专利名称：二甲胺四环素的一天一次脉冲的传递系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于7-二甲基氨基-6-脱氧-6-脱甲基四环素(二甲胺四环素)或它们的无毒性酸加成盐的延长控制释放的药物传递系统。本发明提供了一天一次传递的系统，它通过一天一次服用习惯设计的配方制剂而使病人体内血液的药物保持在治疗血液浓度水平24小时，所设计的配方制剂包括初始负载的或第一次脉冲的二甲胺四环素粉剂或含有包衣或不包衣的快速释放颗粒的二甲胺四环素和第二次负载的或第二次脉冲的含有pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒，它们可同时或分开(最多为120分钟间距)给药。本发明还提供了包括初始和第二次负载的二甲胺四环素的多层包衣的球形药物组合物以及口服剂量单元形式的所有上述的药物。
这些药物传递系统、组合物和口服剂量单元形式药物将血浆中二甲胺的浓度保持治疗范围内以发挥有效地抗菌活性，时间长达约24小时。
四环素化合物7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素和它的无毒性的酸加成盐主要鉴于其抗微生物效应而被广泛地用于治疗中。Boothe等人在U.S.专利第3，148，212号中和Pesti等人在U.S专利第3，226，436号中共同描述了二甲胺四环素的制备。尽管该化合物已经以口服剂量形式得到应用，但它们有几个缺点。
在人体的血液或血浆中，治疗上有效的最低的二甲胺四环素浓度是根据引起传染的生物体不同而变化。其浓度在体内是通过临床评价而确定，而在体外则通过微生物测定而确定。一般来说，最小的治疗有效的浓度被认为是在约0.1-1.0mcg二甲胺四环素/ml血清的范围内。
众所周知的对于米诺四环素治疗敏感的微生物包括很广泛的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性细菌，其中包括(但不局限于)立克次体(落矶山斑疹热，斑疹伤寒和typhs group，Q热，立克次氏体痘，蜱热);肺炎支原体(PPLO，Eaton agent);鹦鹉热和鸟疫的致病剂;性病性淋巴肉芽肿和性病肉芽肿的致病剂;回归热螺旋体(Borrelia recurrentis);Lyme病致病剂(Borrelia burgdorfeni)，痤疮菌(Propionibacterium Corynebacterium acnes);杜克雷嗜血杆菌(Chancroid)，鼠疫耶尔森氏菌和土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)，鼠疫巴斯德菌、杆状巴尔通体、类杆菌属、霍乱弧菌和胎弧菌、布鲁杆菌属、大肠杆菌、肠道产气菌(Aerobacter aerogenes)，志贺菌属、Mima菌属、Herellea菌属、流感嗜血杆菌(呼吸传染)、克雷白杆菌属(呼吸和尿路感染)，许多链球菌(包括酿脓链球菌株、类链球菌株、肺炎双球菌株)、金黄色葡萄球菌(皮肤和软组织传染)、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、梅毒螺旋体和细弱密螺旋体、梅毒和雅司疹)、单核细胞增多性利斯特菌、梭状芽胞杆菌属、炭疸杆菌、梭形杆菌、(Vincent′s传染)、放线菌属;二甲胺四环素还可用于急性肠道阿米巴痢疾和内容物结膜的治疗中[physician′s Desk Reference，1987，Medical Economics Company，Qradell，NJ(PDR43rd Ed.)]。
最近的发现表明二甲胺四环素在不同的胃肠道部分以不同的速率被吸收。对病人插管研究表明米诺四环素在胃肠道内的生物药效率是在十二指肠中为106%，在空肠中为80%和在回肠中为58%(以在胃中100%吸收为基准)，这表明二甲胺四环素在低的胃肠道下部表现出吸收减少超势。
在空腹的人体中人胃在约1小时内将二甲胺四环素排空，在进食的人体内约1-4小时内排空。当无食物时，二甲胺四环素的半衰期是约10小时。当有食物时，半衰期延长至约14-16小时。
在摄入食物或不摄入食物情况下，仅仅采用延缓二甲胺四环素粒剂的释放不可能达到一天一次地使二甲胺四环素在血液浓度治疗水平。传统的含有二甲胺四环素的药物形式和传统的延缓释放形式要求每天多次地大剂量摄入，结果导致整个治疗过程中血清浓度很大变化和不良的病人顺应性。这表明需要设计一种一天一次服用二甲胺四环素的传递系统以提供最佳的治疗效应和病人顺应性。
Shepard在美国专利第3，080，294号中揭示了一种持续释放药物的片剂，该片剂包括用多层活性药物混合物包衣的内核，随着层的不断溶解，每一层释放一部分活性药物。但是，这些层不是pH适应性的。
Amann在美国专利第3，865，935号揭示了红霉素片剂，它们在胃外是稳定的，但是它们在胃中分解的基础上而产生迅速的作用。这些片剂需要柠檬酸钠水合物，并且它们不产生延长期间的控制释放。
Mc Ainsh等人在美国专利第4，138，475中揭示了通过与非水溶胀性微晶纤维素混合可将心得安或它们的药物学可接受的盐制成持久释放的药物组合物，并成型为球状体。这些球状体用羟丙基甲基纤维素和/或增塑剂的厚膜包衣以消除药物在胃中的任何释放。然后将膜包衣的球状体填入明胶胶囊中。除了心得安可作为治疗心脏病的β-阻滞剂和不能用于口服抗微生物剂的事实之外，在Mc Ainsh等人的专利中没有任何迹象或建议表明该药物组合物应与四环素化合物一起使用。
Dempski等人在美国专利第4，173，626号中揭示了含有用于迅速释放的不包衣的消炎痛(美国专利第3，161，654号)小丸，用于延缓释放的包衣的消炎痛小丸和作为体积填充物的非药用的小丸的胶囊。消炎痛是一种前列腺素合成酶抑制剂而不是一种抗菌剂。此外，包衣不是pH适应性的。
Hess等人在美国专利第4，353，887号中揭示了一种包括含有药物的颗粒在内的可分散片剂，其特征在于该片剂的表面积不会由于分散而大大地增加。
在Bechgaard的美国专利第4，606，909号中，揭示了微溶的活性物质，如四环素安置在口服的控制释放剂量形式的方法。该微溶活性物质必须与分散增益物质(例如阴离子活性剂)一起使用以促进在肠液中的溶解(性)。该组合物被成型为小球并且包有肠溶衣以消除药在胃中的任何释放。包衣的小球被制成片剂或装入胶囊。没有资料表明这样的剂量形式可用于提供治疗有效量的7-二甲基氨基-6-脱氧-6-脱甲基四环基或它的无毒性酸加成盐的一天一次的传递系统，尤其是不依赖于食物摄入的传递系统。更进一步说，分散增益物质，尤其是阴离子活性剂的需求是一种相反的因素。
Ventouras在美国专利第4，784，858中，揭示了一种控制释放的片剂，它包括(1)包衣的核(不必成球形)，核中包括分散于不溶于水的聚合物赋形剂中的水溶性药物活性物质和可溶胀的不溶于水的聚合物;和(2)一种弹性的，水溶性的和可半渗的聚合物扩散膜的包衣。这里，核被制成水膨胀的，引起包衣的表面扩展，从而使之可渗，并由此释放核中的药剂。
在英国专利，公开号为GB2，041，222中揭示了吲哚洛芬(indoprofen)的微胶囊的片剂。片剂中还可包含其它活性药剂。微胶囊不是通过成球作用而形成的，且这些片剂只适合于高剂量传递。
在英国专利公开号为GB2，202，143中，揭示了将由微晶纤维素和至少一种纤维素衍生物组成的含有不溶于水的药剂的球掺入胶囊、香囊和扁囊之中。其持久释放是通过必要的纤维素衍生物的包含物而达到的。
Parke-Davis最近提供了给医药行业使用的其注册商标为DORYX 的胶囊，该胶囊主要含有盐酸强力霉素的包衣的小丸，用于口服给药。可参考PDR 43rd Ed.(1487-1489页)。与盐酸二甲胺四环素和它的异构体以及类似物相比，盐酸强力霉素在7或9位上不含有烷基氨基基团。除强力霉素化合物以外，据说Parke Davis小丸还包括乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。《PDR43rd Ed.》对于使用这类膜包衣的小丸的优点的阐述不清楚。但是，我们相信该膜是用于使在胃中的释放和所引起的胃痛减到最小，它并不提供一天一次的剂量形式。
Valorose等人在美国专利第4，837，030中揭示了用包括二甲胺四环素的球形颗粒充填硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
业已发现，一种特别的二甲胺四环素组合物可以被制成以提供通过一天一次二个脉冲的给药系统而使人体内血清至少达到最起码的治疗的二甲胺四环素水平保持约24小时，所述的给药系统包括提供给第一次脉冲的初始负载组分，它在胃中被吸收可高达100%，和提供第二次脉冲的第二次负载组分，它在十二指肠和小肠的上部中的吸收也可高达100%。
这些制剂也可加工成液体、胶囊或片剂等口服剂量单元形式。
图1是根据本发明制备不包衣的快速释放的颗粒和pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒的前体的方法的图示。
图2是根据本发明制备包衣的快速释放颗粒和pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的方法的图示。
图3是根据本发明制备多层包衣的一天一次的二甲胺四环素传递系统组合物的方法的图示。
图4是本发明的具有二甲胺四环素核的多层包衣的一天一次的二甲胺四环素传递系统的图示。
图5是本发明的在非帕雷尔晶种核或糖和/或淀粉晶种核表面(上)具有二甲胺四环素的多层包衣的一天一次的二甲胺四环素的传递系统的图示。
图6是本发明的二甲胺四环素从可使二甲胺四环素在pH约为5.0的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒中释放的速率的图示。
