专利名称：磺酰基或亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及邻位取代的4-磺酰基或4-亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物I及其生理可接受的盐 式中R1为A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2为-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3为H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4与R5分别彼此独立地为H、A、C5～7环烷基、C4～8环烷基甲基、Ph或-CH7-Ph，或者R4与R5还可以共同形成C4～5亚烷基，对于一个CH2基来说，同样可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6为A、Ph、Het或C3～7环烷基，Het为具有1～4个N、O和/或S原子的、通过N或C键合的单核或双核饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧单、二或三取代或未被取代，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3单、二或三取代的苯基，n为1或2。
本发明的目的在于发现具备适用特性，尤其是可被用于制备药物的新型化合物。
业已发现，式I化合物及其生理上可接受的盐具有适用的药理特性与良好的耐受性。
这种新型化合物是细胞Na+/H+反向转运剂(antiporter)化合物的抑制剂，即对细胞的Na+/H+交换机理(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384，1992)具有抑制作用的活性化合物，它因此是特别适用于治疗因缺氧而发生的心律不齐症的良好的抗心律不齐药。
已知的酰基胍类活性化合物以氨氯吡咪为佳。不过，该物质主要呈现降血压与排盐利尿作用，当抗心律不齐特性很弱的情况下，它在心律不齐治疗过程中是尤其不希望存在的。
此外，举例来说，由EP0416499可以了解结构类似的化合物。
本发明涉及化合物I及其生理可接受的盐。
本发明的物质呈现出良好的心脏保护作用，因而特别适用于治疗心肌梗死、预防梗塞和治疗心绞痛。此外，这些物质能够有效地抵御各种病理性缺氧与局部缺血造成的损害，从而治疗由此引起的主要或附属病症。这些活性化合物同样很适用于预防应用。
由于这些物质在病理性缺氧或局部缺血情况下的预防效果，它还被应用于目的在于保护暂时供应不足的器官的外科手术、目的在于保护被摘除器官的器官移植术、成血管细胞血管或心脏移入，神经系统的局部缺血治疗术、休克状态治疗术与原发性高血压的防治。
此外，这些化合物还被用于治疗由于细胞增生导致的各种疾病如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、癌症、(尤其是肺、肝与肾的)纤维变性疾病、器官肥大和增生。另外，这些物质适用于诊断伴随有在诸如血红细胞、血小板或白血球之类之中Na+/N+反向转运剂活性上升现象的疾病。
这些化合物的功效可以借助已知方法确定，例如N.Escobales与J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang与J.Pouys segur in Mol Pharmacol 44，1041-1045(1993)所述方法。
适宜的实验动物有如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。
因此，该化合物可作为药物活性化合物被用于医学与兽医。此外，它们可以作为中间体被用于制备其它药物活性化合物。
上述式中，A为支链或无支链C1-6、优选C1-4、特别是C1-3烷基，特别优选的是甲基，进一步优选的是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，其它优选的是仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、己基或异己基(4-甲基戊基)。
R1优选为A，尤其是甲基或乙基，CF3或Hal，尤其是F或Cl。此外，同样优选的还有CH2F、CHF2或C2F5。R1尤以甲基或乙基为佳。
R2优选为A-SO2、NO2或CF3。R2尤以H3C-SO2-为佳。
R3优选为H、A、CF3、Cl、Br、F、CN、OA和NO2。R3与R2二者之一优选地处在苯甲酰基的3位或5位上。若其中之一是A-SO2-，以处在苯甲酰胍基的间位为佳。
R4与R5以H或A为佳。
若R4与R5共同形成亚烷基，则以无支链亚烷基为佳，具体地优选为-(CH2)k-，k为4或5；同样优选的为-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NA-(CH2)2-或-CH2-NA-(CH2)2-以及-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2-。
