆酸钠0.025g(0.5%)·新洁尔灭(氯化苄烷铵)0.050g(1%)·Nonoxynol90.025g(0.5%)·二甲基聚硅氧烷(35%溶液)0.50g(10%)·羟基丙基甲基纤维素0.20g(4%)·1N盐酸适量，调节至pH＝4.7·纯水适量，加至总重5g(4-4.2g)凝胶的制备-用如同实施例Ⅰ那样方法来进行。
-同时加入，新洁尔灭(氯化苄烷铵)、Nonoxynol9和二甲基聚栓塞的浸渍-与实例Ⅰ方法相同。
药理性质A-抗病毒活性在一个用艾滋病HIV-Ⅰ病毒沾污的溶液中，以测定可逆性转录酶活性为指标来确定药物对病毒的抑制a-在如下实验条件下用胆酸钠的结果胆酸钠浓度%可逆性转录酶被抑制%处理时间0.047015分0.25905分0.50991分b-用实例Ⅱ组合物制得的凝胶凝胶浓度(体积/体积)可逆性转录酶被抑制%处理时间10-6510-5710-49910-3100少於2分10-2100少於2分B-抗细菌活性按照实例Ⅱ组合物所制得的凝胶，在32℃时其抗菌活性如下菌种灭菌剂浓度必需接触时间(体积/体积)StaphylococusAureis0.5%5分CIP53127CandidaAldicaus5%5分CIP1180.79
StreptococusAgalactiae0.5%5分CIP55118NoisserisGonorrhoeuo0.1%5分CIP7918GaruellaVaginalis0.5%5分CIP7074以上表格所列菌株代表了引起性传染阴道感染的细菌种类。
根据法国药典，最低杀菌浓度应在15分钟内为5%(克/毫升)。
C-抗寄生活性在0.5%(克/毫升)浓度水胶溶液中，在37℃接触5分钟时间，此凝胶(其含实例Ⅱ所述比例的各组分)具即刻的抗寄生效果，使TrichonomasVaginulis(阴道毛滴虫)群体至少减少1000倍(为原来的1/1000)。
权利要求
1.用于预防粘膜接触而造成性传染疾病(“MST”)的药物组合物之制备方法，其特征在于组合了以下两部分有效成分至少一种对上述MST病毒或细菌有效的活性成分，另外一种能抑制上述活性成分渗透通过粘膜的抑制剂，其药物组合物制成一个使用方便的药物剂型。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于渗透抑制剂是一种成膜剂。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于渗透抑制剂和一种分散剂配伍组合在一起。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于渗透抑制剂和分散剂是由同一种化合物制成的，尤其来自硅氧烷属化合物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于这化合物是二甲基聚硅氧烷。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于二甲基聚硅氧烷的量至少为10%(重量)。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于药物组合物中至少含的活性成分是胆酸盐。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于胆酸盐为胆酸钠。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于药物组合物含有0.2～1.5%(重量)的胆酸钠。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于胆酸钠用量优选在0.25～1%(重量)内。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于药剂学上可接受的赋形剂是一种水性赋形剂。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于增添一种缓冲剂型。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于另外添加一种增稠剂。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于该增稠剂是羟基丙基甲基纤维素。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于至少添加一种杀精子药物。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于杀精子剂是新洁尔灭(氯化苄烷铵)和/或nonoxynol 9。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于新洁尔灭(氯化苄烷铵)的用量为0.5～1%(重量)，以及/或者nonoxynol 9用量为0.25～1%(重量)。
18.根据权利要求1的方法，其特征在于把药物组合物存贮于凝胶内，把阴道栓塞置于凝胶上，以及让凝胶通过毛细管渗透入栓塞内。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于栓塞是由开孔型的泡沫塑料制成的，它至少有一个镂空，作为放入阴道和拔出之用。
20.根据权利要求19的方法，其特征在于栓塞是由聚氨酯醚类泡沫塑料制成的，它具有15～18之间的密度，其断裂强度在70～150kPa之间，以及开孔的直径为0.67～0.53mm。
21.根据权利要求18的方法，其特征在于栓塞(为)被除尽表面上“皮层”(的泡沫塑料)，这可使其所有表面积土显示开孔。
全文摘要
用作预防粘膜接触而引起性传染疾病的药物组合物之制备方法，其特征在于，以一个可接受的药剂形式，配伍组合了以下两方面药物至少有一种对抗与上述性传染疾病有关的病毒和细菌的有效成分，另一为抑制上述有效成分渗透通过粘膜的抑制剂。这渗透抑制剂，同时方便地成为一个成膜剂。本发明制备应用的另一方式是将药物组合物存贮在凝胶内，把阴道栓塞置于凝胶上，于是胶体通过毛细管渗透入栓塞内。
文档编号A61K9/08GK1041879SQ89104829
公开日1990年5月9日 申请日期1989年7月11日 优先权日1988年7月11日
发明者雅克, 朱丽安, 奥古沃 申请人:Sspl安全性产品公司