磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的制作方法

专利名称：磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮，它们的制备方法以及其作为药物，尤其是抗高血压和抗动脉粥样硬化药物的用途。
人们知道，肾素这种蛋白水解酶在体内能从血管紧张素原分解出血管紧张素Ⅰ这种十肽，血管紧张素Ⅰ在肺、肾或其它组织中又降解为高血压病人的八肽-血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ的各种效应，例如血管收缩、肾钠潴留、肾上腺醛固酮释放以及交感神经系统兴奋性增强的协同作用使血压增高。
另外，血管紧张素Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的特性，所述细胞为例如心肌细胞和平滑肌细胞，在各种疾病状态下(例如高血压、动脉粥样硬化和心肌能不全)，这些细胞的生长和繁殖加快。
除抑制肾素活性外，影响肾素-血管紧张素系统(RAS)的可能途径是抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性和阻断血管紧张素Ⅱ受体。
本发明涉及通式(Ⅰ)磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮及其盐，通式(Ⅰ)结构如下
式中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基，或代表各自具不超过8个碳原子并可为下述基团取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基具3-6个碳原子的环烷基、羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基;或代表具3-6个碳原子的环烷基;或代表各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次的苯基卤素、硝基、氰基、羟基、羟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超过6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超过8个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，任选被甲基取代的苄基或苯基;
R3和R4，包括该双键形成一个苯环或吡啶环，该环任选为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次羟基、甲酰基、羧基、卤素、各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、或具不超过6个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，并且该烷基又可被羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CONR6R7基团取代，式中
R6和R7定义同上;
R5代表氢，硝基，卤素或具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或代表不超过6个碳原子的直链或支链全氟烃基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢、具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或者苯基，R13和R14相同或不同，其定义同上述的R6和R7，以及R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或者苯基;
A代表一个通过氮原子相连的3-8元饱和杂环，该环另含有不超过2个选自包括S、N、O系列的杂原子，并任选被下式基团以相同或不同的方式取代不超过2次-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′具有上述的R9和R10的定义，并与它们是相同的或不同的，R16表示氢、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或三苯甲基，和R17表示羟基、具不超过8个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或苯基。
按照本发明的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮也可以其盐的形式存在。本文所述的一般是有机或无机碱或酸的盐。
就本发明而言，优选生理上可接受的盐。磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的生理上可接受的盐可以是本发明化合物的无机酸盐、羧酸盐或磺酸盐。特别优选的盐是，例如下述酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、洒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理上可接受的盐也可以是具游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由诸如下述氨或有机胺类衍生的铵盐例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、或乙二胺。
本发明化合物可以立体异构的形式存在，既可以是对映体，也可以是非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及其各自的混合物。外消旋形式像非对映体可以按下述文献的已知方法将其拆分成立体异构单一的成分(参照E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
另含有不超过2个氧、硫和/或氮杂原子的通过氮原子相连的3-8元饱和杂环一般代表氮杂环丁基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。优选具一个氧原子和/或不超过2个氮原子的5元和6元环，例如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。特别优选哌啶基和吡咯烷基。