Ph优选为未被取代或被Cl、F、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3单取代的苯基。
R6优选为A，未被取代或被A、Hal或CF3单取代的苯基、C5-7环烷基。R6优选为C1-6烷基或C3-7环烷基。若R6为无环基团，则优选为对于A来说同样是优选的烷基之一。R6定义范围内的特别优选的环烷基是环丙基，环戊基，环己基或它们被A、尤其是甲基、乙基或异丙基单取代的衍生物。
变量n为1或2。
Hal优选为F、Cl或Br。
Het优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-恶唑基、3-，4-或5-异恶唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，其它优选的有1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基、1，2，3-恶三唑-4-或-5-基、1，2，4-恶三唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并恶唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异恶唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-、或7-苯并-2，1，3-恶二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、1-，2-，3-，4-或9-咔唑基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。这些杂环基可以被部分或全部氢化。举例来说，Het还可以是2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二恶烷基、1，3-二恶烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基。
通常适用的情况是所有多次出现的基因，例如Het或Ph都可以相同或不同，彼此独立存在。
因此，本发明具体地涉及其中至少一个上述基因具有一种上述优选定义之一的化合物I。某些优选化合物可以用式Ia～Ih表示，它们对应于式I，其中未加以详述的基团具有式I所述含义，不过其中在Ia情况下，R1为A，R2为-SO2-A或NO2；在Ib情况下，R1为A，R6为C1-6支链或无支链烷基；在Ic情况下，R1为A，R6为C5-7环烷基；在Id情况下，R6为C1-6支链或无支链烷基，R2为-SO2-A，CF3或NO2，R1为甲基或乙基；在Ie情况下，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、C3-7环烷基或未取代或被Cl、Br，甲基或CF3单取代的苯基，R2为-SO2A并处于酰胺基间位；在If情况下，R1与R2彼此处于对位，R1为A，R2为-SO2A；在Ig情况下，R6为苯基或甲基，n＝2，R1为甲基或乙基，R2为-SO2A并处于酰胺基间位；在Ih情况下，R1为甲基或乙基，R2为-SO2CH3，R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、环戊基或环己基。
在所有于Ia-Ih中提及的化合物中，尤以n＝2为佳。
本发明还涉及式I所示化合物及其盐类的制备方法，其特征在于化合物II与胍反应 式中R1、R2、R3、R6与n如上所定义，Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、OCO-Ph、OH或另一个反应性酯化OH基或易于被亲核取代的离去基，或者在于式III所示苯甲酰基胍与化合物(IV)在催化剂存在下于预先进行金属取代或金属转移之后反应 式中R1、R2和R3如上定义，R8为F、Cl、Br、I或H，R6-SOn-X IV式中R6如上定义，X为H，Cl、Br或I，或者在于苯甲酰胍(V)与适宜的氧化剂反应， 或者在于用还原剂处理其中含有一个以上可被还原基和/或一个以上附加C-C和/或N-C键而不是一个以上氢原子的式I化合物，或者在于用溶剂分解剂处理其中含一个以上溶剂分解基团而不是一个以上氢原子的式I化合物，和/或在于通过用酸处理将所获得的碱I转化为其盐。
另外，化合物I可以借助已知方法制备，如在文献中描述的Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，Iohn Wiley & Sons，Inc.，NewYork；以及上述专利，也就是说是在已知和适用于上述反应的反应条件下完成该制备方法。这样，还可以使用本身已知但是未在本文详述的变通方式。
必要时，起始物料还可以就地制备。其制备方式使其不与反应混合物分离，但是会立即反应生成化合物I。
化合物I优选地通过胍与其中Q特别优选地为Cl或-O-CH3的式II所示活性羧酸衍生物反应而制成。在同样特别适宜的反应变通方式中，游离羧酸II(Q＝OH)按照已知方式反应，生成相应的活性衍生物，随后在未经中间分离的条件下直接与胍反应。举例来说，无须进行中间分离的方法为借助羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺进行活化的方法或Mukayama的变通方式(Angew Chem.91，788-812(1979)。
