表-表巴蒂啶衍生物的制作方法

专利名称：表-表巴蒂啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及表-表巴蒂啶(epi-epibatidine)衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物。
本发明特别涉及通式为ⅩⅦ的化合物 式中R代表低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基，所述的基团可以被一个或多个取代基团选择性地取代，所述的取代基团为低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、卤取代基、卤代-低级烷基、氨基、单或双取代氨基、酰氨基和/或亚磺酰氨取代基;以及R'代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、低级环烯基、低级环炔基、芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基或酰基，
以及其药物学上可接受的酸加成盐;制备这些化合物的方法以及含有这些化合物的药物组合物。
通式ⅩⅦ所代表的所有化合物中，除了当式中R为6-氯-3-吡啶基和R'为H时所代表的衍生物外，其余的皆为新化合物。这一已知化合物是分子式为ⅩⅧ的表-表巴蒂啶 现有技术[D.F.Huang，T.Y.ShenTetrahedronLetters34，4477-4480(1993)]中披露了这种化合物，但并没有发现它们的药用效果。
本发明涉及以下几个方面-通式为ⅩⅦ的新化合物及其药物上可接受的酸加成盐;
-通式为ⅩⅦ的新化合物及其药物上可接受的酸加成盐的制备方法;
-含有通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分的药物组合物以及制备此类药物组合物的方法;
-通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐对哺乳动物包括人类进行止痛处理的应用;
-通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐在制备具有止痛效果的药物组合物方面的应用;
-用于制备通式ⅩⅦ所示的化合物的通式为Ⅰ-Ⅴ的中间体。
术语“低级”意指含有1-4个碳原子的基团。术语“低级烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，优选是甲基)。术语“低级链烯基”是指具有至少一个双键并且含有2-4个碳子的直链或支链不饱和脂族烃基(例如乙烯基，烯丙基)。术语“低级炔基”是指具有一个三键并且含有2-4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基(如丙炔基)。术语“低级环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和环烃基(如环丁基，环戊基，环己基)。术语“环烯基”是指具有一个双键并且含有3-7个碳原子的环烃基(如环己烯基)。术语“环炔基”是指具有一个三键并且含有3-7个碳原子的环烃基(如环己炔基)。术语“芳基”是指选择性取代的苯基和 基。术语“芳基-低级烷基”是指这样的基团，其中芳基和烷基部分的定义如上(如苯基，β-苯基乙基)。术语“杂芳基”是指单环或双环杂芳基，其含有一个或多个氧、硫和/或氮原子(如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、醌基、异醌基等)。术语“低级烷氧基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，优选是甲氧基)。“杂芳基-低级烷基”中的杂芳基和低级烷基部分的定义如上。“羟基-低级烷基”可以是直链的也可以是支链的(如羟甲基或2-羟乙基)。“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。“卤代-低级烷基”可以是直链的，或是支链的(如氯甲基、2-氯乙基、3-碘丙基等)。所述的氨基可以是被一个或两个相同或不相同的烷基、链烯基和/或炔基选择性取代的基团(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二异丙基氨基等)。
“酰基”可以是从脂族、芳香族或杂环羧酸衍生得到的(如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、吡啶基羰基等)。
通式ⅩⅦ所示的化合物中优选是式中R为被卤素或低级烷氧基选择性取代的苯基或吡啶基而R'为H或低级烷酰基的那些化合物。
通式ⅩⅦ所示的化合物特别优选的是式中R为6-氯-3-吡啶基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、6-甲氧基-3-比啶基、吡啶基、1，3-二氯-苯基、1，3-二甲氧基-苯基或6-乙氧基-吡啶基和R'为H或乙酰基的那些化合物。
通式ⅩⅦ所示的化合物具有很好的止痛能力并且其效果优于吗啡的止痛效果。通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶显示出特别高的活性。
通式ⅩⅦ所示的化合物的药物学上可接受的酸加成盐可以通过其与无机酸(如氢卤酸，如氢氯酸或溴化氢;或硫酸或磷酸或高卤酸如高氯酸等)，或有机羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、羟基-马来酸抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、水杨酸、乳酸、肉桂酸、苯甲酸、苯乙酸、p-氨基-苯甲酸、p-羟基-苯甲酸、p-氨基-水杨酸等)，或烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸)，环脂族烃基磺酸(如环己基磺酸)，或芳基磺酸(如p-甲苯磺酸，p-溴-苯磺酸，萘磺酸，对氨基苯磺酸或氨基酸(如天冬氨酸、N-乙酰基-天冬氨酸、N-乙酰基-谷氨酸)反应形成。
通式ⅩⅦ所示的化合物是手性化合物，也可以是外消旋混合物或光学活性异构体。本发明包括以外消旋混合物或光学活性形式存在的通式ⅩⅦ所示的化合物，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物。
按照本发明的一个方面，提供了通式ⅩⅦ所示的新化合物及其药物学上可接受的酸加成盐，其中R和R'具有与以上相同的含义，只是当R'为H时，R不能是6-氯-3-吡啶基。
按照本发明的另一方面，提供了一种制备通式ⅩⅦ所示的所有化合物及其药物学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括a)使通式Ⅰ所示的外消旋混合物或光学活性化合物环化，其中L为离去基团，R具有与如上相同的含义;或
b)将通式Ⅱ所示的外消旋混合物或光学活性化合物还原，式中L为离去基团，具有与如上相同的含义，并将所得到的通式Ⅰ所示的化合物环化，以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的化合物烷基化或酰基化，其中R'为H;以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的化合物转化成其药物学上可接受的酸加成盐或是从其盐游离出通式ⅩⅦ所示的化合物;以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的外消旋混合物分离成光学活性异构体。
按照方法a)，将通式Ⅰ所示的化合物进行环化。L代表离去基团，优选是低级烷基-磺酰氧基或芳基磺酰氧基，特别是甲磺酰氧基、p-甲苯磺酰氧基或p-溴-苯磺酰氧基。优选是使用通式Ⅰ中L为甲磺酰氧基的化合物作为起始物质。环化在升温下进行，优选是在反应混合物的沸点温度进行。反应优选是在无水质子惰性溶剂介质中进行。为此目的，优选是使用卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、氯苯等)或芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)。反应可以在惰性气氛(如氩气)下进行。由此得到的通式ⅩⅦ化合物可以用已知的方法从反应混合物中分离出来，例如将反应物冷却到室温，将混合物与碱金属氢氧化物水溶液一起摇匀，进行层分离，水相用合适的有机溶剂(如二氯甲烷)萃取，将合并的有机萃取物洗涤、干燥并蒸发浓缩。如果必要，可将由此可得到的通式ⅩⅦ化合物用结晶法或柱色谱法进行纯化。
通式Ⅰ所示的起始物质可通过还原通式Ⅱ所示的化合物制得。该反应可经催化氢化或使用一种化学还原剂进行。
催化氢化优选是在钯催化剂(如钯或炭)存在下进行。催化氢化可在极性溶剂(优选是低级烷醇，如甲醇)中，在酸存在下，在0℃至30℃的温度以及大气压力或稍微过压的条件下进行。优选是在室温和大气压力下进行。由此得到的通式Ⅰ所示的化合物可按如下方法分离出来过滤除去催化剂，蒸发滤液，将残留物溶于稀释的强碱溶液中，用与水不混溶的溶剂(如卤代烃、芳烃、醚、乙酸乙酯，优选是二氯甲烷)萃取，将有机层洗涤、干燥并蒸发浓缩。如果必要，可采用结晶法或柱色谱法进行纯化。
至于化学还原方法，可采用以下一些方法伯钱反应，或在冰醋酸中用锌还原，或在氢氯酸中用锌、铁或锡还原，或是使用氯化亚锡(Ⅱ)还原。最后提及的还原可在一极性有机溶剂(如低级烷醇或四氢呋喃)中进行。化学还原也可在中性介质中完成。