优选的通式(Ⅰ)化合物为下述通式(Ⅰ)化合物及其盐，式中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基，或代表各自具不超过6个碳原子并可被下述基团取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基环丙基、环戊基、环己基或羟基或具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基;或代表环丙基、环戊基或环己基;或代表各自具不超过6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次的苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或羟甲基，或各自具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示具不超过4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基，R3和R4一起包括该双键形成一个苯环或吡啶环，该环可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次羟基、甲酰基、羧基、氟、氯、溴、各自具不超过6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，或具不超过4个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基并且该烷基又可被羟基或具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CONR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上;
R5代表氢，硝基，氟，氯，溴或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或代表具不超过4个碳原子的直链或支链全氟烃基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R13和R14相同或不同，其定义同上述的R6和R7，和R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
A代表通过氮原子相连而且可为下式基团取代的哌啶基、吡咯烷基或吗啉基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定义同上述的R9和R10并且是相同的或不同的，R16表示氢、具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基，和R17表示羟基、具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下述的通式(Ⅰ)化合物及其盐，式中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基;或代表具不超过4个碳原子并可被环丙基取代的直链或支链烷基;或代表环丙基或苯基;或代表各自具不超过4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、乙基或苄基，B表示氧或硫原子R8表示具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基团，
式中R11表示甲基、苯基或甲苯基;
R3和R4一起包括该双键形成一个稠合苯环或吡啶环，该环任选为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次羟基、羧基、氟、氯、各自具不超过4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基或具不超过3个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基并且该烷基又可以被羟基或具不超过3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CO-NR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上;
R5代表氢，硝基，氟，氯或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基;或代表具不超过3个碳原子的直链或支链全氟烃基;或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R13和R14相同或不同，基其定义同上述的R6和R7，和R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基;
A代表通过氮原子相连而且可为下式基团取代的哌啶基或吡咯烷基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定义同上述的R9和R10并且相同或不同，R16表示氢、甲基、乙基或三苯甲基，和
R17表示羟基、具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢或具不超过3个碳原子的直链或支链烷基。
另外，提供本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于通式(Ⅱ)吡啶酮与通式(Ⅲ)化合物反应，通式(Ⅱ)结构如下
式中R1、R2、R3和R4的定义同前，通式(Ⅲ)结构如下
式中R5和A的定义同前，D代表卤素，最好是溴，反应在有机溶剂中及碱存在下，如果合适，并且在催化剂存在下进行;当R16不代表氢时，接下来进行烷基化;当是酸(R17＝OH)时，水解相应的酯;当是酯或酰胺时，接下来进行酯化或酰胺化，如果合适，利用活化羧酸步骤;取代基R1、R2和R5以及苯环和吡啶环的取代基(R3/R4)都可按常规方法变动。
按照本发明的方法可用以下反应式举例说明
该方法适宜的溶剂为在该反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，最好包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷;也可以使用上述溶剂的混合物。四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷优先选用。
本发明方法中使用的碱一般为无机碱或有机碱，最好包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，氢氧化钡，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯;或碱金属或碱土金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾;或二异丙基氨化锂(LDA);或有机胺类(三-(C1-C6)烷基胺)，例如三乙胺;或杂环化合物，例如1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷〔DABCO〕、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉;也可以使用碱金属，例如钠或其氢化物如氢化钠作为该碱。碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸铯优先选用。
碱的用量一般为每摩尔式(Ⅲ)化合物0.05-10mol，最好为1-2mol。
本发明方法一般在-100-+100℃温度范围内实施，最好是在0-40℃范围内。
本发明方法一般在常压下实施，但也可以在加压或减压条件下(例如在0.5-5巴范围内)实现。