式II所示羧酸与羧酸衍生物通常属于公知内容。具体地说，它们是由相应卤素化合物通过亲核芳族取代完成的。由Hal变成SR6的交换过程优选在酸步骤进行。随后借助氧化剂如H2O2、过乙酸、过苯甲酸或高硼酸钠进行反应。
此外，羧酸II或其衍生物通过金属取代式VI所示适宜的苯甲酸衍生物，随后与式IV所示烷基磺酰基衍生物反应来制备， 式中R1、R2、R3和R8如上所定义，R为氢或A适用于金属取代的碱有如二异丙基胺基化锂。
在上述交联反应中，羧酸或式VI所示，其中R8为Cl、Br或I的酯衍生物与有机金属烷基化合物反应，它是就地由化合物IV借助已知金属取代试剂在适宜的、尤其是上述种类之一金属催化剂存在下通过金属取代反应而就地制成的。
该反应以类似于化合物III与IV之间反应的方式进行，如下所述。
式II所示的反应性羧酸衍生物与胍之间的反应按照已知方式，优选地在质子或非质子传递极性或非极性惰性有机溶剂中进行。
适用于化合物III与IV之间反应的溶剂如下所述。然而，特别优选的溶剂为甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二恶烷或者可以由其制备的混合物以及水。适宜的反应温度举例来说在20℃至溶剂沸点之间。反应时间为5分钟至12小时。便利的作法是在反应中使用酸清除剂。所有不干扰反应的碱都适用于此目的。特别适用的是无机碱如碳酸钾或有机碱如三乙胺或吡啶或过量胍。
此外，化合物I可以通过使式III所示苯甲酰胍与化合物IV反应来制备。原料III可以按照简单方式通过被适宜取代的苯甲酸或可以由其衍生的反应性酸衍生物如酰卤、酯或酐在已知和通常适用于制备酰胺的反应条件下与胍反应来制备。这样，这些变通方式特别适用于上述化合物II与胍之间的反应。
与其制备方法一样，化合物IV也是已知的。若不属于已知内容，它们也可以通过已知方法制备。
化合物I的制备法与化合物III和IV之间的反应按照已知方式进行，优选地在质子或非质子传递极性惰性有机溶剂中进行。
在II的制备或III与IV的反应过程中，便利的作法是在碱或过量碱组分存在下进行。举例来说，适宜的碱优选为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、醇化物或有机碱如三乙胺或吡啶，它们同样是以过量使用并且同时起溶剂作用。
适宜的惰性溶剂具体地为醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；二醇醚如乙二醇单甲或单乙醚(甲基二醇或乙基二醇)、乙二醇二甲醚；酮如丙酮或丁酮；腈类如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酯；酰胺如六甲基磷酰胺；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；氯化烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃如苯、甲苯或二甲苯。这些溶剂彼此间形成的混合物同样是适宜的。
当III与IV反应时，特别优选的步骤是将相应的苯甲酰胍悬浮于惰性溶剂例如甲苯中，用Pd(II)催化剂处理，随后滴加所需的先前经过金属转移作用的化合物例如Zn-烷基磺酰化合物IV。
进一步优的制备化合物I的变通方法是使用氧化剂将化合物V氧化为磺酰基化合物。举例来说，适宜的氧化剂为过氧化氢，过乙酸、过苯甲酸或高硼酸钠。举例来说，可以由相应的卤素化合物通过亲核芳香取代制备化合物V，卤素/SR6交换优选在酸性条件下发生，随后将其转化为苯甲酰胍。
式I所示的亚磺酰基苯甲酰胍(n＝1)以外消旋形式存在并且可被拆分为对映体。这些化合物在本发明中即可以呈外消旋体形式又可以呈纯对映体形式。
此外，化合物I可以通过借助溶剂分解，尤其是水解或氢解分离其中官能衍生物而得到。
适用于溶剂分解或氢解的原料优选为对应于式I，其中不含一个或多个自由氨基和/或羟基而是含相应被保护氨基和/或羟基的物质，优选其中带有氨基保护基而不带与N原子连接的H原子的物质，特别是不带有HN基而带有其中R’为氨基保护基的R’-N基的物质和/或，不带有羟基H原子而带有羟基保护基的物质，例如对应于式I，不带有OH基而带有其中R”为羟基保护基的基团OR”的物质。
两个以上相同或不同的保护氨基和/或羟基还可以存在于原料分子中。若保护基彼此不同，在许多情况下可以被有选择地脱除。