使用氯化亚锡(Ⅱ)被证明是特别优选的。该还原特别优选是在一极性溶剂中进行，特别优选的是以乙醇作为反应介质。用氯化亚锡(Ⅱ)进行的还原可以在升温下进行，优选是在反应混合物的沸点温度进行。通式Ⅰ所示的化合物可以通过冷却反应混合物，室温下向该溶液中加入与水不混溶的溶剂(如一种卤代烃，优选是氯仿)并使该溶液至弱碱性而得以分离。将沉积下来的产物通过过滤取出，用与水不混溶的溶剂洗涤，将合并的有机层洗涤、干燥并蒸发浓缩。如果必要，可将由此得到的通式Ⅰ所示的化合物用结晶法或柱色谱法加以纯化。
由此得到的通式ⅩⅦ化合物，其中R'为H，可以进行烷基化或酰基化。酰基化可以借助于有机羧酸或含有要引入的酰基的磺酸或具有该官能基衍生物的磺酸(如酰卤化物，酸酐、酯等)来进行。作为酰卤化物，优选是使用酰氯化物。
用羧酸或磺酸进行的酰基化优选是在质子惰性的偶极溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等)中，在缩合试剂的存在下进行。为此目的，优选是使用碳化二亚胺类缩合试剂(如二环巳基碳化二亚胺，羧基-二酰亚胺唑)。酰基化优选是0℃-40℃的温度下进行。
用酸酐进行的酰基化可以在合适的有机溶剂中进行，优选是在非极性的质子惰性溶剂(如卤代脂族烃或芳烃，如苯、氯仿、二氯甲烷等)中进行。反应温度可在很宽的范围内变化，优选是在室温进行。反应在酸结合剂存在下进行。为此目的，可以使用无机碱(如碱金属碳酸盐，如碳酸钠)或有机碱(如吡啶)。一些特定的有机碱(如吡啶)既起溶剂的作用又起酸结合剂的作用。
用酰囟化物进行的酰基化可在惰性有机溶剂中进行。可以使用，如脂族醚(如乙醚)、环醚(如四氢呋喃)、选择性卤代的脂族烃(如氯仿)或芳烃(如苯)作为反应介质。
反应温度可在很宽的范围内变化，优选是在室温进行。反应优选是在酸结合剂的存在下进行。为此目的，优选是使用无机碱(如碱金属碳酸盐，如碳酸钠)叔有机碱(如三乙胺、N-甲基吗啡、吡啶)。一些特定的有机碱(如吡啶)既起溶剂的作用又起酸结合剂的作用。
通式ⅩⅦ中R'为H的化合物可用众所周知的方法烷基化。可以使用，例如硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘等，作为烷基化试剂。所述的烷基化反应优选是在合适的碱(如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)的存在下进行。
通式ⅩⅦ所示的化合物可以转变成其药物学上可接受的酸加成盐。盐的形成是采用已知的方法在惰性有机溶剂(如低级脂族烷醇、丙酮、乙酸乙酯、醚、乙腈、二噁烷或四氢呋喃或这些溶剂的混合物)中进行的。一种方式也可以是将通式ⅩⅦ所示的化合物溶于上述的一种溶剂中，并用相应的酸或该酸在上述的一种溶剂中所形成的酸溶液使其酸化。可以用已知方法(如过滤)将沉积下来的酸加成盐分离开来。
如果需要，可以将通式ⅩⅦ所示的化合物的外消旋混合物进行拆开处理，并可由此将其分离成光学活性异构体。拆开可用众所周知的方式进行。一种方式是将通式ⅩⅦ所示的化合物的外消旋合物与一光学活性酸(如光学活性的酒石酸、二-O，O'-o-甲苯甲酰基-酒石酸、或二苯甲酰基酒石酸)反应，将由此得到的非对映的盐分离(如分级结晶)，并从其盐中游离出通式ⅩⅦ所示的光学活性化合物。
通式ⅩⅦ所示的化合物的光学活性化合物也可通过下述方法制得将手性的中间体产物进行拆开处理，并将由此得到的光学活性的中间体化合物进行进一步的合成反应以得到所希望的通式ⅩⅦ所示的目的产物。
一种优选方法是可将通式Ⅲ所示的外消旋硝基醇混合物进行拆开处理，并且由此得到的具有光学活性的通式Ⅶ所示的化合物进行进一步的合成反应。通式Ⅲ所示的化合物的外消旋混合物可优选是通过下述方法分离成其光学活性异构体用光学活性的氯甲酸 基酯酰基化，通过结晶将由此形成的非对映的盐进行分离并除去 基得到所希望的通式Ⅲ所示的光学活性化合物。
通式Ⅱ所示的起始物质可以采用以下步骤制得
下述合成中特别有利的是使用商业上很容易得到的通式为Ⅻ的硝基烷
以及通式为Ⅺ的甲基乙烯基酮
作为起始物质。这些化合物反应得到通式为Ⅹ的1-硝基-戊-4-酮
该反应可按D.E.Bergreiter和J.J.Lalonde所描述的方法[J.Org.Chem.52，1601-1603(1987)]进行。
合成通式Ⅹ所示的化合物的下一步是溴化。该反应优选是在低级烷醇(有利的是甲醇)中用单质溴进行。溴化在室温进行，并且应该小心的是不要使反应温度高于40℃。反应过程中形成的缩醛类醚键被水解。式Ⅸ所示的1-溴-5-硝基-戊-2-酮可以通过下述方法分离出来用与水不混溶的溶剂(如氯代烃、芳烃、乙酸乙酯或-优选是-醚)萃取该水溶液。萃取物首先用碱溶液将酸中和，然后用水洗至中性，干燥并蒸发浓缩。如果需要，式Ⅸ所示的化合物可用柱色谱纯化。
式Ⅸ所示的化合物与三芳基膦反应得到通式Ⅷ所示的鏻盐。
式中Ar代表芳基，优选是苯基。有利的是用三苯基膦进行该反应。该反应有利的是在非极性质子惰性溶剂(优选是芳烃，特别优选是苯)中进行。一种优选方法可以是向式Ⅸ所示的溴代化合物溶液中加入一种非极性质子惰性溶剂以及三苯基膦在同一溶剂中所形成的溶液。该反应可在10-30℃进行，优选是在室温进行。静置时，油状产物逐渐结晶析出。式Ⅷ所示的结晶化合物可以通过过滤分离出来并经洗涤纯化。通式Ⅷ所示的盐随后被转化成通式Ⅶ所示的正膦(phosphorane)。Ar为芳基，优选为苯基。
通式Ⅷ所示的盐溶于-与水不混溶的质子惰性的非极性溶剂(如卤代脂族烃，如二氯甲烷)中，且在搅拌下，室温时与稀的碱金属氢氧化物溶液(如氢氧化钠或钾)混合。进行层分离，将有机相洗涤、干燥并蒸发浓缩。
由此得到的由通式Ⅶ所示的正膦与通式Ⅵ所示的醛反应
在制备通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶时，用6-氯-吡啶-3-醛(6-氯-尼古丁醛)作为通式Ⅵ所示的醛。该反应可在一无水的质子惰性溶剂(优选是卤代脂族烃，如二氯甲烷)中进行。该反应可在升温下进行，优选是在反应混合物的沸点温度进行。一种优选的方法可以是向通式Ⅶ所示的正磷在无水质子惰性溶剂中形成的溶液中，加入通式Ⅵ所示的醛在同一溶剂中所形成的溶液中，加入通式Ⅵ所示的醛在同一溶剂中所形成的溶液。该反应混合物优选是进行冷却、洗涤、干燥以及蒸发浓缩。通式Ⅴ所示的烯烃可以用结晶法或柱色谱法进行纯化。
合成表-表巴蒂啶所使用的通式Ⅵ所示的6-氯-尼古丁醛可按照现有技术中所描述的方法[F.E.Ziegler，J.G.SweenyTeterahedronLettrs，1097-1110(1969)]，用商业上很容易得到的6-氯-尼古丁酸制得。将由此得到的由式Ⅴ所示的烯烃进行环化。可在一无水质子惰性有机溶剂中实现闭环。可作为反应介质使用的优选是环醚(如四氢呋喃)。该反应优选是在碱存在下，尤其是在负载于碱式氧化铝载体上的氟化钾的存在下进行[D.E.Bergbreiter，J.j.LalondeJ.Org.Che.52，1601-1603(1987)]。环化可在室温进行。如果需要，可将如此得到的通式Ⅵ所示的化合物用结晶法或柱色谱法纯化。
由此得到的通式Ⅳ所示的硝基酮被还原成通式Ⅲ所示的化合物。可采用金属氢化物复合物，优选是硼氢化钠或L-selectride钠进行还原。优选是采用硼氢化钠进行还原。采用硼氢化钠进行的还原优选是在冷却下，优选是在约0℃的温度条件下，在低级烷醇(有利的是乙醇)中进行。还原完全以后，过量的还原剂通过加入含氧基的溶剂(如丙酮)分解，随后将溶剂除去，而由式Ⅲ所示的羟基化合物优选通过以下步骤分离出来将蒸发残留物溶于一与水不混溶的溶剂(如卤代烃、芳烃、醚、乙酸乙酯，优选是氯仿)中，洗涤、干燥并蒸发有机相。如果需要，可将由此得到的通式Ⅲ所示的化合物用结晶法或柱色谱法纯化。
下一步骤中，将离去基团L引入到通式Ⅲ所示的硝基醇中得到通式Ⅱ所示的化合物。该反应优选是按如下方式进行将通式Ⅲ所示的化合物与相应的磺酰卤化物、有利的是与甲磺酰氯反应。优选是使用过量的酰基化试剂。该反应可在非极性质子惰性溶剂(如卤代烃如二氯甲烷或氯仿)中，在碱(如吡啶)存在下进行。一种优选的方法可以是在二氯甲烷和吡啶的混合物中进行该反应。优选的是该反应在室温进行。通式Ⅱ所示的化合物可优选按下述方法分离出来将反应混合物蒸发浓缩，残留物溶于一与水不混溶的有机溶剂(如卤代烃、芳烃、醚、乙酸乙酯，优选是氯仿)中，用无机碱(如碱金属碳酸盐)萃取该有机溶液，用如上所述的相同的与水不混溶的有机溶剂萃取水层，合并有机层，并干燥和蒸发浓缩。如果需要，可将如此得到的通式Ⅱ表示的化合物用结晶法或柱色谱法纯化。
按照本发明的再一个方面，提供了通式Ⅰ、Ⅱ、ⅢⅣ和Ⅴ所示的新的中间体。已经很惊奇地发现，通式ⅩⅦ所示的化合物显示出非常突出的止痛活性。我们的实验结果揭示出，由通式ⅩⅦ所产生的痛觉丧失(止痛)并非是通过鸦片受体促效药而产生的。
通式ⅩⅦ所示的化合物的活性是通过下述试验得出的通式ⅩⅦ所示的化合物的毒性非常低。因此，既使在24小时内，以5mg/kg的剂量皮下给药，通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶也不会给老鼠造成损害。
老鼠热板试验方法采用修正的Eddy.etal.(1953)方法，[Eddy，MB.，LeimbackD.SynthetcanalgesicsⅡ。二噻烯基丁烯和二噻烯基丁胺(Dithienyltntenglanddithienyllntylnmine))。J.Pharmacol.Zxp.Ther.107，385-393(1953)]。将NMRI雄性鼠(体重为20-25克)扔到一热板上(56.0±0.5℃)。并测定老鼠舔其前爪之前所持续的时间。皮下施用该化合物，并在15，30，45和60分钟后，再次测定其反应时间。与对照组的数值相比较，如果反应时间数值至少是对照组数值的2.5倍，则认为这些动物具有阳性反应。结果列于表1中。
表1试验化合物 ED50实施例mg/kg s.c.