图7是本发明的二甲胺四环素盐酸化物从可使二甲胺四环素盐酸化物在pH约高于5.5的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒中释放的速率的图示。
图8是本发明的二甲胺四环素从可使二甲胺四环素在pH约4.0-7.5的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒中释放的速率的图示。
图9是本发明的二甲胺四环素从可使二甲胺四环素在pH约为4.0-7.5的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒中释放的速率的图示。
图10是本发明的以口服剂量单元形式一天一次给人服用二甲胺四环素和以口服剂量单元形式一天二次给得自Lederle实验室的二甲胺四环素药的血清浓度的图示。
图11是本发明的二甲胺四环素从含有可使二甲胺四环素在胃中迅速释放的快速释放颗粒和可使二甲胺四环素在pH约为5.0的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的混合物的胶囊中释放速率的图示。
图12是根据本发明一天一次、连续三天给病人服用几种口服剂量单元形式二甲胺四环素，在血清中二甲胺四环素的浓度水平以及先单一服用二种口服剂量单元形式的含有初始负载的得自Lederle实验室的二甲胺四环素，随后每12小时(一天二次)单一服用得自Lederle实验室的一种口服剂量的二甲胺四环素，连续三天的血清浓度水平的图示。
图13是根据本发明的以口服剂量单元形式一天一次给人服用二甲胺四环素的第一天和分别给得自Lederle实验室的二个口服剂量单元形式的药的第一天的血清浓度的图示。
图14是本发明的二甲胺四环素从含有可使二甲胺四环素在胃中释放的快速释放颗粒和可使二甲胺四环素在pH大于5.5的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的混合物的胶囊中的释放速率的图示。
图15是根据本发明的以口服剂量单元形式给空腹和非空腹的人服用含有可使二甲胺四环素在胃中释放的快速释放颗粒和可使二甲胺四环素在pH大于5.5的介质中释放的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的混合物的胶囊的二甲胺四环素的血清浓度的图示。
本发明提供了能够以一次的剂量提供长达24小时的持久时间周期的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的治疗有效的血液浓度的药物传递系统，它包括(Ⅰ)一种多元传递载体系统，其包括(A)一种初始负载的治疗有效量的快速释放颗粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂，和(ⅱ)有效抗菌量的在快速释放颗粒表面上或内部的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素;和随意地(b)在快速释放颗粒表面上的基本均匀的聚合物包衣，它在pH小于约3.9的介质中能迅速或基本完全地受到腐蚀;快速释放颗粒能在pH小于约3.9的介质中基本完全地释放二甲胺四环素;(A-1)一种初始负载的治疗有效量的细分散的粉剂，它又包括(a)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和任意地(b)独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂，它可与(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)相同或不同;或(A-2)一种初始负载的治疗有效的(A)和(A-1)的结合体;和(B)第二次负载治疗有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒，它包括(a)(ⅰ)独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂，它可与(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)或(Ⅰ)(A-1)(b)相同或不同;和(ⅱ)在包衣的球形颗粒表面或内部的独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和(b)在包衣的球形颗粒表面的基本均匀的pH敏感的聚合物包衣(该聚合物可与(Ⅰ)(A)(b)相同或不同)，所述包衣在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中可基本完全地被腐蚀;这样的包衣的球形颗粒在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能基本完全地释放二甲胺四环素;或(Ⅱ)一种或多种多层包衣的球形的药物单独传递载体组合物，它包括(A)一种包括(a)全部或部分第二次负载的治疗上有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基四环素或它们的无毒性酸加成盐;或(b)至少一种由(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)全部或部分第二次负载的治疗上有效抗菌量的在所说的颗粒表面上和内部的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐组成的颗粒;所述的颗粒上具有(B)在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的pH敏感的聚合物包衣;这里所说的核能在pH约为4.0-7.5范围内的介质中基本完全地释放二甲胺四环素;在其上面裹有(C)一种快速释放包衣，它包括全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的一种无毒性酸加成盐;在它的上面可随机地裹有(D)(a)一种基本均匀的聚合物包衣，其中的聚合物可以与(B)相同或不同，且它在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;(b)一种聚合物外衣，其中的聚合物可与(B)或(D)(a)相同或不同;或(C)，(a)和其外面的(b)的结合体。
本发明还考虑了以含有上述组合物或系统的药物学可接受的液体载体、至少部分地充填了上述组合物或系统的硬或软壳胶囊以及由上述组合物或系统形成的片剂的形式的口服剂量单元。
本发明还提供了各种包括摄入上述药物传递系统或口服剂量单元以使温血哺乳动物的血流中二甲胺四环素维持在治疗浓度约24小时的方法。初始负载组分可以在第二次负载组分前约120分钟，或较佳为60分钟给药，或者两种组分可以同时给药。
本发明的较佳实施例考虑了一种药物传递系统，它包括(A)一种初始负载的治疗有效量的快速释放颗粒，其包括(a)(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)在快速释放颗粒表面或内部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和随机地(b)一种基本均匀的聚合物包衣，它在pH小于3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;在pH约小于3.9的介质中能基本完全地释放米诺四环素的快速释放颗粒;和(B)第二次负载的治疗有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒，其包括(a)(ⅰ)与(A)(a)(ⅰ)相同或不同的独立有效量的至少一种药物学上可接受的载体，和(ⅱ)在包衣的球形颗粒表面或内部的独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和(b)在包衣的球形颗粒表面的基本均匀的pH敏感性聚合物包衣(其中的聚合物可以与(A)(b)相同或不同)，它在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;这样的包衣的球形颗粒能在pH为4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放二甲胺四环素。
此外，本发明提供了各种同时或先后分开最长120分钟，较佳为最长60分钟地摄入呈传递系统或口服剂量单元形式的初始负载的治疗有效量的快速释放颗粒和摄入第二次负载的治疗有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒，使温血哺乳动物的血液中7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐维持治疗水平24小时的方法。