三苯甲基用乙酸或三氟乙酸和水或一种上述的醇类，或在丙醇存在下用盐酸水液，或也用醇类来除去。
该去除反应一般常压下在0-150℃温度范围内，最好是在20-100℃范围内进行。
适宜的催化剂为碘化钾或碘化钠，碘化钠为最好。
烷基化一般使用诸如下述烷基化试剂来完成例如(C1-C6)-烷基卤化物，磺酸酯或取代的或未取代的硫酸(C1-C6)-二烷基酯或硫酸(C1-C6)-二芳基酯。优选碘甲烷成硫酸二甲酯。
烷基化一般在一种上述的溶剂中，最好是在二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷中，0-+70℃温度范围内，最好是在0-+30℃范围内，常压下进行。
水解用适宜的碱为常规无机碱，最好包括诸如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾;或碳酸氢钠;或碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂特别优先选用。
适于水解用的溶剂为水或通常用于水解的有机溶剂，最好包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类，例如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺，或二甲亚砜。醇类象甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇特别优先选用。也可以使用上述溶剂的混合物。优选四氢呋喃和甲醇。
如果合适，水解也可以用诸如下述的酸来完成例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，最好使用三氟乙酸。
水解一般在0-+100℃温度范围内进行，最好为+20-+80℃。
水解一般在常压下进行，但也可以在减压或加压(例如0.5-5巴)条件下进行。
进行水解时，碱的用量一般为每摩尔酯1-3mol，最好为1-1.5mol，特别优先选用同摩尔量的反应物。
叔丁酯的水解一般用诸如酸类，例如盐酸或三氟乙酸来完成。该反应在一种上述的溶剂和/或水或其混合物中进行，最好用二噁烷或四氢呋喃。
当进行反应时，在第一步反应中生成本发明化合物的羧酸酯，该酯为中间体，可以分离出来。用常规无机酸处理该羧酸酯得到本发明的酸。所用无机酸最好包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。业已证明，在第二步反应中不分离出羧酸酯，酸化水解产生的碱性反应混合物有利于该羧酸的制备。然后可按常规方法分离该羧酸。若是碱性的杂环化合物，用上述的酸处理该羧酸酯溶液可以得到该杂环化合物的无机酸盐。
酰胺化和磺酰胺化一般在一种上述的溶剂中进行，最好是在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
如果合适，酰胺化和磺酰胺化反应可以经过酰卤的活化步骤来完成，该酰卤代可由相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应制得。
酰胺化和磺酰胺化一般在-20-+80℃，最好在-10-+30℃温度范围内常压下进行。
除上述的碱外，适于酰胺化和磺酰胺化反应用的碱最好为三乙胺和/或二甲基氨基吡啶、DBU或DABCO。
该碱的用量一般在每摩尔相应的酸或酯0.5-10mol范围内，最好用1-2mol。
可用于磺酰胺化的酸结合剂为碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或有机碱，例如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶或二环脒类，例如1，5-二氮杂二环〔3.4.0〕壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂二环〔3.4.0〕十一碳-5-烯(DBU)。优选碳酸钾。
适宜的脱水剂诸如碳化二亚胺类，例如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或盐酸N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺，或羰基化合物，例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐，或丙磷酸酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑基氧代-三(二甲氨基)鏻，或磷酸二苯基酯-酰胺或甲磺酰氯，如果合适，在下述碱的存在下进行，例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺〔参见J.C.Shechan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95卷，875页(1973);F.E.Frermanetal.，J.Biol.Chem.225卷，507页(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13卷，403页(1979)，17卷，187页(1981)〕。
酸结合剂和脱水剂的用量一般为每摩尔相应的羧酸0.5-3mol，最好为1-1.5mol。
通式(Ⅱ)的吡啶酮是新化合物，可用下述方法制备〔A〕当R3和R4形成一个苯环时，所通过下述的方法来制备首先将通式(Ⅳ)化合物在惰性气体气氛及一种上述的溶剂中并同样在一种上述的碱和/或催化剂存在下，最好是氨化钾的氨液，与通式(Ⅴ)化合物反应而将通式(Ⅳ)化合物转化成通式(Ⅵ)化合物，然后在醇中用酸环合，最好是在乙醇中用硫酸环合;当R1不代表烷基、链烯基或炔基基团时，取代基R1′可按常规方法来衍生;
通式(Ⅳ)化合物结构如下
式中R20和R21形成一个可被取代的苯环，通式(Ⅴ)化合物结构如下
式中R1′代表烷基、链烯基或炔基基团，和E代表C1-C4烷基，最好是甲基，通式(Ⅵ)化合物结构如下
式中R1′、R20和R21的定义同上;
〔B〕当R3和R4一起形成一个吡啶环时，可按例如下述方法来制备首先将通式(Ⅶ)吡啶化合物在高压釜及惰性气体气氛中并在催化剂/辅助剂存在下，最好是在双-(三苯膦)-氯化钯(Ⅱ)/碘化亚铜(Ⅰ)体系存在下与通式(Ⅷ)化合物反应，而将通式(Ⅶ)吡啶化合物转化成通式(Ⅸ)化合物，然后既可以按〔A〕中所述方法直接环合，也可以先经通式(Ⅹ)阶段环合，然后再与氨反应;当R2不代表氢时，产物按常规方法来衍生，如果合适，也可以类似地改变上述R3/R4中的苯基取代基;也包括吡啶基取代基。
通式(Ⅶ)化合物结构如下
式中R22和R23形成一个可被取代的吡啶环，通式(Ⅷ)化合物结构如下
式中R1的定义同上，通式(Ⅸ)化合物结构如下
式中R1、R22和R23的定义同上，通式(Ⅹ)化合物的结构如下
式中R1、R22和R23的定义同上。
催化剂/辅助剂的用量一般为在每种情况下每摩尔通式(Ⅳ)和通式(Ⅶ)化合物0.001-0.5mol，最好为0.01-0.3mol。
碱的用量一般为在每种情况下每摩尔通式(Ⅳ)化合物1-5mol，最好为1-3mol。