90.736～10293.1152.1226.3451.8512.9523.5吗啡HCl2.7可待因HCl9.4根据我们的试验结果，这些分子的效力比可待因要好，其止痛活性与吗啡相近。在该模型中，表-表巴蒂啶的止痛效力比吗啡的止痛效力强4倍。
用老鼠进行的乙酸诱导的扭体(Writhing)试验方法体重20-25g的老鼠分成多组，按照Koster法[R.，Anderson，M.，deBeer，E.J.Acetic asid foranalgesic screeming，Fed.Proc.18，412(1959)]，以20ml/Kg的剂量将0.75%(V/V)乙酸对其腹膜给药。给乙酸后的5至10分钟之间，对具有典型的“扭体”(由于痛若而产生的身体扭动、扭曲等)反应的老鼠进行计数，并与同时进行的对照组的老鼠进行比较，以抑制百分数表示，试验化合物皮下给药之前要有30分钟的预处理时间，用学生试验(Student's ttest)进行统计学评估，ID50值是从服用剂量的对数值对用赋形剂处理的动物相比较的反应百分数的曲线得出的。药物处理前15分钟，给动物按10mg/kg s.c.的剂量服用烯丙羟吗啡酮(naloxone)。试验结果见表2。
表2
从表中可以看出，用鸦片(opioid)类拮抗药烯丙羟吗啡酮(10mg/kg s.c.预处理15分钟后，吗啡和可待因的抗伤害的ID50值分别增加80倍和5倍。但是烯丙羟吗啡酮对实施例9的试验化合物的抗伤害效果无活性。这些结果揭示出由这些化合物诱导的止痛作用并不是通过鸦片类受体促效药而产生的。
按照本发明的再一个方面，提供了一种含有本发明的由通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分、合适的惰性固体或液体载体和/或辅剂的药物组合物。该药物组合物可按药物工业上常规的方法制备。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外给药。用于口服的药物组合物优选为片剂、胶囊、糖衣丸、丸剂等。肠胃外给药的药物组合物优选为可注射的溶液。本发明的药物组合物含有常用的药物载体和/或辅剂。用于口服的药物组合物可以含有，例如碳酸钙、硬脂酸镁、滑石、淀粉等作为载体。可注射的溶液可以含有水作为溶剂，但也可以使用等渗性氯化钠水溶液。所述的药物组合物也可以含有常用的辅剂(例如，润湿剂，乳化剂、悬浮剂、稳定剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等)。
通式ⅩⅦ所示化合物的日剂量可以在很宽的范围内变化，并且通常是根据实施治疗时的具体情况，考虑患者的体质状况来决定。口服组合物的日剂量通常是在0.5mg到50mg之间。肠胃外给药的日剂量一般是在0.1mg至10mg之间。上述数值是体重为70Kg时的日剂量。
通式ⅩⅦ所示化合物对中枢神经系统也显示出优良的效果。
按照本发明的再一方面，是将通式ⅩⅦ所示化合物及其药物学上可接受的盐用于制备止痛药物组合物。
按照本发明的还有一个方面，提供了一种对哺乳类动物进行止痛治疗的方法，包括给需要进行此类治疗的个体服用具有有效止痛剂量的通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐。
下面用实施例对本发明进行进一步详细的说明，但不限于这些实施例。
实施例11-溴-5-硝基-戊-2-酮80.0克(0.61摩尔)1-硝基-戊-4-酮溶于250ml无水乙醇中。冰冷却下向其中迅速加入31.5ml(0.61摩尔)溴。反应物再搅拌2小时，搅拌速度须使得反应容器的内部温度不超过40℃。向反应混合物中加入250ml水，并将反应混合物室温下搅拌过液。次晨，该溶液用300ml乙醚萃取，共3次，该醚萃取溶液用10%的无酸碳酸钠水溶液洗涤，随后将其用200ml水洗涤，共3次，并用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用氯化钙干燥，并蒸发浓缩。干燥的残留物用硅胶柱色谱进行处理并用n-己烷和乙酸乙酯3∶1的混合物洗脱。由此得到70.4克目的化合物，其为淡黄色液体，收率为55%。
Rf＝0.30。
IR(薄层)2950，1720，640cm-1。
实施例2(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-鏻溴化物由实施例1制得的10.25g(0.048摩尔)溴化物溶于30ml无水苯中，然后向其中滴加由14.09g(0.0537摩尔)的三苯膦和50ml无水苯组成的溶液，将反应混合物在室温下搅拌48小时，由此使油状沉淀物结晶，将沉淀盐过滤并用正己烷洗涤，得到20.5g目的产物，收率为89%，熔点70-72℃。
实施例3(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦将由实施例2制得的8.1g(0.0171摩尔)的鏻盐溶于170ml二氯甲烷中，形成的溶液中加入136ml(0.0542摩尔)1%的氢氧化钠水溶液，并搅拌30分钟，将两相分离，其中的二氯甲烷层用水洗涤3次，每次使用100ml的水，然后用100ml的饱和食盐水溶液洗涤，再用氯化钙干燥并蒸发浓缩。干燥的残留物同正己烷一起充分研磨。得到4.8g目的产物，收率72%，熔点(mp.)94-97℃。
实施例41-[3-(6-氯-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯13.5克(0.344摩尔)实施例3制得的正膦在70ml无水二氯甲烷组成的溶液中加入3.1g(0.022摩尔)6-氯-吡啶-3-醛在70ml无水二氯甲烷中形成的溶液。反应混合物在氩气氛下加热至沸8小时。将反应混合物冷却，二氯甲烷溶液用水洗涤，每次用水150ml，共3次，随后用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用氯化钙干燥，并蒸发。干燥的残留物用硅胶柱色谱处理，并用n-巳烷与乙酸乙酯的1∶1的混合物洗脱。由此得到4.7克纯的目的产物，收率为84%。mp.97-100℃。
Rf＝0.52。
IR(KBr)1700，1680，1620，1580，1550，1100cm-1。
实施例5(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环巳-4-酮1.6g(0.0063摩尔)的1-[3-(6-氯-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于50ml的无水四氢呋喃中，然后向其中加入4.0g(0.089摩尔)的沉淀于氧化铝上的氟化钾;将反应混合物搅拌过液。所得固体产物过滤，并用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，用氯化钙干燥并蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯，并用正巳烷与乙酸乙酯的1∶1的混合物洗脱。由此得到1.1g的纯目的产物，收率59%。熔点(M.P.)118-121℃。
Rf＝0.38。
IR(KBr)1710，1585，1550，1100cm-1。
实施例6(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环巳-4β-醇将2.8g(0.0110摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[(6-氯-吡啶基)]-环巳-4-酮溶于200ml的无水乙醇中，然后将1.2g(0.0317摩尔)的硼氢化钠在一个半小时内一点点加入上述溶液中。向溶液中小心加入丙酮以分解掉过量的还原剂，反应混合物在真空中蒸发浓缩。将固体残留物溶于50ml水与200ml氯仿的混合溶液中，将混合物充分震荡后，混合物分层。其中水相用氯仿萃取3次，每次使用200ml氯仿。有机层用水洗涤两次，每次用水200ml，然后用100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，再用氯化钙干燥并蒸发浓缩，由此得到1.9g的目的产物，收率67%，熔点149-153℃。
IR(film)3380，1580，1570，1550，1100，1080cm-1。
Rf＝0.42(氯仿和甲醇10∶1的混合物)。
实施例7(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将1.0g(0.003896摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环巳-4β-醇溶于15ml无水二氯甲烷与30ml吡啶的混合液中，然后在用冰水冷却下，将0.75ml(0.0097摩尔)的甲磺酰氯滴加到上述溶液中，在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂，将干燥残留物溶于50ml氯仿与25ml的10%的碳酸钠的混合溶液中，充分震荡混合物，溶液分层。其中水相用氯仿萃取3次，每次使用50ml氯仿。有机相用水洗涤3次，每次使用100ml水，然后再用100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用氯化钙干燥并蒸发浓缩。干燥残留物用硅胶柱色谱处理。然后用正巳烷和乙酸乙酯1∶1混合物洗脱。由此得到1.18g的目的产物，收率91%，熔点120-122℃。
Rf＝0.46。
IR(KBr)1590，1570，1540，1530，1450，1350，1180，1090cm-1。
实施例8(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将1.5g(0.0048摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于150ml的乙醇中，然后，向其中加入10.76g(0.0477摩尔)的氯化亚锡二水合物。将反应混合物加热至沸24小时，然后将其冷却，向其中加入200ml的氯仿，并加入浓氢氧化铵溶液使其pH等于9。将沉淀物过滤，并用氯仿洗涤，有机相用200ml的水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此得到1.1g的无色油状目的产物，收率80%。
Rf＝0.69(氯仿∶甲醇＝1∶1)。
实施例9表-表巴蒂啶1.1g(0.0036摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于150ml的无水甲苯中，然后在氩气氛下，将反应混合物加热至沸过夜，然后将反应混合物冷却，向其中加入25ml5%的氢氧化钠水溶液，将其充分震荡，溶液分层。其中的水相用二氯甲烷萃取10次，每次使用20ml二氯甲烷。合并有机相，用水洗涤2次，每次使用100ml水，然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物用硅胶柱色谱处理，并用氯仿和甲醇的1∶1混合物洗脱。由此得到350mg的目的产物，收率46%，浅黄色油状物。
Rf＝0.35(氯仿和甲醇1∶1的混合物)。