所提供的药物传递系统的制备方法包括下列步骤(A)通过将(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐相混合;(b)颗粒化;(c)挤压;(d)将所得到的挤压物成球化以形成能在pH约小于3.9的介质中基本完全地释放二甲胺四环素的快速释放颗粒;(e)干燥;和可选择地(f)用能在pH小于约3.9的介质中迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹快速释放颗粒而形成初始负载组分;或(A-1)通过(a)将7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐分散为细粉剂;和可选择地(b)将该粉剂与有效量的药物学可接受的赋形剂相混合而形成初始负载组分;和(B)通过(a)，将(ⅰ)，与(A)(a)(ⅰ)或(A-1)(b)相同或不同的独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)一种独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐相混合，(b)颗粒化;(c)挤压;(d)将所得到的挤压物成球以形成包衣的球形颗粒的前体;(e)干燥;和(f)用基本均匀的聚合物包衣包裹前体，其中聚合物与可选择步骤(A)(f)中的相同或不同，并且它能在pH在约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地被腐蚀，来形成第二种负载组分。
此外，本发明还提供了制备以口服剂量单元形式存在的药物组合物的方法，(1)其中液体药物的制备包括将初始或第二次负载组分或者两者(一起或各别地)与药物学可接受的液体载体相混合的附加步骤，(2)胶囊药物组合物的制备方法包括至少部分地将初始的或第二次的负载组分或者两者(一起或各别地)填充入硬或软壳的胶囊，并可选择地随后封闭胶囊的附加步骤，(3)片剂药物组合物的制备方法包括加入润滑剂的附加的可选择步骤和从初始或第二次负载组分或两者(一起或各别地)形成片剂的步骤。
本发明还提供了多层包衣的组合物药物传递系统的制备方法，它包括通过(A)将(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐相混合;(b)颗粒化;(c)挤压;(d)将所得到的挤压物成球以形成一种或多种球形颗粒;和(e)将球形颗粒干燥;(A-1)从全部或部分第二次负载的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐形成核;或(A-2)通过用全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的酸加成盐包裹非帕雷尔晶种或糖晶体而形成核;(B)用在pH约4.0-7.5范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹核;这样的核能在pH在约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放二甲胺四环素;从而形成单层包衣的核;(c)用包括全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的快速释放包衣包裹单层包衣的核以形成多层包衣的组合物;和可选择地(D)用(a)基本均匀的聚合物包衣，其中的聚合物可以与(B)相同或不同，且它在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;(b)一种聚合物外衣，其中的聚合物可与(B)或(D)(a)相同或不同;或(c)(a)和其外面的(b)的组合体包裹多层包衣的组合物而从一种或多种所制得的球形颗粒形成核的步骤。
药物传递系统和液体、胶囊和片剂的口服剂量单元形式(如上所述)提供了二甲胺四环素的一天一次的延长效应的控制释放形式，二甲胺四环素能维持治疗血液浓度长达24小时的周期，并产生所需要的和有效的抗菌治疗并以较少的频率给药于受治疗者。它们也能避免可能引起诸如胃疼痛的副作用的系统中局部高浓度。
所揭示的新的药物传递系统包括初始负载的治疗有效量的包衣的和/或未包衣的快速释放颗粒和第二次负载的治疗有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的混合物或各别药物服用单元;初始负载的治疗有效量的细分散二甲胺四环素粉末和第二次负载的治疗有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的混合了的混合物或各别药物的服用单元，或多层包衣的组合物。这些系统和组合物可被制成液体，、胶囊、片剂等口服剂量单元形式。与惯用的控制释放配方相比，从这些新的传递系统和口服剂量单元可以看到很多优点。它们导致了向被治疗者传递二甲胺四环素的优良控制和延长，相应地，这就导致了一天一次剂量的以组合物和口服剂量单元形式的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐能够在受治疗者中维持所需的血液浓度长达24小时的一个相当长的时间周期的能力。因此，低频率地给受治疗者服用二甲胺四环素化合物的药，尽可能减少和减轻副作用(包括减少胃刺激感受性)和受治疗者较好地适应药物治疗都是可能的。
口服剂量单元形式是通过口腔给药的那些形式，并且它们含有可通过消化道而被吸收进血流中的药物。
初始负载的二甲胺四环素粉剂的治疗有效量或快速释放颗粒的治疗有效量是指能在pH小于约3.9，较佳是在约1.0-2.5的范围内的介质中(如人胃中)立即或快速地并基本完全地释放的量或数目，由此，它们在一个推荐的时间周期内传递给或维持受治疗者的血液或血浆中7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐于所推荐的剂量或浓度水平，并在一个进一步推荐的时间周期内保持该水平或保持进一步推荐的水平。这就提供了二甲胺四环素的第一个脉冲(较佳是在胃中)，它能迅速地达到治疗的血浆药物水平，即至少维持由体内临床评价或体外微生物测定确定的能成功地治疗由侵入的一种生物体或多种生物体所引起的传染的量。
第二次负载的二甲胺四环素粉剂的治疗有效量或pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒的数目是指能在pH在约4.0-7.5，较佳在约4.0-6的范围内的介质中(如在人的上部肠道和尤其是在十二指肠中)提供控制释放的量或数目，由此，它们能在一个独立的推荐的时间周期内传递和维持7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐于一个进一步推荐的剂量或浓度水平并在一个独立的附加的推荐时间周期内维持该水平或一个不同的推荐的水平。该第二次脉冲为总的延长时间周期，即高达24小时的时间周期提供了二甲胺四环素，较佳是在十二指肠中的延缓释放和控制释放，它延长了最初由第一次脉冲所达到的治疗的血液水平，即至少是对引起上述的传染的特指生物体确切有效的量。
二甲胺四环素的初始负载可以通过含有米诺四环素的快速释放颗粒、二甲胺四环素的细分散粉剂、含有二甲胺四环素的其它组合物、或一种或多种多层包衣的组合物的快速释放包衣的给药而获得。而第二次的负载则可以第一次负载和第二次负载组分的混合物形式或以一种或多种多层包衣的组合物的形式或以由此产生的口服剂量单元形式同时给药，或在初始负载后，通常最长120分钟，较佳为60分钟后以初始和第二次负载组分的分开给药单元的形式相继地给药。两种不同类型的颗粒的混合效应、多层包衣的组合物或同时或先于药物传递系统的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒给药的任何其它初始负载组分或本发明的口服剂量形式所维持的治疗血液水平的总的时间周期较佳为约24小时。因此，仅一次剂量单元就能提供一整天有效抗微生物的治疗，总的治疗量，即初始负载的治疗有效量(或数)加上第二次负载的治疗有效量将达到和维持人体血清或血浆中至少为治疗有效的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐/ml血清或血浆的浓度约24小时的量和/或数量。
本发明所用的二甲胺四环素的盐是无毒性酸加成盐，例如磺酸、三氯乙酸、盐酸的盐。
最后称谓的化合物也是为公众所知的二甲胺四环素盐酸化物。一般来说，正常的成人口服二甲胺四环素盐酸化物是每天剂量为约100-400mg，通常每天至少两次，通常分为更多次服用。它的多种形式(用Minocin
为注册商标)可以从Lederle实验室，Wayne，New Jersey购得(PDR 43rd Ed.)。
此外，还应注意到二甲胺四环素盐酸化物容易历经差向异构作用和氧化降解作用而变为表二甲胺四环素，一种无药理活性的和不希望的四环素化合物。差向异构体的量应该最小，但实际上可能高达约1.5-10%，并不影响本发明的所期望的一天一次的剂量。
较佳地是，本发明的药物传递系统和口服剂量单元形式含有约25mg-400mg的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐，更佳地是约80mg-280mg。较佳地，初始负载组分，即二甲胺四环素粉剂、快速释放颗粒、快速颗粒包衣等与第二次负载组分，即pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒或单层包衣的核的比率为约20∶80-约80∶20(以初始负载组分和第二次负载组分结合的量为基准)，最佳为约30∶70-约70∶30。较佳地，初始负载组分，第二次负载组分或两者各自含有约20-200mg的二甲胺四环素。
初始负载组分迅速和基本完全地释放是指初始负载组分在pH小于约3.9的含水的缓冲液，如盐酸和/或乙酸酯缓冲液的介质中，在小于90分钟内，较佳为小于60分钟的时间内释放70%以上，较佳为80%以上的二甲胺四环素。因此，初始负载组分的任何聚合物包衣必须能尤其迅速和基本(完全地)被腐蚀或溶解以使初始负载组分能满足这些条件。
本发明的进一步的较佳实施例提供了另外的实施例，即当悬浮于pH为1.2，37℃的模拟胃液的介质中，在第二次负载组分或单层包衣核中约5-20%的二甲胺四环素在约2小时内释放，或当悬浮于pH为约1.2，37℃的模拟胃液的介质中，第二次负载组分或单层包衣的核中约20-50%的米诺四环素在约2小时内释放。