各步反应的反应温度在0-180℃之间，最好在20-150℃范围内。
反应既可以在常压下也可以在加压条件下，例如0.5-5巴条件下进行，如果合适，在惰性气体气氛中进行，这依各步反应而定。
通式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物多数是已知的，或可按常规的方法制备(参见，例如J.Org.Chem.1966，31卷，3807页)。
通式(Ⅶ)化合物有些是新的，可以按例如下述方法来制备第一步将相应的3-溴取代吡啶与过氧化氢在乙酸中进行转化反应，得到对应的N-氧化吡啶，第二步按常规方法引入氰基基团，例如用三甲基甲硅烷基氰在乙腈中及三乙胺存在下于20-120℃，最好是在60-100℃温度范围内引入氰基基团(关于这一点，参见J.Org.Chem.1958，23卷，1616页和Chem.Pharm.Bull.1985，36卷，565页)。
通式(Ⅷ)化合物本身是已知的，或可按常规方法制备。
通式(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物有些是已知的或是新的，可按例如上述或以下已发表的方法制备(参见，例如Chem.Pharm.Bull，34卷(第7期)2760-5页;33卷(第2期)，626-33页;Heterocycles32卷(第5期)，1013-16页;IndianJ.Chem.，Sect.B，20B卷(第5期)，376-9页;和Chem.Pharm.Bull.1988，36卷，1890页)。
通式(Ⅲ)化合物是新的，可按下述方法制备将通式(Ⅺ)取代的苄基磺酰氯与通式(Ⅻ)化合物在一种上述的溶剂以及碱中，最好在三乙胺的二氯甲烷液中反应。通式(Ⅺ)为
式中R5的定义同上;通式(Ⅻ)为式中A的定义同上，该反应一般在0-+100℃，最好是在+20-+80℃温度范围内进行。
反应一般在常压下进行，但也可以在减压或加压的条件下(例如0.5-5巴)进行。
在进行该反应时，碱的用量一般为每摩尔式(Ⅳ)化合物1-3mol，最好为1-1.5mol。优选选用同摩尔量的反应剂。
该反应一般在-10-+40℃，最好是在-10-0℃温度范围内常压下进行。
通式(Ⅺ)和通式(Ⅻ)化合物是已知的，或可按常规方法制备。
本发明通式(Ⅰ)化合物出人意料地显示出有用的药理作用谱。
本发明化合物具有特异的拮抗AⅡ的作用，这是因为它们能够抑制血管紧张素Ⅱ与AⅡ受体的结合。它们抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩和刺激醛固酮分泌的效应。此外，它们还抑制平滑肌细胞的增生。
因此它们可用作药物来治疗高动脉压和动脉粥样硬化。此外，它们还可用来治疗冠状心脏疾病，心肌能不全，大脑肌能障碍，局部缺血性大脑疾病，外周循环障碍，肾和肾上腺功能失调，支气管和血管起因的呼吸道疾病，钠潴留和水肿。
对促效剂所致收缩的抑制作用的研究将兔(雌雄均可)在颈部一击致昏并放血，或可以用戊巴比妥(约60-80mg/kg静注)麻醉，开胸杀死。分出胸主动脉，去除粘连的结缔组织，分成1.5mm宽的环节，在最初负重3.5g时，将它们各个插入10ml含有充卡波金气体的克-仅二氏(Krebs-Henseleit)营养液的器官浴中，该营养液的温度被控制在37℃，含有下列成分119mmol/升NaCl;2.5mmol/升CaCl2×2H2O;1.2mmol/升KH2PO4;10mmol/升葡萄糖;4.8mmol/升KCl;1.4mmol/升MgSO4×7H2O和25mmol/升NaHCO3。
用StathamUC2池通过桥式放大器(得自Mülheim或DSMAalen)来以等轴方式记录收缩以及用A/D转化器(系统570，KeithleyMunich)来数字化处理并评价收缩。促效剂剂量/效应曲线(DEC)按时间标绘。对于每个DEC，都是向该器官浴中加入3或4种浓度，时间间隔为4分钟。DEC测定和其后的冲洗循环(在每种情况下用上述营养液冲洗16次，约5秒/分)结束后，接着休息28分钟即保温期，在这期间收缩通常再次达到开始的值。
在正常情况下，DEC的第3个水平被用作参比参数来评价在进一步的试验中所要研究的试验物质，为了后来的DEC该物质在每个保温期开始的时候以每次增加剂量的方式被加到该器官浴中。以此方式，每个主动脉被用同一种促效剂兴奋一整天。
促效剂及其标准浓度(每个单剂量应用体积＝100μl)KCl22.7;32.7;42.7;52.7mmol/l1-去甲肾上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羟色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml美沙明 10-7;10-6;10-5g/ml血管紧张素II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml将在特定的第三个即等于次最大促效剂浓度时的效应作为计算IC50(所研究物质产生50%抑制作用时的浓度)的基础。
本发明化合物以剂量依赖的方式抑制由血管紧张素Ⅱ所致离体兔主动脉的收缩。该浓度对于由钾去极化作用或其它促效剂所致收缩无抑制作用，或仅在高浓度时产生弱的抑制作用。
表A体外对离体兔主动脉环血管收缩的抑制作用实施例2 IC50＝660nM对输注血管紧张素Ⅱ的大鼠的血压测定将体重300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegaard，哥本哈根，丹麦)用硫喷妥钠(100mg/kg，腹腔给药)麻醉。施行气管造口术后，在股动脉内插入一个插管用于血压测量，在股静脉内插入两个插管分别用于输注血管紧张素Ⅱ和给药。给以神经节阻断剂安血定(5mg/kg，静注)之后，开始输注血管紧张素Ⅱ(0.3μg/kg/分)。当血压值达到一个稳定的平稳状态时，开始给以试验物质，可以静脉注射，也可以口服，试验物质为0.5%纤基乙酸钠的悬浮液或溶液。在该物质影响下的血压变化以平均值±SEM列在表中。
在清醒的患高血压的大鼠身上测定抗高血压活性本发明化合物的口服抗高血压活性在手术所致一侧肾动脉狭窄的清醒的大鼠身上试验。为此，用一个内径0.18mm的银夹将右肾动脉阻塞。在此后的头六星期内，具有这种形式的高血压者的血浆肾素活性增高。给药后用“尾胶管管头”(“tailcuff”)在规定的时间间隔内无血测定这些大鼠的动脉血压。将待试验物质混悬在纤基乙酸钠中制成混悬剂，用胃管按各种不同的剂量进行胃内(“口服”)给药。本发明化合物在与临床上相应的剂量条件下能降低患高血压的大鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物以与浓度有关的效果抑制放射性血管紧张素Ⅱ的特异性结合。
本发明化合物与肾上腺皮质膜部分的血管紧张素Ⅱ受体(牛的)的相互作用。