“氨基保护基”一词通常属已知内容，涉及适用于保护(或封端)氨基以免其参加化学反应的基团，但是它在所需化学反应于分子中其它部位进行完毕便易于被脱除。其典型种类具体地为未取代或被取代酰基、芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))、芳基烷氧基甲基(例如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后被脱除，所以，其大小与特性并非至关重要；然而，优选C1-20、尤其是C1-8基团。本发明中的“酰基”取其最广泛的含义。它包括由脂族、芳基脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基团，此外，具体地为烷氧羰基、芳氧羰基、尤其是芳基烷氧羰基。这些酰基的实例为链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳基链烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯基；芳氧基链烷酰基如苯氧乙酰基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2、2-三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基为BOC、DNP和BOM，此外为CBZ、苄基和乙酰基。
“羟基保护基”同样通常是已知的，它涉及适用于保护羟基不受化学反应影响、在所需化学反应已经于分子中另一位置上完成之后易于被脱除的基团。其典型实例为上述未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还包括烷基。由于羟基保护基在所需反应或反应序列之后再被除去，所以其性质与大小并非至关重要，以C1-20、特别是C1-10基团为佳。羟基保护的实例具体地为叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，苄基与乙酰基尤为优选。
有待被用作原料的化合物I的官能衍生物可以通过常规方法制备，这些方法见于专利文献，例如通过对应于式II或III、其中至少之一含有保护基而不是H原子的化合物发生反应来制备。
由其官能衍生物释放出化合物I的过程依据所用的保护基而定借助例如强酸、便利地借助三氟乙酸或高氯酸，但同时还可借助其它强无机酸如盐酸或硫酸、强有机酸如三氯乙酸或磺酸如苯或对甲苯磺酸来进行。以存在附加的惰性溶剂，但并非总是必要的。
适宜的惰性溶剂优选为有机物，例如羧酸如乙酸，醚类如四氢呋喃(THF)或二恶烷，酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃如CH2Cl2，此外还可以是醇类如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。另外，还可以采用上述溶剂的混合物。在不添加其它溶剂的条件下优选使用过量三氟乙酸，高氯酸的存在形式为以9∶1比率混合的乙酸和70％高氯酸。断键的反应温度适宜在约0-50℃，优选在15-30℃(室温)之间。
举例来说，优选采用40％三氟乙酸的CH2Cl2溶液或处于二恶烷中的约3-5N HCl在15-60℃脱除BOC基团，采用二甲胺、二乙胺或哌啶于DMF中的约5-20％溶液在15-50℃脱除FMOC基团。举例来说，还可以采用2-巯基乙醇于DMF/水中的约3-10％溶液于15-30℃脱除DNP基团。
举例来说，可以被氢解脱除的基团(例如BOM、CBZ或苄基)能够通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯、便利地处在载体如碳之上)存在下用氢处理而被除去。在此情况下，适宜的溶剂如上所述，具体地有如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氢解过程通常在约0-100℃、约1-200巴、优选在20-30℃和1-30巴下进行。CBZ基团的氢解过程易于在，例如，5-10％Pd-C/甲醇于20-30℃下进行。
此外，可以利用酸将碱I转化为缔合酸加成盐。可能的适用于该反应的酸为能够产生生理上可接受盐的物质。因此，可以利用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、磺酸，还可以是有机酸，具体地为脂族酸、脂环酸、芳基脂族酸、芳族或杂环单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苯果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单和二磺酸、十二烷基磺酸。
化合物I及其生理上可接受的盐可以被用于、尤其是通过非化学途径被用于制备药物制剂。在本发明中，它们被制成与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂共同存在的适宜剂型，必要时，与一种以上其它活性化合物组合。
此外，本发明涉及组合物，具体地为药物组合物，其中含有至少一种化合物I和/或其生理上可接受的盐。
这些制剂可以被用作人药或兽药。可能的赋形剂为适用于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新型化合物反应的有机或无机物如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸丙三醇酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂和矿脂。片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂被用于，具体地讲，口服给药，栓剂被用于直肠给药；溶液，优选为油溶液或水溶液，此外，还有悬浮液、乳液或植入物被用于非肠道给药，而软膏、乳油、糊剂、凝胶、喷雾剂、泡沫胶、气溶胶、洗剂、溶液(例如，处于醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基甲酰胺、1，2-丙二醇或它们之间和/或与水形成的混合物中的溶液)或粉剂被用于局部给药。该新型化合物还可以被冷冻，所得到的冷冻体可被用于例如制备注射剂。