药物释放时，它可以通过标准分析来确定。
很多药物赋形剂可适用于本发明。根据这里所提到的要求和试验步骤进行正确的选择是容易的。应该使用在胃、小肠上部，尤其是十二指肠的各自的液体中具有已知的溶解度和可溶胀性的赋形剂。在快速释放颗粒、pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒、核或任何前述物体的结合体中的这类赋形剂包括乳糖、单糖或双糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基钠纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、交链的羧甲醚纤维素钠、预胶凝的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交链的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙酸酯纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素、聚乙烯基邻苯二甲酸乙酯与乳糖相结合的微晶纤维素、与羰甲基钠纤维素相结合的微晶纤维素、与交链羧甲醚纤维素钠相结合的微晶纤维素，任何前述赋形剂的混合物以及该领域的技术人员熟知的其它的赋形剂，其中大部分均列于标准参考中，例如Remington′s Pharmaccutical Sciences，1985，17th Edition，Philadelphia College of phenmacy & Science，Chapter 68，PharmaceuticalNecessities Pages 1278-1320。
尽管可以采用一种赋形剂，如微晶纤维素，所需要的结果可能要求更仔细地选择欲用于球中的合适的二甲胺四环素的量。因此，可能需要一种以上的赋形剂的结合体。
微晶纤维素的合适的形式是，例如以Avicel PH-101和Avicel PH-105(从FMC公司-American Viscoe Division，Avicel Sales，Marcus Hooks，PA，U·S·A·购得)的名称出售的材料。Avicel PH-101的特征是其平均粒径为50μm，粒径规格+60目的小于1%。+200目的大于或等于30.0%，水份含量小于5.0%，并具有可接受的流动特性。Avicel PH-105的特征为其平均粒径为20μm，粒径规格+400目的小于或等于1.0%，水份含量小于5.0%，并具有很小的流动特性。
微晶纤维素和羰甲基钠纤维素的合适的混合物是，例如以Avicel RC-581为名出售的材料(FMC公司)。Avicel RC-581的特征为其平均粒径小于0.2μm，粒径规格60目的小于或等于0.1%，水分含量小于6%。
术语“球”是药物行业中众所周知的，它意指直径在约0.1-2.5mm，较佳为约0.5-2mm，最佳为约0.8-1.2mm的范围内的球形颗粒。较佳地，快速释放颗粒也是球形的。如果要制备药物作为表层的球，则可能要使用包衣的晶种，如非帕雷尔晶种或糖晶体。这类非帕雷尔晶种的大小通常为约0.1mm-2.0mm，典型的是大小为约1.0mm。它们可以含有诸如糖和淀粉的混合物。这类晶体的大小通常为约0.01-0.1mm。多层包衣的组合物的核通常是这类晶种。但是，核中也可能只含有二甲胺四环素或二甲胺四环素与赋形剂的结合体。
典型地，快速释放颗粒是不包衣的，但是，它们可能随机地用在pH小于约3.9的介质，尤其是人胃中能迅速和基本完全地被腐蚀的聚合物包衣包裹，由此不改变它们的有关的迅速和快速释放的特性。
聚合物形成的膜如果被使用的话，则聚合物的型式和量可以有很广的变化，其与膜或包衣的厚度相关。举例来说(但不局限于包裹了聚合物的快速释放球形颗粒)，它们是甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素、邻苯二甲酸乙酯纤维素、羟丙基琥珀酸甲酯纤维素、异丁烯酸或异丁烯酸甲酯的聚合物和共聚物，聚乙烯基邻苯二甲酸乙酯或聚乙酸乙烯酯的聚合物或共聚物、乙酸酯纤维素、脂肪酸和脂肪酸酯和任何前述物的混合物，它们在pH小于3.9的介质中能基本完全地溶解。包衣可包含普通的添加剂，如增塑剂、色素、着色剂等。增塑剂包括矿物油、高沸点酯、植物油等。
被发现有用的商业上可购得的包衣组合物包括Eudragit ，Rohm Pharma，Westerstadt，Germany的一种产品，它包括异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物产品;Surelease ，Colorcon Inc，West Point，PA的一种产品，它包括乙基纤维素、癸二酸二丁酯、油酸、烟熏二氧化硅和氢氧化铵的含水分散液;Aquacoat ，FMC Corp的一种产品，它包括乙基纤维素的含水分散液;Coateric ，Colorcon Inc的一种产品，它包括聚乙烯基邻苯二甲酸乙酯;Aquateric ，Fmc Corp的一种产品，它包括邻苯二甲酸乙酯纤维素;Eastman C-A-P，Eastman Kodak Company，Rochester，New York的一种产品，它包括邻苯二甲酸乙酯纤维素和Eastman C-A-T，Eastman Kodak Company的一种产品，它包括偏苯三酸乙酯纤维素。作为快速释放颗粒的较佳的涂层材料是羟丙基甲基纤维素。
尽管由于包衣重量增加高达约1-10份(以不包衣的快速释放颗粒的重量为基准)是合适的，但重量增加约2-5份是较佳的，约2份的重量增加是最佳的。
该聚合物包衣也可随意地包括预包衣，外衣或前述两者的结合体。最佳的结果是当采用含水的包衣配方时，除标准的包衣外，1-10份重量增加是较佳的。
包衣的球形颗粒的聚合物包衣是pH敏感的，并且在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中，尤其是在小肠上部，特别是十二指肠中能迅速和基本完全地被腐蚀，因此，就能抑制不在该pH范围的介质，如人胃中的腐蚀，但保留包衣的球形颗粒在聚合物包衣于小肠上部，即十二指肠中腐蚀后，其迅速的、控制释放的特性不受影响。
这种pH敏感膜形成的聚合物的类型和量可以有很大变化，它与膜或包衣的厚度相关。
作为例证的但不局限的包衣的球形颗粒的pH敏感包衣聚合物有甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素、邻苯二甲酸乙酯纤维素、羟丙基琥珀酸甲酯纤维素、异丁烯酸或异丁烯酸甲酯的聚合物或共聚物、聚乙烯基邻苯二甲酸乙酯或聚乙酸乙烯酯的聚合物或共聚物，乙酸酯纤维素、脂肪酸和脂肪酸酯、偏苯三酸乙酯纤维素和任何前述物体的混合物，它们能在pH为约4.0-7.5，较佳为约4.0-6.0的介质中基本完全地溶解。这些包衣可包括任何上述的普通的包衣添加剂。
已发现有用的商业上可得到的包衣组合物产品包括Eudragit (Rohm Pharma，Wsetertadt，Germany)，Surelease (Colorcon，Inc.，West Point，PA)、Aquscoat (FMC Corp)，Coateric (Clorcon，Inc.)，和Aquateric (FMC Corp.)，Eastman C-A-PTM(Eastman Kodak Company)和Eastman C-A-T(Eastman Kodak Company)。乙基纤维素的一种合适的形式是其粘度在20℃时为5-100 CPS(U.S.Nabional Formulary ⅩⅢ)(乙氧基的含量为44-51%(重量))，更佳为粘度在20℃时为50CPS(乙氧基含量为48-49%(重量))的那些。羟丙基甲基纤维素的一种合适的形式是20℃时粘度在3-100CPS范围内(U.S.National Formulary ⅩⅢ)，更佳为20℃时粘度为6CPS的那些。较佳的包衣是羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素和羟丙基甲基纤维素，最佳的是这些包衣能在pH为约5.0或大于约5.5的介质中基本完全地溶解。
尽管由于pH敏感性聚合物包衣重量增加约5-35份[以不包衣的球形颗粒(包衣的球形颗粒的前体)或核为基准]是合适的，但约5-25份的重量增加是较佳的，约10-25份的重量增加是最佳的。
聚合物包衣也可独立地包括一种预包衣或一种外衣，或前述两者的结合体。作为最好的结果，当采用含水配方时，除标准包衣外，1-10份的重量增加是较佳的。
包含在快速释放颗粒中的二甲胺四环素和赋形剂的量可以变化很广，但通常为米诺四环素占10-70份(重量)，赋形剂占约30-90份(重量)(以100份二甲胺四环素和赋形剂结合体的重量为基准)。较佳地，快速释放颗粒含有约50份(重量)二甲胺四环素和约50份(重量)赋形剂，以100份二甲胺四环素和赋形剂结合体的重量为基准。
包含在pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒的前体或多层包衣的组合物中的二甲胺四环素的量也可以变化很广，但通常在二甲胺四环素为10-80份(重量)，和赋形剂占20-90份(重量)的范围内，以100份二甲胺四环素和赋形剂结合体的重量为基准。在前体或核上的pH敏感性聚合物包衣的量也可有很广的变化，如上所述。较佳地，包衣的球形颗粒或核含有约60份(重量)的二甲胺四环素和约40份(重量)的赋形剂，以100份二甲胺四环素和赋形剂的结合体的重量为基准，而pH敏感性聚合物包衣含有约10-25份增加的重量，以100份二甲胺四环素和赋形剂的结合体的重量为基准。