将刚分离出且完全去除了腺髓质的牛肾上腺皮质(AC)在蔗糖溶液(0.32M)中用Ultra-Turrax(Janke&Kunkel，Staufeni.B.)粉碎，得粗的膜均浆，该均浆经两次离心部分纯化，得膜部分。对牛AC部分纯化的膜部分用放射性血管紧张素Ⅱ进行受体结合研究，测定体积为0.25ml，其中特定含有部分纯化的膜(50-80μg)，3H-血管紧张素Ⅱ(3-5nm)，试验缓冲溶液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2)以及待研究物质。室温培养60分钟后，样品的未结合的放射性用润湿的过滤玻璃纤维(Whatman GF/C)分离除去，结合的放射性经用冰冷的缓冲液(50nM Tris/HCl，pH7.4，5% PEG6000)冲洗蛋白质后在闪烁合剂(scintillation cocktail)中用分光光度法测定。用计算机程序分析原始数据得出Ki和IC50值(Ki对于所用放射性的IC50校正值;IC50值所研究物质对放射性配体的特异性结合的抑制率为50%时的浓度)。
实施例2Ki＝1700nM本发明化合物对平滑肌细胞增生的抑制作用的研究本发明化合物抗增生作用用平滑肌细胞来测定。用血管中层移植技术(the media explantate technique)〔R.Ross，J.Cell.Biol.50卷，172页，1971〕从大鼠或猪的主动脉获得平滑肌细胞，将该细胞接种于适宜的培养皿，一般为24孔平皿，于37℃在培养基中培养2-3天，该培养基中加有血清、2mmol L-谷氨酰胺和15mmol HEPES，在5%·CO2中pH7.4。然后，通过撤出血清2-3天使这些细胞同步。然后用AⅡ、血清或其它要素刺激细胞生长，同时加入试验化合物。16-20小时后加入1μ Ci3H-胸苷。再过4小时后测定该物质与该细胞能用TCA沉淀的DNA的结合。
该等新的活性化合物可按已知方法用惰性、无毒、药学上适宜的赋形剂或溶剂加工成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液。当用于治疗时，每种制剂中活性化合物的浓度应约为总组合物重量的0.5-90%，也就是说，活性化合物的量应足以达到所需的剂量范围。
制剂可通过例如将活性化合物掺进溶剂和/或赋形剂中来制备，如果合适，可以使用乳化剂和/或分散剂，例如在用水作稀释剂的情况下，如果合适，也可以用有机溶剂作为辅助性溶剂。
给药按常规方式进行，优选口服或肠道外给药，尤其是舌下给药或静注。
往肠道外给药时，可利用适宜的液体赋形剂而使用该活性化合物的溶液。
一般来说，下述给药剂量证明是有利的静脉内给药，给药量约0.001-1mg/kg体重，最好约为0.01-0.5mg/kg体重以取得有效的结果;口服给药，剂量约为0.01-20mg/kg体重，最好约为0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，必要时还需要偏离上述剂量，这取决于体重或给药途径的性质、个体对药物的反应，制剂的性质和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用剂量低于上述最低剂量是足够的，而在另些情况下则必须使用高于上述最高限的剂量。在给药量相对大的情况下，将每天用药量分成若干单剂使用是可取的方法。
起始化合物实施例Ⅰ2-(2-氧代-己基)-苄腈
通氩气条件下，将钾(3.8g，0.10mol)溶于氨(150ml)中，加入一刮勺尖的硝酸铁(Ⅲ)，混合物回流搅拌15分钟，滴加2-甲苯基氰(12ml;0.10mol)的乙醚(25ml)溶液，10分钟后再加入戊酸甲酯(6.6ml;0.050mol)的乙醚(25ml)溶液。1小时后加入氯化铵(6.1g，0.12mol)和乙醚(25ml)，将氨蒸发过夜。混悬液经短时加热，用6N盐酸酸化，用二氯甲烷提取。有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩及硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得3.1g黄色油(收率为31%)。
Rf＝0.52(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅱ3-丁基-异喹啉-1(2H)-酮
在冰冷却下，将浓硫酸(60ml)加到实施例Ⅰ产物(3.1g;15mmol)的乙醇/水(19∶1;600ml)溶液中，加热回流7小时后，将反应液倒入冰中并浓缩，吸滤，将从己烷中沉淀析出的产物重结晶，得1.8g白色固体(收率为57%)。
熔点137℃Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅲ2-(2-氧代-丁基)-苄腈
用与实施例Ⅰ类似的方法，通过用丙酸甲酯(4.8ml;50mmol)酰化2-甲苯基氰(1ml;0.10mol)，得3.1g黄色油(收率为36%)。
Rf＝0.46(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅳ3-乙基-异喹啉-1(2H)-酮
用与实施例Ⅱ类似的方法，由实施例Ⅲ产物(3.1g;18mmol)制得1.6g固体(收率为52%)。
熔点136℃Rf＝0.13(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅴ2-(苯甲酰基甲基)-苄腈
用与实施例Ⅰ类似的方法，通过用苯甲酸甲酯(6.3ml;50mmol)酰化2-甲苯基氰(12ml;0.10mol)，得3.1g白色固体(收率为50%)。
熔点109℃Rf＝0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅵ3-苯基-异喹啉-1(2H)-酮
用与实施例Ⅱ类似的方法，由实施例Ⅴ产物(4.3g;19mmol)得到2.0g固体(收率为46%)。
熔点105℃Rf＝0.15(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅶ3-溴吡啶N-氧化物
将过氧化氢水(30∶70;50ml)加到3-溴吡啶(3ml;0.32mol)的冰乙酸(250ml)溶液中，混合物于100℃搅拌3小时和19小时后，再加过氧化氢水(30∶70;每次25ml)，混合物于100℃再加热4小时。将反应液浓缩至原体积的1/3，再用水补充至原体积，浓缩至干，将残留物溶于二氯甲烷，该溶液用碳酸钠溶液洗涤，水相用氯化钠饱和，用二氯甲烷提取，干燥、浓缩合并的有机相，得43g油(收率为77%)。
Rf＝0.37(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。
实施例Ⅷ3-溴-2-氰基吡啶
将实施例Ⅶ产物(22g;0.12mol)、三甲基甲硅烷基氰(45ml;0.36mmol)和三乙胺(33ml;0.24mol)的乙腈(120ml)溶液加热回流4小时，浓缩，残留物倒入3N碳酸钠溶液中，用二氯甲烷提取，干燥，浓缩有机相，用己烷/乙酸乙酯重结晶，得17g固体(收率79%)。
熔点92℃Rf＝0.31(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅸ2-氰基-3-己-1-炔基吡啶
将得自实施例Ⅷ的化合物(4.8g;26mmol)、1-己炔(3.6ml;31mmol)、双-(三苯膦)-氯化钯(Ⅱ)(0.42g;0.60mmol)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.21g;1.1mmol)置高压釜中并用氮气吹扫，于120℃加热5小时，将反应混合物在水和乙醚中分配。有机相经干燥、浓缩及硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)后，得0.76g油(收率为16%)。