IR(film)3260，3220，1580，1560，1760，1200，100cm-1。
实施例101-[4-(1-氟-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯将3.72g(29.9毫摩尔)的4-氟-苯甲醛溶于100ml无水二氯甲烷中。向上述溶液中加入15.24g(38.9毫摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦，反应混合物在70℃(浴温)下搅拌24小时。反应结束时，用150ml水和150ml饱和氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷溶液，并用硫酸钠干燥及蒸发浓缩。粗产物用柱色谱提纯，然后用正巳烷与乙酸乙酯3∶1的混合物洗脱。由此得到6.1g稠油状目的产物，收率86%。
Rf＝0.3(正巳烷与乙酸乙酯的3∶2混合物).
IR(film)1700，1670，1620，1600，1550，1500，1230，1160，840，820cm-1。
实施例11(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-环巳-4-酮将0.62g(2.62毫摩尔)的1-[4-(6-氟-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于20ml无水四氢呋喃中，然后向其中加入1.17g(26毫摩尔)沉积于氧化铝上的氟化钾，反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤除去固相，蒸去四氢呋喃，得到的粗产物用柱色谱提纯，然后用正巳烷与乙酸乙酯3∶1的混合物洗脱。由此得到0.27g的目的产物结晶体，收率44%，熔点105-110℃。
Rf＝0.2(乙酸乙酯正巳烷＝1∶3)。
IR(KBr)1700，1600，1530，1500，1215，870，830cm-1。
实施例12(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-环巳-4β-醇将230mg(0.97毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-环巳-4-酮溶于20ml的无水乙醇中，然后，在冰水冷却下，将114mg(2.9毫摩尔)的硼氢化钠分批加入到上述溶液中。当加完硼氢化钠后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用丙酮分解过量的硼氢化钠，将乙醇溶液蒸发浓缩，得到的残留物溶于15ml的氯仿中，用5ml的水和5ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱提纯，然后用正巳烷与乙酸乙酯的1∶1混合物洗脱。由此得到198mg的稠油状目的产物，收率83%。
Rf＝0.4(正巳烷与乙酸乙酯1∶1的混合物)。
IR(film)3400，1600，1530，1500，1215，1040，820cm-。
实施例13(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将50mg(0.209毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-环巳-4β-醇溶于10ml的二氯甲烷中。向上述溶液中加入60mg(0.521毫摩尔)的甲磺酰氯和1.4摩尔的吡啶，在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后蒸发浓缩。将残留物溶于30ml二氯甲烷中，用10ml水和10ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗产物用柱色谱提纯，然后用正巳烷与乙酸乙酯1∶1的混合物洗脱。由此得到40mg的目的产物，收率60%。
Rf＝0.7(正巳烷与乙酸乙酯1∶1混合物)。
熔点141-143℃。
IR(KBr)1600，1550，1500，1170，940，820cm-。
实施例14(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4-β-甲磺酰氧基-环巳烷将0.268g(0.844毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于20ml乙醇中。向上述溶液中加入2.23g(9.88毫摩尔)的氯化亚锡二水合物。将反应物混合物在加热浴中(浴温120℃)加热至沸24小时，以蒸发除去乙醇。将残留物溶于少量水中，并加入饱和碳酸钠水溶液使其pH值在9-10之间。将沉积物过滤，并用二氯甲烷充分洗涤沉淀物，而水相滤液则用二氯甲烷萃取3次，每次使用100ml的二氯甲烷。合并的二氯甲烷用50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。粗残留物用柱色谱提纯。然后用苯和甲醇的1∶1混合液洗脱。由此得到180mg的黄色油状目的产物，收率74%。
Rf＝0.3(苯和甲醇1∶1的混合物)。
IR(film)3360，1600，1500，1210，1160，，920，820cm-1。
实施例15(±)-2β-[4-(1-氟-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将100mg(0.348毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于10ml的无水甲苯中。在搅拌下，将上述溶液置于加热浴中(浴温120℃)加热至沸过夜。甲苯被蒸发掉，将残留物溶于20ml的二氯甲烷中，并向其中加入饱和碳酸钠水溶液使其pH值等于10。溶液分层，其中的水相用20ml的二氯甲烷萃取，合并的有机层用10ml水和10ml的饱和氯化钠水溶液依次萃取，然后用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残留物用柱色谱提纯，并用苯与甲醇的1∶1混合物洗脱。由此得到50mg的黄色油状目的产物。收率75%。
Rf＝0.15(苯与甲醇1∶1混合物)。
IR(film)3400，32400，1600，1520，1240，820cm-1。
实施例16(±)-7-乙酰基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将22mg(0.115毫摩尔)的(±)-内-2β-[4-(1-氟-苯基)]-7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷溶于10ml的二氯甲烷中，然后向其中加入0.1ml的吡啶和57mg(0.575毫摩尔)的乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后蒸发浓缩。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，然后依次用2ml的水和5ml的盐水萃取，并蒸发浓缩。将粗残留物用柱色谱提纯，并且正巳烷和乙酸乙酯的1∶2混合物洗脱。由此得到20mg的黄色油状目的产物，收率74%。
Rf＝0.2(正巳烷乙酸乙酯＝1∶2)。
实施例171-[4-(1-氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯将2.8g(19.9毫摩尔)的4-氯-苯甲醛溶于100ml无水二氯甲烷中，然后在搅拌及浴温70℃下，将10.0g(25.8毫摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦在24小时内加入到上述溶液中。反应结束后，用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液依次洗涤二氯甲烷溶液，然后用硫酸钠干燥及蒸发浓缩，得到的粗残留物用柱色谱提纯，并用正巳烷和乙酸乙酯的3∶1混合物洗脱。由此得到4.0g的稠油状的目的产物，收率为80%。
Rf＝0.4(正巳烷与乙酸乙酯3∶2混合物)。
IR(film)1680，1605，1555，1490，1090，1040，980，805cm-1。
实施例18(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-环巳-4-酮将2.5g(10毫摩尔)的1-[4-(氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于80ml的无水四氢呋喃中，然后将4.46g(99毫摩尔)载于氧化铝上的氟化钾加入到上述溶液中，反应混合物在室温下搅拌24小时。将得到的固体产物过滤，并蒸发掉四氢呋喃。粗残留物经柱色谱提纯并用正巳烷与乙酸乙酯3∶1的混合物洗脱。由此得到1。7g的目的产物。收率为68%。熔点97-104℃。
Rf＝0.2(乙酸乙酯与正巳烷的1∶3混合物)。
实施例19(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-环巳-4β-醇将1.2g(4.73毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-环巳-4-酮溶于50ml的无水乙醇中，在用冰水冷却下，将560mg(14.2毫摩尔)的硼氢化钠加入到上述溶液中。加入完硼氢化钠后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后向其中加丙酮以分解掉过量的氢硼化物。将乙醇溶液蒸发浓缩，得到的残留物溶于50ml氯仿中，其有机相依次用15ml水和15ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗残留物用柱色谱提纯，并用正巳烷与乙酸乙酯的1∶1混合物洗脱。由此得到626mg的目的产物。收率为52%，mp116-119℃。
Rf＝0.4(正巳烷与乙酸乙酯1∶1的混合物)。
IR(KBr)3380，1550，1500，1380，1060，830cm-1。
实施例20(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷0.616g(2.4毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-环巳-4β-醇溶于20ml二氯甲烷中。向上述溶液中加入688mg(5.98毫摩尔)的甲磺酰氯和16.2ml的吡啶。反应混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发浓缩，将得到的残留物溶于30ml二氯甲烷中，依次用10ml水和10ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。粗产物用柱色谱提纯，并用正巳烷与乙酸乙酯的1∶1混合物洗脱，由此得到466mg的目的产物，收率为58%。
mp.121-122℃。
IR(KBr)1560，1540，1500，1180，950，850cm-1。