此外，在药物传递系统、口服剂量单元形式或多层包衣的组合物中快速释放颗粒或初始负载组分的量和pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒、单层包衣的核或第二次负载组分的量可在很大范围变化，但通常是在快速释放颗粒或初始负载组分的重量为20-80份，pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒、单层包衣的核或第二次负载组分的重量为80-20份的范围内，以100份快速释放颗粒或初始负载组分和pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒、单层包衣的核或第二次负载组分的结合体的重量为基准。最佳为，快速释放颗粒或初始负载组分的量为30-70份(重量)，pH敏感聚合物包衣的球形颗粒、单层包衣的核或第二次负载组分的量为70-30份(重量)，以100份快速释放颗粒或初始负载组份和pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒、单层包衣的核或第二次负载组分的结合(体)的重量为基准。
在多层包衣的组合物中的pH敏感聚合物包衣的重量增加约为5-35份，以核的重量为基准，较佳为重量增加约5-25份，量佳为重量增加约10-25份。
当采用含水的包衣配方时，随机的外衣中除标准聚合物包衣外，还包括约1-10份的所增加重量成分。
多层包衣的组合物或药物传递系统的初始负载和/或第二次负载组分可以各别地或组合地、独立地与该领域的技术人员熟知的药物学可接受的液体载体(如稀释剂、乳化剂和悬浮剂)独自地，或与附加的活性药物、着色剂、色素、调味剂、别的赋形剂或任何前述物的结合体一起相混合以提供口服剂量单元形式。较佳地是，多层包衣的球形的药物组合物悬浮于高密度液态药物载体中以形成液体悬浮液传递系统。
可以将多层包衣的组合物或药物传递系统的组分分别地或以结合体的形式，或单独地填充入独自硬壳明胶或软壳明胶胶囊中，或与别的活性药物、润滑剂、分散剂、增塑剂、着色剂、色素、调味剂、别的赋形剂或任何前述物的结合体一起通过常用的胶囊成形和/或填充机器填入胶囊，还可通过药物领域的技术人员公知的方法，其中包括但不局限于点熔接、明胶带和相匹配的密封圈随意地将其密封。
用于本发明的硬壳明胶通常是由明胶、水和随机的FD&C着色剂、不透明剂(如二氧化钛、二氧化硫)组成，以防止任何前述物的任何降解或结合。它们通常包括两个部分，一部分塞入另一部分中，完全包住填充物。
用于本发明的软壳明胶通常是软的，球形的明胶壳，略厚于硬壳胶囊的壳。明胶通常通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇而塑化。它们也可能含有防止真菌生长的防腐剂。
多层包衣的组合物或药物传递系统的组分可分别地或结合地，也可以独立地单独或与加入的润滑剂、分散剂、增塑剂、着色剂、色素、调味剂、别的活性药物、药物学可接受的赋形剂或任何前述物的结合体一起，通过药物领域的技术人员公知的一般方法，例如压缩或加压而形成片状口服剂量单元形式。
本发明的所有药物传递系统、组合物或口服剂量形式可以采用任何常用的药物生产装置来制备。
图1列举了用作为不包衣的快速释放颗粒或pH敏感的聚合物包衣的球形颗粒的前体的不包衣的球形颗粒制备的典型步骤。首先，将有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂和有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐在一个混合器中混合。将第一步中所得到的混合物采用液体介质，例如水溶液或有机溶剂，较佳是水使之颗粒化，直至得到可进行挤压的合适的均匀物。然后，将所得到的颗粒状的物质在一个挤压机或挤压机/成球机中挤压，经过一合适的尺寸，如1.0mm的布满洞的板，并在高速度下成球，历经一个足够时间以形成球形颗粒。然后将湿的球形颗粒在常用的装置中，于合适的温度下干燥，例如在盘架干燥器中于55-65℃下干燥或在常用的流动床系统中，于65-70℃下干燥成低的水份含量，如约1-7%，较佳为约2-5%。
图2列举了该快速释放颗粒随后可随意地用在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹，所采用的是水或有机溶剂，如二氯甲烷和/或甲醇溶液是所需要的形成包衣的聚合物的溶液，并采用流动床技术，盘式包衣法等。较佳的是使用流动床。图2还列举了包衣的球形颗粒的前体采用上面所述的方法用在pH约4.0-7.5的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣单独地包裹。
然后，可将初始负载的治疗上有效量的不包衣的快速释放颗粒，包衣的快速释放颗粒、初始负载的治疗有效量的二甲胺四环素或它们的结合体在一个剪切式混合器中与第二次负载的治疗有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒相混合。
图3列举了本发明的多层包衣的组合物制备的典型步骤。首先，制备含有如图1中所列举的干燥的球形颗粒、二甲胺四环素包衣的非帕雷尔晶种，糖晶体，或与合适的结合剂或药物学可接受的赋形剂相结合的二甲胺四环素的核。然后用上述的方法，用在pH为约4.0-7.5的介质中迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹该核。然后以上述的方法将初始负载的治疗有效量的二甲胺四环素包裹于单层包衣的核上。然后随意地将一种聚合物包衣，一种外包衣或前述物的结合体采用上述的方式相继地施加上去。
图4列举了具有用pH敏感性聚合物包衣(3)包裹二甲胺四环素(1)的核，依次用快速释放二甲胺四环素包衣(5)和最后用在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的随意的聚合物包衣(7)包裹来制备多层包衣的组合物。
图5列举了从用二甲胺四环素(1)包裹的非帕雷尔晶种或糖晶体(9)的核，它用pH敏感聚合物包衣(3)包裹之，接着用快速释放二甲胺四环素包衣(5)包裹，最后用在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的随机的聚合物包衣(7)包裹而制得的多层包衣的组合物。
然后，初始和第二次负载组分的混合物或分开的单元，或多层包衣的组合物可随意地与药物学可接受的液体载体相混合。
或者，硬壳或软壳胶囊至少部分地被充填或随机地密封，如前所述，以形成胶囊口服剂量单元形式。
片剂口服剂量单元形式可通过随机地(可选择地)加入润滑剂或其它的药物学可接受的赋形剂，然后压缩或加压而制备。
药物传递系统，球化的药物组合物、多层包衣的组合物或含有它们的口服剂量单元形式可以通过摄入而给药，由此，维持温血哺乳动物的血液中治疗的二甲胺四环素水平为约24小时，并由此通过一天一次剂量服用系统提供约24小时的治疗血液二甲胺四环素水平。
下面的实例说明本发明，但不限制本发明，除另外指明外，所有部分均以重量给与。生物药效率是从所给药的剂量形式达到血液的药物的真实速率和总量(延长的)两者的函数，并且是表明该两者的测量的专用的术语。
实例1混合物是通过在Hobart混合器中，在低速下，将2500g二甲胺四环素盐酸化物粉剂(Mincin -Lederle Laboratories)和2500g微晶纤维素(Avicel PH-101，FMC Corporation)相混合而制得的。然后缓慢加入3000ml水并混合而将粉剂混合物颗粒化为可挤压的均匀物。将所得到的颗粒在NICA挤压机/型号为S450的球化机中高速挤压通过1.0mm的板，然后高速成球。将湿的球在流动床干燥器中(空气输入为70℃)干燥至水份恒定于约1-7%以形成具有光滑表面和均匀的四环素化合物分布的不包衣的快速释放颗粒。
实例2将71份在pH小于约3.9的介质中能溶解的羟丙基甲基纤维素、4份十二烷基硫酸钠和25份矿物油相混合，然后加入上述固体总重量的7-9倍的水而制得聚合物包衣。该包衣溶液在pH小于约3.9的介质中能基本完全地溶解。将该溶液喷洒到由实例1的方法制得的不包衣的快速释放颗粒上，至重量增加2-10份(以不包衣的快速释放颗粒的重量为基准)，从而形成具有在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的包衣的快速释放颗粒。
实例3将3000g二甲胺四环素盐酸化物粉剂(Minocin -Lederle Laboratories)、1650g微晶纤维素(Avicel pH-101，FMC Corporation)和350g AC-DI-SOL(交链的羧甲醚纤维素钠)在Hobart混合器中，于低速下混合而制得混合物。然后缓慢加入3000ml水并混合而将粉剂混合物颗粒化为可挤压的均匀物。将所得到的颗粒在NICA挤压机/型号为S450的成球机中高速挤压通过1.0mm板，然后高速成球。将湿球放在气体流动床干燥器，于输入空气为70℃下干燥至含水量为约1-7%，以形成包衣球形颗粒的前体。
将75份在pH约5.0的介质中能溶解的羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)，15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.West Point，PA)相混合，并将混合物溶解于有机溶剂中而制得在pH约为5.0的介质中能溶解的pH敏感聚合物包衣。
在初速为7ml/分，逐渐增加至9ml/分的Uni-Glatt，型号为82/E的流动床中，将聚合物包衣溶液喷洒至900g包衣的球形颗粒的干燥的前体上，直至重量增加16份，以所得到的包衣的球形颗粒的前体的重量为基准。当输出空气调节22-25℃时，输入空气调节至54℃。