Rf＝0.60(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例Ⅹ4-(溴甲基)苯磺酰氯
将38.1g(0.2mol)4-甲基苯磺酰氯溶于300ml四氯化碳中，加入35.6g(0.2mmol)N-溴丁二酰亚胺，加入0.2g(1.2mmol)偶氮二异丁腈(AIBN)后，将混合物加热回流4小时。冷却后滤除固体，除去滤液中的溶剂，闪速层析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μm)后用100ml环己烷重结晶，得24.0g(收率为45%)标题化合物。
Rf＝0.75(甲苯)。
实施例Ⅺ4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰氯
将45.9g(0.2mol)3-氯-4-甲基苯磺酸钠与83.3g(0.4mol)五氯化磷混合，混合物于140℃油浴中加热30分钟，趁热加入500ml甲苯，将形成的溶液加热至沸点，冷却后倒入冰中。分出有机相，用水(2×200ml)洗涤，经硫酸镁干燥后过滤，真空除去所有的挥发性成分，所得残留物用闪速层析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μ)纯化，得24.9g产物，该产物立即进一步反应将该产物溶于200ml四氯化碳中，加入19.6g(0.11mol)N-溴丁二酰亚胺和0.1g(0.6mmol)AIBN后，混合物加热回流6小时。冷却后滤除固体，除去滤液中的溶剂，闪速层析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μ)，得21.2g(35%)标题化合物。
Rf＝0.32(石油醚/二氯甲烷4∶1)。
实施例Ⅻ4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-吡咯烷胺
将5.3g(0.02mol)得自实施例Ⅹ的化合物溶于200ml二氯甲烷和4.0g(0.04mol)三乙胺中，于0℃加入在50ml二氯甲烷中的1.4g(0.02mol)吡咯烷后，将混合物于0℃搅拌1小时。用2NHCl(2×100ml)和水(2×100ml)提取，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸除所有挥发性成分。产量5.4g(收率为89%)。
Rf＝0.09(甲苯)实施例ⅩⅢ4-(溴甲基)苯磺酰基-N-哌啶胺
用与实施例Ⅻ类似的方法，由1.1g(4mmol)得自实施例1的化合物和0.34g(4mmol)哌啶制得1.0g(收率81%)标题化合物。
Rf＝0.14(甲苯)。
实施例ⅩⅣ(S)-4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷胺
用与实施例Ⅻ类似的方法，由7.25g(27mmol)得自实施例Ⅰ的化合物和4.6g(27mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得9.1g(收率为84%)标题化合物Rf＝0.66(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
实施例ⅩⅤ外消旋-4-(溴甲基)-苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶胺
用与实施例Ⅻ类似的方法，由8.0g(30mmol)得自实施例Ⅰ的化合物和5.5g(30mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯制得7.4g(收率为59%)标题化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯5∶1)。
实施例ⅩⅣ(S)-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2(叔丁氧羰基)吡咯烷胺
用与实施例Ⅻ类似的方法，由10.0g(33mmol)得自实施例Ⅱ的化合物和5.7g(33mmol)S-脯氨酸叔丁酯制得13.9g(收率为96%)标题化合物Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
实施例ⅩⅦ外消旋-4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶胺
用与实施例Ⅻ类似的方法，由10.0g(33mmol)得自实施例Ⅱ的化合物和6.1g(33mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯制得14.6g(收率为98%)标题化合物。
Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
制备实施例实施例1N-4-〔3-丁基-1，2-二氢-1-氧代-异喹啉-2-基-甲基〕-3-氯苯基磺酰基脯氨酸叔丁酯
将得自实施例Ⅱ(710mg;1.35mmol)的化合物溶于二甲氧基乙烷(25ml)中，加入实施例ⅩⅥ的产物(1.86g;4.24mmol)和碳酸铯(1.38g;4.24mmol)，混合物搅拌过夜。加入两份同样量的碳酸铯并再搅拌2天，浓缩反应液，将残留物在水和乙酸乙酯中分配，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得0.80g固体(收率为40%)。
Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例2N-4-〔3-丁基-1，2-二氢-1-氧代-异喹啉-2-基-甲基〕-3-氯苯基磺酰基脯氨酸
将实施例1的产物(756mg;1.35mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入三氟乙酸(40ml)。2小时后，浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯中，该溶液用1N硫酸氢钾溶洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩，得0.68g固体(收率为100%)。
Rf＝0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
权利要求
1.通式(Ⅰ)磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶酮及其盐。通式(Ⅰ)化合物结构如下