Rf＝0.6(正巳烷与乙酸乙酯1∶1的混合物)。
实施例21(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将0.3g(0.898毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1-氟-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于20ml乙醇中，然后向其中加入2.23g(9.88毫摩尔)的氯化亚锡二水合物，反应混合物在浴温120℃的加热浴中加热至沸24小时。乙醇被蒸发掉。将得到的残留物溶于少量水中，并向其中加入饱和碳酸钠水溶液调节其pH值在9-10之间。沉淀产物经过滤后，用二氯甲烷充分洗涤，水相滤液用二氯甲烷洗涤3次，每次用100ml二氯甲烷，合并有机相，并依次用50ml和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗残留物用柱色谱提纯，并用苯和甲醇的1∶1混合物洗脱。由此得到150mg的目的产物。收率为55%。
mp.151-156℃。
IR(KBr)3360，1600，1510，1210，1170，920，820cm-1。
Rf＝0.3(苯与甲醇1∶1混合物)。
实施例22(±)-2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将100mg(0.33毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于10ml无水甲苯中，将上述溶液置于加热浴(浴温120℃)中加热至沸过夜。甲苯被蒸发掉。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，并用饱和碳酸钠水溶液调节其pH值介于9-10之间。溶液分层，其中水相用20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，并依次用10ml水和10ml的饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残留物用柱色谱提纯，并用苯与甲醇的1∶1混合物洗脱。由此得到40mg黄色油状目的产物，收率为59%。
IR(film)3350，3240，1600，1520，1230，820cm-1。
Rf＝0.15(苯与甲醇1∶1的混合物)。
实施例23(±)-7-乙酰基-2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将20mg(0.096毫摩尔)的(±)-2β-[4-(1-氯-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷溶于10ml的二氯甲烷中，然后向上述溶液中加入0.1ml的吡啶和48mg(0.48毫摩尔)的乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌6小时并蒸发浓缩。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，依次用2ml水和5ml的饱和氯化钠水溶液萃取，并蒸发浓缩。粗产物用柱色谱提纯，并用正巳烷与乙酸乙酯的1∶2混合物洗脱，由此得到15mg的黄色油状目的产物，收率为62%。
Rf0.2(巳烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
实施例241-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯将18.25g(46.69毫摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦溶于500ml的无水甲苯中，然后向上述溶液中加入5g(36.5毫摩尔)的6-甲氧基-3-吡啶基-羧醛(carboxaldehyde)，在氩气氛下，将上述反应混合物加热至沸20小时。冷却后，将反应混合物依次用150ml水和150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发浓缩。得到的残留物用柱色谱提纯，并用氯仿与甲醇50∶1的混合物洗脱。由此得到7.4g的目的产物，收率为81.6%。
mp58-60℃。
Rf＝0.7。
IR(KBr)1670，1650，1590，1540，1430，1280，1110cm-1。
实施例25(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]环巳-4-酮将5.0g(20毫摩尔)的1-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于200ml无水四氢呋喃中，然后向上述溶液中加入8.9g(189.9毫摩尔)的载于氧化铝上的氟化钾，将反应混合物在温下搅拌过夜。过滤后的沉淀物用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，并用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与甲醇的3∶1的混合物洗脱。由此得到2.45g的目的产物，收率为49%。
Rf＝0.7。
IR(KBr)1710，1600，1560，1540，1490，1290cm-1。
实施例26(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-环巳-4β-醇将3.0g(12毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-环巳-4-酮溶于150ml的无水甲醇中，然后在0℃下，将1.4g(37毫摩尔)的硼氢化钠在3小时内一点点加入到上述溶液中。向上述溶液中小心地滴加丙酮以分解掉过量的还原剂，然后反应混合物在真空中蒸发浓缩。将残留物溶于100ml水和200ml二氯甲烷的混合溶液中，溶液分层。合并有机相，用水洗涤2次，每次用100ml水，再用100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到的固体残留物用硅胶柱色谱提纯，并用苯与丙酮2∶1的混合物(Rf＝0.60)洗脱。由此得到2g的纯目的产物，收率为66%。
mp.143-144℃。
IR(KBr)1480，1400，1280，1060，1020cm-1。
实施例27(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将2.0g(8毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-环巳-4β-醇溶于20ml的二氯甲烷与53ml的无水吡啶混合物中，然后在冰水冷却下，向上述溶液中滴加1.55ml(19.6毫摩尔)的甲磺酰氯，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。溶剂被蒸发掉，将残留物溶于100ml氯仿与50ml10%碳酸钠水溶液的混合物中，溶液分层。其中水相用氯仿萃取3次，每次用50ml氯仿。合并有机相，用水洗涤3次，每次用100ml水，再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥并蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与甲醇的20∶1混合物洗脱，Rf＝0.7。由此得到2g的目的产物。收率为76%。
mp.131-132℃。
IR(KBr)1600，1560，1540，1480，1340，1280，1170，940cm-1。
实施例28(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将1.0g(3.03毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于100ml无水甲醇与1.33ml(6.6毫摩尔)含有氯化氢的二噁烷的混合物中。在1.0g10%钯/活性炭催化剂存在下，将上述溶液氢化。当计算量的氢气(218ml)被反应掉后(48小时)，将催化剂过滤，洗涤，合并滤液并蒸发浓缩。将残留物溶于20ml二氯甲烷与20ml5%碳酸钠水溶液的混合物中，充分振荡上述混合物，二相分层。其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用20ml二氯甲烷，合并有机相，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后将其干燥并蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯，并且氯仿与甲醇的4∶1混合物洗脱，Rf＝0.3。由此得到0.7g的目的产物收率为90%。
mp.103-104℃。
IR(KBr)3380，1600，1560，1480，1330，1160，930cm-1。
实施例29(±)-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将2.8g(8.3毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于350ml的无水甲苯中。在氩气氛下，将反应物加热至沸过液。待冷却后，将250ml5%氢氧化钠水溶液加入到上述溶液中，将混合物充分振荡，溶液分层。其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次用100ml二氯甲烷。合并有机相，用水洗涤2次，每次用100ml水，再用100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此得到1.5g的浅黄色油状目的产物，收率为78.7%。
IR(film)3400，3240，1600，1560，1480，1290，1030cm-1。
实施例30(±)-7-乙酰基-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷在冰水冷却下，将1.4g(6.8毫摩尔)的(±)-2β-[3-(6-甲氧基-吡啶基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷溶于15ml无水吡啶中，然后向其中加入3.3ml(34.8毫摩尔)的乙酸酐。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。将残留物与冰混合，然后向其中加入50ml5%的碳酸钠水溶液和50ml二氯甲烷。将混合物充分振荡，混合物分层，其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml二氯甲烷，合并有机相用水洗涤2次，每次用50ml的水，再用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与丙酮的1∶1混合物洗脱，由此得到1.6g浅黄色油状目的产物。收率为94%。