将具有在pH约为5.0的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的聚合物包衣的pH敏感聚合物包衣的球形颗粒制成。
二甲胺四环素盐酸化物的溶解曲线是采用U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法测定，采用pH为1.2的模拟胃液的溶解介质，pH′为4.5-6.0的缓冲介质和pH为7.2的模拟肠液介质。结果以图示的形式显示于图6中。
实例4按实例3的步骤，但在pH敏感性聚合物包衣被施加到包衣的球形颗粒之前，通过喷洒施加以羟丙基甲基纤维素的预保衣，直至重量增加约1-5份(以所得到的包衣的球形颗粒的前体的重量为基准)。这就提供了光滑表面的前体，以利于随后的pH敏感性聚合物包裹。
实例5按实例3的步骤制得包衣的球形颗粒。然后，通过喷洒施加以羟丙基甲基纤维素外衣，直至重量增加约1-5份，(以所得到的包衣的球形颗粒的前体的重量为基准)。
实例6按实例4的步骤制得具有内包衣的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒。然后，通过喷洒施加以羟丙基甲基纤维素的外包衣，直至重量增加约1-5份，以无外包衣，但有内衬包衣的包衣的球形颗粒的前体的重量为基准。
实例7按实例3的步骤，通过将75份适合于在pH大于约5.5的介质中溶解的羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素(HP-55，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合并将混合物溶解于有机溶剂中而制得在pH小于5.5时能溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
二甲胺四环素盐酸化物的溶解曲线是通过U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法，采用pH为1.2的模拟胃液介质，pH′为45.-6.0的缓冲介质和pH7.2的模拟肠液。结果以图解形式示于图7中。
实例8按实例3的步骤，通过将71.25份羟丙基邻苯二甲酸甲酯(HPMCP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)。3.75份羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical)，15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合，将混合物溶解于有机溶剂中，并喷洒聚合物包衣溶液至重量增加10份(以包衣的球形颗粒的重量为基准)而制得在pH为约4.0-7.5的介质中可溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
二甲胺四环素盐酸化物的溶解曲线通过U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法测定，采用pH′为4.0、4.5和6.0的缓冲介质。结果以图解形式示于图8中。
实例9按实例8的步骤，但是施加以pH敏感性聚合物包衣，直至重量增加20份，以包衣的球形颗粒的前体的重量为基准。
实例10按实例3的步骤，但通过将60份羟丙基邻苯二甲酸甲酯纤维素(HPMCP-50，Shin-Etsu Chemical Tokyo Japan)、15份羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical)、15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合并将混合物溶解于有机溶剂中，并喷洒聚合物包衣溶液直至重量增加10份(以包衣的球形颗粒的前体的重量为基准)，而得到在pH为约4.0-7.5的介质中可溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
实例11按实例10的步骤，但是施加以pH敏感性聚合物包衣，直至重量增加20份，以包衣的球形颗粒的前体的重量为基准。
二甲胺四环素的溶解曲线通过U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法测定，采用pH′为4.0、4.5和6.0的缓冲介质。结果以图解的方式示于图9中。
实例12根据实例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒。将所得到的包衣的球形颗粒与药物学可接受的液体介质相混合而获得口服剂量单元形式。
实例13根据实例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒。将所得到的包衣的球形颗粒填充入硬壳胶囊而获得口服剂量单元形式。
实例14根据实例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒。将所得到的包衣的球形颗粒填充入软壳胶囊中而得到口服剂量单元形式。
实例15根据实例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒。将所得到的包衣的球形颗粒压缩成片剂而得到口服剂量单元形式。
实例16按实例3的步骤，但用甲基丙基烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物(Eudragit
-Rhom Pharma)取代pH敏感性聚合物包衣而形成pH敏感聚合物包衣的球形颗粒。
将185mg根据实例16的步骤制得的二甲胺四环素盐酸化物药样品给人服用，经过24小时周期后，测定二甲胺四环素盐酸化物的在血液浓度。结果以曲线表示示于图10中，参看“实例16”的曲线。这些结果表明在缺乏快速释放初始负载剂量的二甲胺四环素的情况下，10-12小时后，二甲胺四环素的血药水平跌至为二甲胺四环素主体治疗的所需要的最小的治疗有效量以下。
实例17将690g通过实例1的方法制得的快速释放颗粒和810g通过实例3的方法制得的pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒在弱剪切混合机中，于低速下混合15分钟而形成球状的药物组合物混合物。
实例18将由实例17的方法制得的混合物与药物学可接受的液体载体相混合而形成二甲胺四环素总含量为185mg(其中85mg二甲胺四环素包含于快速释放颗粒中，100mg二甲胺四环素化合物包含于pH敏感性的聚合物包衣的球形颗粒中)的口服剂量单元形式。
实例19将通过实例17而制得的混合物填充入硬壳明胶胶囊中而形成二甲胺四环素总量为185mg(其中85mg二甲胺四环素包含于快速释放颗粒中，100mg二甲胺四环素包含于pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒中)的口服剂量单元形式。
二甲胺四环素的溶解曲线是通过U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法测定，采用pH′为1.2和7.2的溶解介质。结果以图解形式示于图11。
经过了最初的12小时周期的二甲胺四环素的在血清中的浓度水平也以曲线示于图13中，参见“实例19”的曲线。
一天一次的服药方式进行三天，第三天开始时的24小时周期的血药浓度水平经过随后24小时周期被测定。结果以曲线方式示于图12中，参见“实例19”的曲线。
比较实例19A＊将作为一个负载剂量的两颗胶囊(每颗含有100mg盐酸二甲胺四环素粉剂(Minocin
-Lederle Laboratories)]给人服用。接下来三天后，每12小时服用1颗含有100mg二甲胺四环素盐酸化物粉剂(Minocin
)的胶囊。
在服药最初12小时期间，测定血清中药物浓度水平。结果以曲线示于图13中，作为“比较实例19A＊”。
第三天开始时的24小时周期的血清药物浓度经过随后的24小时周期后被测定。结果以曲线示于图12中，称为“比较实例19A＊”。
实例20将通过实例17的方法制得的混合物加压成片剂而形成二甲胺四环素总含量为185mg(其中85mg二甲胺四环素包含于快速释放颗粒中，100mg四环素化合物包含于pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒中)的口服剂量单元形式。
实例21将690g通过实例1的方法制得的快速释放颗粒和810g通过实例7的方法制得的pH敏感聚合物包衣的球形颗粒在弱剪切混合机中于低速下混合15分钟而形成球状的药物组合物混合物。
实例22将通过实例21的方法得到的混合物填充入硬壳明胶胶囊中而形成二甲胺四环素总量为185mg(其中85g二甲胺四环素包含于快速释放颗粒中，100mg四环素化合物包含于pH敏感性聚合物包衣的球形颗粒中)的口服剂量单元形式。
通过测定血浆药物浓度曲线下的面积并将该面积与比较实例22A＊的对照曲线的面积相比较而测得生物利用率为76%。
二甲胺四环素的溶解曲线是通过U·S·P·ⅩⅩⅠ试验方法测定，采用pH′为1.2和7.2的溶解介质。结果以图解方式示于图14。
将1颗胶囊给接受治疗的人服用，在24小时周期，测定二甲胺四环素的血清浓度水平。结果以曲线示于图10中，称为“实例22”。3.8小时后，达到最大的二甲胺四环素血清浓度为1.9mcq/ml。
给每一个空腹受治疗者和有规律饮食的受治疗者服用一颗胶囊的药。在一个24小时的期间，测定四环素化合物血药浓度水平。说明二甲胺四环素血浆浓度水平高于最小的治疗有效的血清浓度维持24小时以上的结果以图解方式示于图15中。