式中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基，或代表各自具不超过8个碳原子并可为下述基团取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基具3-6个碳原子的环烷基、羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基，或代表具3-6个碳原子的环烷基，或代表各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基；或代表可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次的苯基卤素、硝基、氰基、羟基、羟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超过6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超过8个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，任选被甲基取代的苄基或苯基；R3和R4包括该双键形成一个苯环或吡啶环，该环任选为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次羟基、甲酰基、羧基、卤素、各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、或具不超过6个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，并且该烷基又可被羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CONR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上；R5代表氢，硝基，卤素或具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或代表不超过6个碳原子的直链或支链全氟烃基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢、具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或者苯基，R13和R14相同或不同，其定义同上述的R6和R7，以及R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或者苯基；A代表一个通过氮原子相连的3-8元饱和杂环，该环另含有不超过2个选自包括S、N、O系列的杂原子，并任选被下式基团以相同或不同的方式取代不超过2次-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17式中R9′和R10′具有上述的R9和R10的定义，并与它们是相同的或不同的，R16表示氢、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或三苯甲基，和R17表示羟基、具不超过8个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或苯基。
2.按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮及其盐，其中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基，或代表各自具不超过6个碳原子并可被下述基团取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基环丙基、环戊基、环己基或羟基，或具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基;或代表环丙基、环戊基或环己基;或代表各自具不超过6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次的苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或羟甲基，或各自具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示具不超过4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基，R3和R4一起包括该双键形成一个苯环或吡啶环，该环可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次羟基、甲酰基、羧基、氟、氯、溴、各自具不超过6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基或具不超过4个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基并且该烷基又可被羟基或具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CONR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上;R5代表氢，硝基，氟，氯，溴或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或代表具不超过4个碳原子的直链或支链全氟烃基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢或具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R13和R14相同或不同，其定义同上述的R6和R7，和R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基;A代表通过氮原子相连而且可为下式基团取代的哌啶基、吡咯烷基或吗啉基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定义同上述的R9和R10并且是相同的或不同的，R16表示氢、具不超过4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基，和R17表示羟基、具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基。