IR(film)1700，1640，1480，1280，1020cm-1。
实施例311-(3-吡啶基)-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯向14.2g(0.036摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦于400ml无水二氯甲烷中的溶液中，加入3.0g(0.028摩尔)的吡啶-3-醛于100ml无水二氯甲烷的溶液，在氩气氛下，将反应混合物加热至沸16小时，然后将其冷却，得到的二氯甲烷溶液用水洗涤3次，每次用150ml水，并用150ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用氯化钙干燥并蒸发浓缩。得到的固体残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与丙酮的3∶1混合物洗脱。由此得到5.0g的产物。收率为81%。
mp.61-63℃。
Rf＝0.5。
IR(KBr)1700，1680，1620，1550cm-1。
实施例32(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-环巳-4-酮将5.0g(0.0227摩尔)的1-(3-吡啶基)-3-氧代-6-硝基-巳-1-烯溶于230ml的无水四氢呋喃中，然后，向上述溶液中加入10.2g(0.228摩尔)沉淀于氧化铝上的氟化钾，并将反应混合物在室温下加热至沸过夜。经过滤后的固体产物用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，用氯化钙干燥并蒸发浓缩，残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与丙酮的3∶1混合物洗脱。由此得到2.7g的纯目的产物，收率为54%。
mp.108-110℃。
Rf＝0.25。
IR(CHCl3)1720，1580，1550cm-1。
实施例33(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-环巳-4β-醇将2.3g(0.0104摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-环巳-4-酮溶于200ml无水乙醇中，然后在0℃下，将1.2g(0.0317摩尔)的硼氢化钠在3小时内一点一点加入到上述溶液中。向该溶液中小心加入丙酮以分解掉过量的还原剂，然后将反应混合物在真空中蒸发浓缩，将干燥的残留物溶于100ml水与200ml二氯甲烷的混合物中。将上述混合物充分振荡，溶液分层。合并有机相，用水洗涤2次，每次用200ml水，再用200ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用氯化钙干燥并蒸发浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯，并用氯仿与甲醇的10∶1的混合物洗脱。由此得到1.8g的纯目的产物，收率为79%，mp.146-150℃。
Rf0.29。
IR(KBr)3300，1550，1070cm-1。
实施例34(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-1β-甲磺酰氧基-环巳烷将2.6g(0.027毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-环巳-4β-醇溶于40ml二氯甲烷与30ml吡啶的混合物中，然后，在冰水冷却下，向上述溶液中加入2.3ml(0.0292摩尔)的甲磺酰氯，在室温下将反应混合物搅拌过夜。第二天早晨，在真空中蒸发掉溶剂，将得到的干燥残留物溶于100ml氯仿与50ml10%碳酸钠溶液的混合物中，将该混合物充分振荡，溶液分层。其中水相用氯仿萃取3次，每次用50ml氯仿，合并有机萃取液，用水洗涤3次，每次用100ml，再用100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用氯化钙干燥并蒸发浓缩。得到的固体残留物用硅胶柱色谱提纯，并用丙酮与氯仿1∶1的混合液洗脱。由此得到3.1g的纯目产的物。收率为87%，mp.170-172℃。
Rf＝0.45。
IR(r)1620，1550，1340，1180，940cm-1。
实施例35(±)-1α-氨基-2β-(3-吡啶基)-4β-甲磺酰氧基-环巳烷将1.0g(0.00333摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-(3-吡啶基)-1β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于100ml甲醇与含有氯化氢的1.33ml(0.0066摩尔)的二噁烷的混合物中，在1.0g10%钯活性炭催化剂存在下，将该溶液进行氢化。当理论量的氢气反应掉后(8-10小时)，将催化剂滤出并洗涤。将合并的滤液蒸发浓缩。将干燥的残留物(无色泡沫)溶于20ml二氯甲烷与20ml5%碳酸钠水溶液的混合物中。将混合物充分振荡，静止后溶液分层。其中水相用二氯甲烷萃取5次，每次用20ml二氯甲烷，合并有机相，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用氯化钙干燥并蒸发浓缩。由此得到浅黄色油状目的产物750mg，收率为83%。
Rf＝0.31。
IR(CHCl3)3400，1190，1050cm-1。
实施例36(±)-2β-(3-吡啶基)-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷(±)-脱氯-表-表巴蒂啶将300mg(1.11毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-(3-吡啶基)-4β-甲磺酰氧基-环巳烷溶于40ml无水甲苯中，然后在氩气氛下将反应混合物加热至沸过夜。反应混合物冷却后，向其中加入25ml5%的氢氧化钠水溶液，将该混合物充分振荡，静止后溶液分层。其中的水相用二氯甲烷萃取10次，每次用20ml二氯甲烷。合并有机相，用水洗涤2次，每次用50ml，再用50ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁燥并蒸发浓缩。由此得到93mg的浅黄色油状目的产物，收率为48%。
Rf＝0.1(甲醇∶苯＝1∶1)。
实施例37(±)-7-乙酰基-2β-(3-吡啶基)-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将384mg(2.20毫摩尔)的(±)-2β(3-吡啶基)-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷溶于5ml的无水吡啶中，然后在冰水冷却下，将1.1ml(11.6毫摩尔)的乙酸酐加入到上述溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后将该混合物蒸发至干。将残留物与冰混合，并向其中加入10ml5%的碳酸钠水溶液和10ml二氯甲烷溶液。将混合物充分振荡，静止后分层。其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用10ml二氯甲烷。合并有机萃取物，用水洗涤2次，每次10ml水，再用10ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此得到223mg的浅黄色油状目的产物，收率为47%。
Rf＝0.23(氯仿∶丙酮＝1∶1)。
IR(film)1700，1640，1440cm-1。
实施例38(±)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环己-4β-醇A)(-)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环己-4β-醇-碳酸 酯在室温下，将1.53g(6毫摩尔)的外消旋的1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环己-4β-醇溶于30ml无水二氯甲烷与1.4ml吡啶的混合物中。向上述溶液中滴加3.0ml(14毫摩尔)的(-)-氯甲酸 酯(Aldrich 24，530-5)。在室温下，将反应混合物搅拌6小时，然后再向其中加入0.2ml反应物。将反应混合物静置过夜，然后在真空中蒸发至干。将残留物溶于60ml氯仿与5ml水的混合物中，并且5%的碳酸氢钠水溶液调节其水相的pH值等于9。将两相分开，其中的氯仿溶液用水洗涤3次，每次用20ml水，用硫酸钠干燥，在过滤并真空蒸发浓缩。在活性炭澄清作用下，残留物从100ml甲醇中结晶析出。由此得到1.2g白色结晶状目的产物。收率45.8%。
mp.98-100℃。25D＝-56.0°(c＝0.5，氯仿)。
将由此得到的产物进一步用柱色谱提纯(Merck9385硅胶，真空水泵，洗脱液苯∶乙酸乙酯＝19∶1)。将含有目的产物的馏份蒸发浓缩。由此得到630mg从甲醇中结晶析出的油状物。由此得到280mg的目的产物，mp.183-184℃。25D＝-36.7°(c＝0.5，氯仿)。
B)(+)-1α-硝基-2β-[3-(6-氯-吡啶基)]-环己-4β-醇上述得到的结晶物质100mg｛[α]25D＝-36.7°(c＝0.5，氯仿)｝溶于20ml 10%的硫酸与20ml乙醇的混合物中，将溶液加热至沸24小时，然后在真空中除去乙醇。向水相残留物中加入约30ml的苯，然后将混合物在真空中再次蒸发浓缩至干。重复上述操作5-6次。将残留物悬浮于氯仿中，并加入浓氢氧化铵溶液使其pH值约等于10。将两相分开，其中的氯仿溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发浓缩。残留物用柱色谱提纯(Merck 9385硅胶，真空水泵;洗脱液氯仿∶甲醇＝20∶1)。含有目的产物的馏份合在一起并蒸发浓缩。将残留物于醚中结晶析出。由此得到32mg的目的产物，mp.190-194℃。25D＝+63.9°(c＝0.5，氯仿)。
实施例39(+)-表-表巴蒂啶和(+)-表-表巴蒂啶二氢氯化物将1.00g(5毫摩尔)的外消旋(+)-表-表巴蒂啶溶于20ml热丙酮中，然后将0.96g(2.5毫摩尔)的(-)-二-O，O'-p-甲苯酰基-L-酒石酸与20ml丙酮及10ml水形成的溶液加入到上述溶液中。开始时溶液是澄清的，几分钟后，沉淀物开始从热溶液中结晶析出。将上述混合物冷却至室温并置于冰箱中静置过夜。将沉淀的结晶物过滤，用5ml丙酮与1ml水混合物洗涤，并干燥。由此，得到1.053g的盐。
mp.188-190℃。25D＝-56.9°(c＝0.5，甲醇)。