比较实例22A＊将含有100mg二甲胺四环素盐酸化物粉剂(Minocin -Lederle Laboratories)的胶囊给受治疗者服用，在一个十二小时期间，测定二甲胺四环素盐酸化物的血清浓度水平。在十二小时期间结束时，将含有100mg二甲胺四环素盐酸化物粉剂(Minocin )的第二颗胶囊给受治疗者服用，在又一个十二小时期间，测定二甲胺四环素盐酸化物的血清浓度水平。结果以曲线示于图10中。称为“比较实例22A＊”。
因为这是作为比较参考之用，所以生物利用率是100%。
1.5小时后，达到第一个十二小时期间的最大的二甲胺四环素盐酸化物血清浓度1.78mcq/ml血清，服用第二颗胶囊后1.8小时达到第二个十二小时期间的最大的二甲胺四环素盐酸化物的血清浓度，即2.65mcq/ml。二甲胺四环素盐酸化物血浆浓度广范围波动会引起不希望的副作用，例如恶心和胃过敏。
实例23制备图4中所列举的多层包衣的组合物。
由二甲胺四环素形成核①。
在pH约5.0的介质中可溶解的pH敏感聚合物包衣(3)是通过将75份在pH约5.0的介质中可溶解的羟丙基邻苯二甲酸甲酯(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcom，Inc.，West Point，PA)相混合，并将混合物溶解于有机溶剂中而制得。
将聚合物包衣溶液喷洒至核上，以初始速率7ml/min，逐渐增加到9ml/min的速率，在Uni-Glatt 82/E型干燥器中进行包裹，直至重量增加16%，以核的重量为基准。输入空气调节到54℃，而输出空气则调节到22-25℃之间。
然后，用含有85mg二甲胺四环素的快速释放包衣(5)包裹单层包衣的核。
然后，通过将71份在pH小于约3.9的介质中能溶解的羟丙基甲基纤维素、4份十二烷基硫酸钠和25份矿物油相混合并随后加入上述固体总重量的7-9倍的水而制得聚合物包衣(7)。该包衣溶液在pH小于约3.9的介质中是基本完全溶解的。将该溶液喷洒至干的快速释放包衣的核上至重量增加2-10倍，以干的快速释放的包衣的核的重量为基准。
实例24制备如图5中所列举的多层包衣的组合物。非帕雷尔晶种(9)是由蔗糖晶体形成的。用100mg二甲胺四环素(1)包裹该晶种而形成核，然后用在pH约5.0的介质中能溶解的pH敏感聚合物包衣(3)包裹该核。通过将75份在pH约5.0的介质中能溶解的羟丙基邻苯二甲酸甲酯(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份矿物油和10份橙色着色剂(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.，West Point，PA)相混合并将混合物溶解于有机溶剂中而制得pH敏感性聚合物包衣。
在Uni-Glatt 82/E型干燥器中，以初速7ml/min，逐渐增加至9ml/min的速率将聚合物包衣溶液喷洒到核上，至重量增加16%。以核的重量为基准。输入空气调节至54℃，而输出空气则调节至22-25℃之间。
然后用含有85mg二甲胺四环素的快速释放包衣(5)包裹该单层包衣的核。
然后，通过将71份在pH小于约3.9的介质中能溶解的羟丙基甲基纤维素、4份十二烷基硫酸钠和25份矿物油相混合，并随后加入上述固体总重量7-9倍的水而制得聚合物包衣(7)。该包衣溶液在pH小于约3.9的介质中是基本完全地溶解的。将溶液喷洒到干的快速释放的包衣的核上至重量增加2-10份，以干的快速释放的包衣的核的重量为基准。
实例3(图6)、7(图7)、8(图8)和11(图9)说明了pH敏感聚合物包衣的释放球形颗粒的选择性释放特性。
实例22说明了本发明的组合物和口服剂量单元形式维持卓越的延长的控制二甲胺四环素释放的能力，如此，也说明了它们能以一天一次给药方式而提供相当的，至少是最小的二甲胺四环素的治疗血液浓度水平高达约24小时的能力。
比较实例19A＊和22A＊列举了由惯用的二甲胺四环素剂量所引起的二甲胺四环素的不均匀的释放速率和广范围变化的血液水平。
实例22进一步说明了在空腹病人体内也能维持延长控制释放特性，从而避免了病人为求治疗效应而有规律地饮食的需要。
实例19还说明甚至在连续给药三天后，本发明的剂量单元形式的延长控制释放特征仍能维持，这表明连续使用本发明的剂量单元形式并不削弱其延长控制释放特性。与之相比较，比较实例19A＊说明传统的二甲胺四环素的剂量形式，即便在给药三于后仍出现不均匀的释放和很大的血液水平波动，并且因此引起不希望的副作用。
比较实例19A＊和22A＊进一步列举了惯用的口服剂量单元形式无能力于延长的时间周期内维持最小的治疗的浓度水平。在约12小时后，初始剂量的效率迅速减退，它由在约12小时服用第二次剂量后，初始浓度仅有相当小的增加所证实。
比较实例19A＊列举了当与实例19和22比较时，相当低的剂量的本发明能提供相当的治疗有效的二甲胺四环素浓度水平。
实例20和22说明了本发明的组合物和口服剂量单元形式的pH敏感特性。
上述的所有专利、申请案、公开文献和试验方法均被作为参考。
通过上面的详细描述，本发明的很多变化对于该领域的技术人员来说是明显的。例如，各别给药单元可以是不同的口服剂量单元形式，例如液体和胶囊、片剂和胶囊、或片剂和液体。但所有这些改良都在附加的权项所要求的范围之内。
权利要求
1.一种能够提供治疗有效的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的血药浓度至长达约24小时的持久的时间周期的药物传递系统，其特征在于它包括(Ⅰ)一种多元传递载体系统，它包括(A)初始负载的治疗有效量的快速释放颗粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量至少一种药物学可接受的赋形剂；和(ⅱ)在所说的快速释放颗粒表面或内部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；和随意地包括(b)在所说的快速释放颗粒表面上的，且在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣；所说的快速释放颗粒是适合于在pH小于约3.9的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素；(A-1)初始负载的治疗有效量的细分散粉剂，它包括(a)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；和随意地可包括(b)可与(Ⅰ)(A)(a)(i)相同或不同的独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂；或(A-2)初始负载的治疗有效的(A)和(A-1)的结合体；和(B)第二次负载的治疗有效量的pH敏感聚合物包衣的球形颗粒，它包括(a)(i)可与(Ⅰ)(A)(a)(i)或(Ⅰ)(A-1)(b)相同或不同的独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂；和(ⅱ)在所说的包衣的球形颗粒的表面或内部的独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；和(b)在所说的包衣的球形颗粒的表面上的基本均匀的pH敏感聚合物包衣，其中的聚合物可与(Ⅰ)(A)(b)相同或不同，它在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀；这里所说的包衣的球形颗粒能在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素；或(Ⅱ)一种或多种多层包衣的球形的药物单一传递载体组合物，它包括(A)一种核，包括(a)全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；或(b)至少一种颗粒，它包括(ⅰ)治疗有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂；和(ⅱ)在所说的球形颗粒表面或内部的全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；再往其外表面上施加(B)一种在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的pH敏感聚合物包衣；这里所说的核适合在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素；再往其外表面上施加(C)包括全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐；可任意地再往上施加(D)(a)一种基本均匀的聚合物包衣，其中的聚合物可与(B)相同或不同，并且它在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀；(b)一种聚合物外衣，其中的聚合物可与(B)或(D)(a)中的相同或不同，或(c)一种(a)和其(表面)上的(b)的结合体。
2.如权利要求1所述的药物传递系统，其特征在于它包括(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)和(Ⅰ)(B)的混合物。
3.如权利要求1所述的药物传递系统，其特征在于它包括用于最初给药的初始负载组分(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)和用于在(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)给药后最长约120分钟时给药的第二次负载组分(Ⅰ)(B)的各别给药单元。