3.按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮及其盐，其中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基;或代表具不超过4个碳原子并可被环丙基取代的直链或支链烷基;或代表环丙基或苯基;或代表各自具不超过4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、乙基或苄基，B表示氧或硫原子R8表示具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示甲基、苯基或甲苯基;R3和R4一起，包括该双键形成一个稠合苯环或吡啶环，该环任选为下述基团以相同或不同的方式取代不超过2次羟基、羧基、氟、氯、各自具不超过4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，或具不超过3个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基且该烷基又可以被羟基或具不超过3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CO-NR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上;R5代表氢，氟，氯或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基;或代表具不超过3个碳原子的直链或支链全氟烃基;或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基团，式中R12表示氢或具不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R13和R14相同或不同，基其定义同上述的R6和R7，和R15表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基;A代表通过氮原子相连而且可为下式基团取代的哌啶基或吡咯烷基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定义同上述的R9和R10并且相同或不同，R16表示氢、甲基、乙基或三苯甲基，和R17表示羟基、具不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基团，式中R18和R19相同或不同，表示氢或具不超过3个碳原子的直链或支链烷基。
4.按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的治疗用途。
5.按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的制备方法，其特征在于通式(Ⅱ)吡啶酮与通式(Ⅲ)化合物反应，通式(Ⅱ)结构如下
式中R1、R2、R3和R4的定义同前，通式(Ⅲ)结构如下
式中R5和A的定义同前，D代表卤素，最好是溴，反应在有机溶剂中及碱存在下，如果合适，并且在催化剂存在下进行;当R16不代表氢时，接下来进行烷基化;当是酸(R17＝OH)时，水解相应的酯;当是酯或酰胺时，接下来进行酯化或酰胺化，如果合适，利用活化羧酸步骤;取代基R1、R2和R5以及苯环和吡啶环的取代基(R3/R4)都可按常规方法变动。
6.含有按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮的药物。
7.按照权利要求6用于治疗高动脉压和动脉粥样硬化的药物。
8.按照权利要求1的磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮在药物生产上的用途。
9.通式(Ⅱ)吡啶酮及其盐。通式(Ⅱ)结构结下
式中R1和R2相同或不同，代表氢或氰基，或代表各自具不超过8个碳原子并可为下述基团取代的直链或支链烷基、链烯基或炔基具3-6个碳原子的环烷基、羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基或苯基;或代表具3-6个碳原子的环烷基;或代表各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次的苯基卤素、硝基、氰基、羟基、羟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超过6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基团，式中R6和R7相同或不同，表示氢、苯基、具不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超过8个碳原子的直链或支链烷基，R9和R10相同或不同，其定义同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基团，式中R11表示具不超过6个碳原子的直链或支链烷基，任选被甲基取代的苄基或苯基;R3和R4包括该双键形成一个苯环或吡啶环，该环任选为下述基团以相同或不同的方式取代不超过3次羟基、甲酰基、羧基、卤素、各自具不超过8个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基、或具不超过6个碳原子的直链或支链全氟烃基、或具不超过8个碳原子的直链或支链烷基，并且该烷基又可被羟基或具不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或该环可被式-CONR6R7基团取代，式中R6和R7定义同上。
10.按照权利要求9的吡啶酮的制备方法，其特征在于〔A〕当R3和R4形成一个苯环时，可通过下述的方法来制备首先将通式(Ⅳ)化合物在惰性气体气氛及一种上述的溶剂中并同样在一种上述的碱和/或催化剂，最好是氨化钾的氨液存在下，与通式(Ⅴ)化合物反应而将通式(Ⅳ)化合物转化成通式(Ⅵ)化合物，然后在醇中用酸环合，最好是在乙醇中用硫酸环合;当R1不代表烷基、链烯基或炔基基团时，取代基R1′可按常规方法来衍生;通式(Ⅳ)化合物结构如下
式中R20和R21形成一个可被取代的苯环，通式(Ⅴ)化合物结构如下式中R1′代表烷基、链烯基或炔基基团，和E代表C1-C4烷基，最好是甲基，通式(Ⅵ)化合物结构如下
式中R1′、R20和R21的定义同上;〔B〕当R3和R4一起形成一个吡啶环时，可按例如下述方法来制备首先将通式(Ⅶ)吡啶化合物在高压釜及惰性气体气氛中并在催化剂/辅助剂存在下，最好是在双-(三苯膦)-氯化钯(Ⅱ)/碘化亚铜(Ⅰ)体系存在下与通式(Ⅷ)化合物反应，而将通式(Ⅶ)吡啶化合物转化成通式(Ⅸ)化合物，然后既可以按〔A〕中所述方法直接环合，也可以先经通式(Ⅹ)阶段环合，然后再与氨反应;当R2不代表氢时，产物按常规方法来衍生，如果合适，也可以类似地改变上述R3/R4中的苯基取代基也包括吡啶基取代基。通式(Ⅶ)化合物结构如下
式中R22和R23形成一个可被取代的吡啶环，通式(Ⅷ)化合物结构如下式中R′的定义同上，通式(Ⅸ)化合物结构如下
式中R1、R22和R23的定义同上，通式(Ⅹ)化合物的结构如下
式中R1、R22和R23的定义同上。
全文摘要
通过将相应的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮与磺酰基苄基化合物反应制备磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮。磺酰基苄基取代的苯并吡啶酮和吡啶并吡啶酮可作为活性化合物用于药物中，尤其是用来治疗高动脉压和动脉粥样硬化。
文档编号A61P43/00GK1080923SQ93105760
公开日1994年1月19日 申请日期1993年5月12日 优先权日1992年5月12日
发明者J·德雷塞尔, P·费, R·汉科, W·胡布什, T·克雷默, U·E·米勒, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨达, S·沃尔费尔, A·克诺尔, J·-P·施塔什 申请人:拜尔公司