将1.00g上述盐溶解于热的100ml乙醇与5ml水的混合物中，然后将溶液在室温下静置一周。将沉淀的结晶物过滤，然后用5ml乙醇与0.5ml水的混合物洗涤。再将其干燥。由此得到341mg的盐，mp.200-201℃，[α]25D＝-53.4°(c＝0.5，甲醇)。
在室温下，将300mg上述制备的盐悬浮于120ml氯仿与8ml水的混合物中，然后向其中加入足够量的1M氢氧化钠水溶液(约0.2-0.3ml)使其水相的pH＝9-10。将两相分开，将其中的氯仿溶液用水洗涤2次，每次用8ml水，再用硫酸钠干燥，然后过滤并真空蒸发浓缩。由此得到155mg的油状目的产物，[α]25D＝+36.1°(c＝0.5，甲醇)。
在表异构化作用下，得到表巴蒂啶产物，该产物被转化为氢氯化物。该盐的旋光性值｛[α]25D＝+34.8°(c＝0.36，甲醇)｝与现有技术[S.R.Fletscher et al，J.Chem.Soc.Chem.Column.1216(1993)]中披露的旋光性值｛[α]25D＝+34.7°(c＝0.36，甲醇)｝基本一致。
(-)-表-表巴蒂啶将制备(+)-表-表巴蒂啶时的第一次结晶母液置于真空中蒸发浓缩至干，然后将结晶状残留物置于苯中，并于旋转蒸发器中蒸发，以除去其中的水。由此得到649mg的产物。mp.164-176℃。25D＝-64.8°(c＝0.5，甲醇)。
将上述制备的盐200mg悬浮于80ml氯仿与6ml水的混合物中。向其中加入1M的氢氧化钠水溶液以使其pH＝9-10。将两相分开，其中的氯仿溶液用约10ml的水洗涤，再用硫酸钠干燥，然后抽滤并蒸发至干。由此得到96mg的油状产物。25D＝-17.2°(c＝0.5，甲醇)。
将400mg上述制备的盐｛[α]25D＝-64.8°(c＝0.5，甲醇)｝用悬浮有400mg氢氧化钠的溶液的氯仿悬浮液处理。反应完成后，得到160mg的油状产物。[α]25D＝-17.2°(c＝0.5，甲醇)。
将由此得到的油状粗产物(160mg，0.76毫摩尔)溶于3.2ml的热丙酮中，然向上述溶液中加入由153mg(0.396毫摩尔)(+)-二-0，0'-p-甲苯酰基-D-酒石酸，3.2ml丙酮和0.6ml水。将反应混合物冷却至室温后，静置几小时，将得到的沉淀结晶物过滤，用几滴含水丙酮洗涤并干燥。由此得到269mg的盐，mp.196-198℃，[α]25D＝+63.4°(c＝0.5，甲醇)。
将200mg上述制备的盐于4.5ml乙醇与0.5ml的混合物中重结晶。由此得到124mg的纯盐，mp.204-205℃，[α]25D＝+60.3°(c＝0.5，甲醇)。
将100mg上述制备的盐于氯仿悬浮液中按公知的方法用氢氧化钠处理。由此得到60mg的油状产物，[α]25D＝-40.3°(c＝0.5，甲醇)。
实施例401-[4-(1，3-二氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯将17.5g(100毫摩尔)的2，4-二氯-苯甲醛溶于200ml的无水二氯甲烷中，然后向其中加入50.8g(130毫摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦，将上述反应混合物置于浴温为70-80℃的加热浴中，并搅拌24小时。待反应结束时，将其中的二氯甲烷溶液用50ml的水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次用50ml饱和氯化钠水溶液，再用硫酸钠干燥，干燥并蒸发浓缩。得到的粗产物用柱色谱提纯，并且正己烷与乙酸乙酯的3∶1混合物洗脱。由此得到17.9g的浅黄色稠油状目的产物，收率为62%，Rf＝0.4(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
IR(film)1700，1680，1620，1550，1480，1200，1160cm-1。
实施例41(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)-环己-4-酮将17.9g(62.1毫摩尔)的1-[4-(1，3-二氯-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯溶于150ml无水四氢呋喃中，然后将28g(622毫摩尔)沉淀于氧化铝上的氟化钾加入到上述溶液中，将反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤除去固体物，将四氢呋喃蒸发掉，得到的残留物用柱色谱处理，并用正己烷与乙酸乙酯的3∶1混合液洗脱。由此得到11.4g的目的产物结晶体，收率为63%。
mp.127-129℃。
Rf＝0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
IR(KBr)1720，1600，1550，1380，1120，880cm-1。
实施例42(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-环己-4β-醇将8.9g(30.8毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-环己-4-酮溶于300ml无水乙醇中，然后在用冰水冷却及搅拌下，将3.7g(97毫摩尔)的硼氢化钠分次加入到上述溶液中。反应完成后，将反应混合物搅拌2小时，然后在冷却下将过量的硼氢化钠分解掉。将反应混合物蒸发浓缩，得到的残留物溶于200ml的氯仿中，其中的有机相用水洗涤2次，每次用50ml水，再用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后将其用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到的粗产物用柱色谱提纯，洗脱液为正己烷与乙酸乙酯的1∶1混合液。由此得到5.8g黄色稠油状目的产物，收率为65%，Rf＝0.3(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
IR(film)3400，1600，1550cm-1。
实施例43(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基))]-4β-甲磺酰氧基-环己烷将5.8g(20毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-环己-4β-醇溶于200ml的无水二氯甲烷中，然后向上述溶液中加入5.7g(49毫摩尔)的甲磺酰氯和50ml的吡啶。将反应混合物在室温下搅拌3小时并蒸发浓缩。向残留物中加入200ml的二氯甲烷，然后用饱和碳酸钠水溶液调节其pH＝9-10。分离出有机相，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到的粗产物用柱色谱提纯，用正己烷和乙酸乙酯1∶1的混合物洗脱。由此得到6.0g的淡黄色稠油状的目的产物，收率为81%。
Rf＝0.6(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
IR(film)1600，1550，1500，1160，930，820cm-1。
实施例44(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷将6.75g(18.32毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷溶于300ml乙醇中，再向上述溶液中加入50g(221毫摩尔)的氯化亚锡二水合物，然后将反应混合物于110℃下搅拌10小时。除去乙醇后得到的残留物溶于少量水中，并用饱和碳酸钠水溶液调节其pH＝9-10。过滤后的沉淀物用二氯甲烷充分洗涤，其中的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml二氯甲烷。合并有机相，依次用100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到的粗产物将在下一步中使用，无需提纯。Rf＝0.4(氯仿∶甲醇＝1∶1)。收率为4.5g(72%)。
实施例45(±)-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将4.5g(2.9毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二氯-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷溶于300ml无水甲苯中，在100℃及搅拌下将反应混合物加热至沸5小时。甲苯蒸发掉后，将得到的残留物溶于200ml氯仿中，并用饱和碳酸溶液将其pH值调节至9-10。将两相分开，得到的水相用200ml氯仿萃取，合并有机相，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。得到的粗产物用柱色谱提纯，用氯仿与甲醇1∶1的混合物洗脱。由此得到1.93g粘性黄色油状目的产物，收率为60%，Rf＝0.15(氯仿∶甲醇＝1∶1)。
IR(film)3340，3240，1600，1520，1220，830cm-1。
实施例461-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯将30.25g(77.3毫摩尔)的(5-硝基-戊-2-酮)-三苯基-正膦溶于700ml无水甲苯中，然后向上述溶液中加入10g(60.17毫摩尔)的2，4-二甲氧基-苯甲醛。在氩气氛下，将上述反应混合物回流70小时。冷却后，将甲苯溶液用水洗涤3次，每次用200ml水，再用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。将残余物用柱色谱提纯，用正己烷与乙酸乙酯5∶2的混合物洗脱。由此得到11.2g的目的产物，收率66.7%，Rf＝0.5，mp.54-55℃。
实施例47(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-环己-4β-酮将11.0g(39.4毫摩尔)的1-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-3-氧代-6-硝基-己-1-烯溶于330ml的无水四氢呋喃中，然后将17.6g(393.4毫摩尔)的沉淀于氧化铝上的氟化钾加入到上述溶液中，在室温下将上述混合物搅拌48小时。将固体产物过滤并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液并蒸发浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱处理，用苯与丙酮2∶1的混合物洗脱。由此得到9.0g的油状目的产物，收率为81.8%，Rf＝0.85。