4.如权利要求1所述的药物传递系统，其特征在于二甲胺四环素在所说的快速释放颗粒(Ⅰ)(A)中的含量为约10-70份(重量)，所说的至少一种药物学可接受的赋形剂在所说的快速释放颗粒中的含量为约90-30份(重量)，以100份所说的二甲胺四环素和所说的赋形剂结合的重量为基准，所说的在所说的快速释放颗粒(表面)上的任意的聚合物包衣的含量为0-约10份(重量)，以100份所说的米诺四环素和所说的赋形剂结合的重量为基准。
5.如权利要求1所述的药物传递系统，其特征在于它含有约25-400mg的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐。
6.如权利要求5所述的药物传递系统，其特征在于所说的初始负载(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)、(Ⅰ)(A-2)或(Ⅱ)(C)含有约20-200mg的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐。
7.一种呈口服剂量单元形式的控制释放药物组合物，其特征在于它包括如权利要求1中所定义的药物传递系统与药物学可接受的液体载体的混合物。
8.一种维持温血哺乳动物的血液中治疗有效的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的水平达约24小时的方法，其特征在于它包括摄入如权利要求1中所定义的药物传递系统。
9.一种制备药物传递系统的方法，其特征在于它包括下列步骤(A)通过(a)将(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;相混合;(b)在粒化液体存在下，将所得到的混合物形成颗粒;(c)挤压所得到的颗粒;(d)将所得到的挤压物成球而形成在pH小于约3.9的介质中能基本完全地释放所说的二甲胺四环素的快速释放颗粒;(e)干燥所说的快速释放颗粒;和随意地(f)用在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹所说的快速释放颗粒;而形成初始负载组分;或(A-1)通过(a)将7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和任意地(b)将所说的粉末与有效量的药物学可接受的赋形剂相混合;而形成初始负载组分;和(B)通过(a)将(ⅰ)可与(A)(a)(ⅰ)或(A-1)(b)相同或不同的独立量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;相混合;(b)在粒化液体存在下，将所得到的混合物形成颗粒;(c)挤压所得到的颗粒;(d)将所得到的挤压物成球而形成包衣的球形颗粒的前体;(e)干燥所说的前体;(f)用可与随机步骤(A)(f)中相同或不同，且在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣包裹所说的前体。
10.一种制备多层包衣的组合物药物传递系统的方法，其特征在于它包括(A)从一种或多种球形颗粒形成核，球形颗粒是通过(a)将(ⅰ)有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;相混合;(b)在形成颗粒的液体存在下，将所得到的混合物形成颗粒;(c)挤压所得到的颗粒;(d)将所得到的挤压物成球而形成一种或多种球形颗粒;和(e)干燥所说的球形颗粒;而制得的;(A-1)从全部或部分第二次负载的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐形成核;或(A-2)通过用全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐包裹非帕雷尔晶种或糖晶体而形成核;(B)用在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的pH敏感聚合物包衣包裹所说的核;这里所说的核是适合在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素，从而形成单层包衣的核;(C)用含有全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的快速释放包衣包裹所说的单层包衣的核，从而形成多层包衣的组合物;和随意地(D)用(a)一种基本均匀的聚合物包衣，其中的聚合物可与(B)中的相同或不同，且它在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;(b)一种聚合物外衣，其中的聚合物可与(B)或(D)(a)中的相同或不同;或(c)(a)和其外(表面)上的(b)的结合体包裹所说的单层包衣的核。
11.一种药物传递系统，其特征在于它包括(A)初始负载的治疗有效量的快速释放颗粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)在所说的快速释放颗粒表面或内部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和随意地包括(b)在所说的快速释放颗粒表面上的，且在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣;所说的快速释放颗粒是适合在pH小于约3.9的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素;(B)第二次负载的治疗有效量的pH敏感聚合物包衣的球形颗粒，它包括(a)(ⅰ)可与(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)相同或不同的独立有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)在所说的包衣的球形颗粒的表面或内部的独立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和(b)在所说的包衣的球形颗粒的表面上的基本均匀的pH敏感性聚合物包衣，其中的聚合物可与(A)(b)相同或不同，它在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;这里所说的包衣的球形颗粒能在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素。
12.一种能够提供治疗有效的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的血药浓度至长达约24小时的持久的时间周期的药物传递系统，其特征在于它包括(A)一种核，包括(a)全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;或(b)至少一种颗粒，它包括(ⅰ)治疗有效量的至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)在所说的球形颗粒表面或内部的全部或部分第二次负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;再往其外表面上施加(B)一种在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的pH敏感聚合物包衣;这里所说的核在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中基本完全地释放所说的二甲胺四环素;再往其外表面上施加(C)包括全部或部分初始负载的治疗有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;可随意地再往上施加;(D)(a)一种基本均匀的聚合物包衣，其中的聚合物可与(B)相同或不同，并且它在pH小于约3.9的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀;(b)一种聚合物外衣，其中的聚合物可与(B)或(D)(a)中的相同或不同，或(c)一种(a)和其(表面)上的(b)的结合体。
13.一种含有第二次负载的治疗有效量的pH敏感聚合物包衣的球形颗粒的球形药物组合物，其特征在于它包括(a)(ⅰ)有效量至少一种药物学可接受的赋形剂;和(ⅱ)在所说的快速释放颗粒表面或内部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐;和随意地包括(b)在所说的快速释放颗粒表面上的，且在pH为约4.0-7.5的范围内的介质中能迅速和基本完全地被腐蚀的基本均匀的聚合物包衣;所说的快速释放颗粒在pH为4.0-7.5的范围内的介质中能基本完全地释放所说的二甲胺四环素。
全文摘要
本发明提供了含有7-二甲基-6-脱氧基-6-脱甲基四环素或它们的无毒性酸加成盐的药物传递系统，或二甲胺四环素粉剂、pH适应型的多层包衣的组合物和含有药物的口服剂量单元形式的液体、胶囊和片剂。当仅以一天一次给受治疗者药时，这些系统和制剂能提供起码的治疗有效的二甲胺四环素的血液水平至少约24小时。本发明还提供了这些系统和制剂的制备方法。
文档编号A61P31/04GK1050320SQ9010781
公开日1991年4月3日 申请日期1990年9月15日 优先权日1989年9月21日
发明者尼丁·瓦迪赖尔·舍斯, 约瑟夫·詹姆斯·瓦洛罗斯, 基思·安东尼·埃尔卫, 马杜雷·古鲁西米·甘森, 基兰·乔治·门尼, 杰里·贝恩·约翰逊 申请人:美国氰胺公司