实施例48(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-环己-4β-醇将1.0g(3.58毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-环己-4β-酮溶于50ml无水甲醇中。将溶液冷却至0-5℃，然后将0.4g(10.7毫摩尔)的硼氢化钠分多次加入上述溶液中(约1小时)，同时在0-5℃下将反应混合物搅拌1小时。用丙酮分解掉过量的硼氢化钠，并将混合物蒸发浓缩。得到的残留物溶于50ml与100ml二氯甲烷的混合物中，将混合物充分振摇并进行相分离。其中水相用二氯甲烷萃取3次，每次50ml二氯甲烷。合并有机相，干燥并蒸发浓缩，得到的残留物用柱色谱提纯，用苯与丙酮2∶1的混合物洗脱。由此得到0.7g的纯目的产物，收率为70%，Rf＝0.6(油)。
实施例49(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷将6.3g(22.4毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-环己-4β-醇溶于90ml无水二氯甲烷与180ml吡啶的混合物中，然后向其中加入4.41ml(55.9毫摩尔)的甲磺酰氯，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中将溶剂蒸发掉，得到的残留物溶于200ml氯仿与100ml10%碳酸钠水溶液的混合物中。将混合物充分振摇并进行相分离。其中水相用氯仿洗涤3次，每次用100ml氯仿。合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发浓缩。得到的残留用硅胶柱色谱提纯，用氯仿与甲醇20∶1的混合物的洗脱。由此得到5.5g的目的产物，收率为69%，Rf＝0.8，mp.142-144℃。
实施例50(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲基磺酰氧基-环己烷将1.1g(3.06毫摩尔)的(±)-1α-硝基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷溶于150ml甲醇与4ml含盐酸的二噁烷混合物中。加入1.1g10%钯活性炭催化剂将上述溶液氢化。待理论量的氢气反应掉后(约50小时)将催化剂滤出并洗涤催化剂。将滤液蒸发浓缩。得到的残留物溶于20ml二氯甲烷与20ml5%碳酸钠水溶液的混合物中，将混合物充分振摇并进行相分离。其中水相用二氯甲烷萃取5次，每次用20ml二氯甲烷。合并有机相，干燥并蒸发浓缩。得到的残留物用柱色谱提纯，用氯仿与丙酮3∶1的混合物洗脱。由此得到0.9g的油状目的产物，收率为89%。
Rf＝0.16。
实施例51(±)-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将2.1g(6.38毫摩尔)的(±)-1α-氨基-2β-[4-(1，3-二甲氧基-苯基)]-4β-甲磺酰氧基-环己烷溶于260ml无水甲苯中，在氩气氛中将反应混合物回流过夜。混合物冷却后，向其中加入200ml5%氢氧化钠水溶液，然后将混合物充分振摇并进行相分离。其中的水相用二氯甲烷萃取5次，每次用100ml二氯甲烷。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿与甲醇的9∶1混合物洗脱。由此得到950mg粘性油状目的产物，收率63.8%，Rf＝0.14。
实施例52
(±)-2β-[3-(6-乙氧基-吡啶基)]-7α-氮杂双环[2，2，1]庚烷将0.5g(0.00240摩尔)的(±)-表巴蒂啶于0.5g(0.0240摩尔)金属钠在50ml乙醇的溶液中回流24小时。将反应混合物蒸发浓缩，得到的残留物溶于50ml水中，并用氯仿萃取3次，每次用25ml氯仿。有机相用水洗涤2次，每次用50ml水，再用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿与甲醇1∶1的混合物洗脱。由此得到0.39g的浅黄色油状目的产物，收率为75%，Rf＝0.41。
权利要求
1.通式为ⅩⅦ的化合物以及其药物学上可接受的酸加成盐 式中R代表低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基，所述的基团可以被一个或多个取代基团选择性地取代，所述的取代基团为低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、卤取代基、卤代-低级烷基、氨基、单或双取代氨基、酰氨基和/或亚磺酰氨取代基；以及R’代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、低级环烯基、低级环炔基、芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基或酰基；并且当R’为H时，R不能是6-氯-3-吡啶基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为选择性囟代或烷氧基取代的苯基或吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R为4-氟-苯基、4-氯-苯基、6-甲氧基-3-吡啶基、吡啶基、1，3-二氯-苯基、1，3-二甲氧基-苯基或6-乙氧基-3-吡啶基。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中R'为氢或乙酰基。
5.制备通式ⅩⅦ所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐的方法， 式中R代表低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基，所述的基团可以被一个或多个取代基团选择性地取代，所述的取代基团为低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、卤取代基、卤代-低级烷基、氨基、单或双取代氨基、酰氨基和/或亚磺酰氨取代基;以及R'代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、低级环烯基、低级环炔基、芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基或酰基;该方法包括a)使通式(Ⅰ)所示的外消旋混合物或光学活性化合物环化， 式中L为离去基团，R具有与如上相同的含义;或b)将通式Ⅱ所示的外消旋混合物或光学活性化合物还原， 式中L为离去基团，具有与如上相同的含义，并将所得到的通式Ⅰ所示的化合物环化，以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的化合物烷基化或酰基化，其中R'为H;以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的化合物转化成其药物学上可接受的酸加成盐或是从其盐游离出通式ⅩⅦ所示的化合物;以及如果需要，将通式ⅩⅦ所示的外消旋混合物分离成光学活性异构体。
6.采用权利要求5所述的方法制备通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶， 包括采用通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物作为起始物质，其中R为6-氯-3-吡啶基。
7.如权利要求5所述的方法，包括在加热下实施环化。
8.如权利要求7所述的方法，包括在质子惰性溶剂介质中，优选是在卤代烃或芳烃中实施环化。
9.如权利要求7所述的方法，包括使用苯、甲苯或二甲苯作为质子惰性溶剂介质。
10.如权利要求5-9之一所述的方法，其中，所使用的由通式Ⅰ或Ⅱ所示的起始物质中，L代表低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所使用的由通式Ⅰ或Ⅱ所示的起始物质中，L代表甲磺酰氧基、P-甲苯磺酰氧基或P-溴-苯基磺酰氧基。
12.如权利要求5所述的方法，包括采用催化氢化或化学还原方法使由通式Ⅱ所示的化合物还原。
13.如权利要求12所述的方法，包括在钯催化剂存在下进行催化氢化。
14.如权利要求12所述的方法，包括采用下述方法进行化学还原伯钱反应，或在冰醋酸中用锌还原，或在氢氯酸中用锌、铁或锡还原，或是使用氯化亚锡(Ⅱ)还原。
15.含有通式ⅩⅦ所示的化合物，其中R和R'的定义如权利要求1相同，或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分以及合适的惰性药物载体的药物组合物。
16.如权利要求15所示的药物组合物，含有通式ⅩⅧ所示的表-表巴蒂啶或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性组分。
17.通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐用于对哺乳动物进行止痛处理。
18.对哺乳动物进行止痛处理的方法，包括给需要进行此类处理的个体服用具有有效止痛剂量的通式ⅩⅦ所示的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐。
19.通式ⅩⅦ所示的化合物及其药物学上可接受的盐用于制备止痛药物组合物。
20.通式Ⅰ所示的化合物，其中R和L的含义如权利要求5所述。
21.通式Ⅱ所示的化合物，其中R和L的含义如权利要求5所述。
22.通式Ⅲ所示的化合物， 其中R和L的含义如权利要求5所述。
23.通式Ⅳ所示的化合物， 其中R的含义如权利要求5所述。
24.通式Ⅴ所示的化合物，其中R的含义如权利要求5所述。
25.如权利要求20-24之一所示的化合物，其中R代表6-氯-3-吡啶基。
全文摘要
通式为XVII的化合物。式中R代表低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基，所述的基团可以被一个或多个取代基团选择性地取代，所述的取代基团为低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、卤取代基、卤代-低级烷基、氨基、单或双取代氨基、酰氨基和/或亚磺酰氨取代基；以及R＇代表氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级环烷基、低级环烯基、低级环炔基、芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基或酰基，以及其药物学上可接受的酸加成盐，它们显示出很强的止痛活性。
文档编号A61K31/40GK1112118SQ9411938
公开日1995年11月22日 申请日期1994年12月9日 优先权日1993年12月9日
发明者查伯·山塔伊, 茹莎·巴罗哥, 伊斯特万·莫尔德瓦伊, 埃丝苔尔·特麦什瓦里, 奥蒂拉·曼迪, 布拉什科·加博尔, 久拉·希米格, 久尔吉·莱克斯, 山道尔·特劳邦特, 玛尔格特·屈尔吉, 玛莉亚·索莫吉, 布兰卡·雷迪, 马尔顿·费凯得, 卡塔林·塞每雷迪, 伊斯特万·吉尔佳, 吉格莱尔·加博尔, 道马什·萨拉希 申请人:埃基斯制药股份公司