脂质体制剂特别适用于局部给药。该制剂可以经过消毒处理和/或含有助剂如glidant、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于产生渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、增香剂和/香料。必要时，还可以含有一种以上其它活性化合物如一种以上维生素。
化合物I及其生理可接受的盐可以被施用于人体或动物，尤其是哺乳动物如猴子、狗、猫、大鼠或小鼠，并且对人体或动物产生治疗作用和控制疾病，尤其是用于治疗和/或预防心血管系统的疾病。因此，它适用于治疗尤其是由于缺氧导致的心律不齐、心绞痛、梗塞、神经系统局部缺血例如中风或脑水肿、休克状态以及用于进行预防治疗。
此外，这些物质可以被用于治疗部分地由于细胞增生引发的疾病如动脉硬化，糖尿病晚期并发症、癌症、形成纤维组织和器官肥大与增生、尤其是前列腺疾病。
这样，本发明物质通常以类似于已知抗心律不齐药例如茚满丙二胺方式给药，每剂量单位优选剂量约为0.01-5mg，尤其是0.02-0.5mg。日剂量优选约为0.0001-0.1，尤其是0.0003-0.01mg/kg体重。然而，每位患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、食谱、给药时间与途径、排泄速率、药用物质组合与待治疗具体病症的严重程度。以口服给药为佳。
在下列实施例中，“常规操作”意味着必要时，加入水，混合物经过酸化与萃取或者用有机溶剂如乙酸乙酯洗涤，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤与蒸发，通过色谱法和/或结晶提纯残余物。
实施例1将900mg Na溶于30ml甲醇，加入3g氯化鈲，室温下搅拌30分钟并且过滤。脱除溶剂并且用甲苯洗涤后，将残余物溶于30ml乙二醇单甲醚，并且将其加入处于40ml乙二醇单甲醚中的1g 2-甲基-4，5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯〔通过使2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与甲硫羟酸钠反应，随后被高硼酸钠氧化，举例来说被SOCl2转化为酰氯〕的溶液中。室温下搅拌2小时，用100ml冰水稀释并且加入10ml 1N HCl溶液。用50ml乙酸乙酯洗涤2次。将pH调至9。经过常规操作后，脱除溶剂，经过自乙醚中重结晶后得到m.p.为238-240℃的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰基)苯甲酰胺。
以类似方式通过胍与2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.235-237℃；与2-甲基-4-乙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-戊磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-异丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-己磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-己磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环-甲基-4-环丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；与2-乙基-4-乙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-异丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-己磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-己磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺。
实施例2与实施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-甲基磺酰基-5-硝基苯甲酰氯〔通过2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯与氯化甲硫基锌在钯(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂铁〕与CuI存在下发生反应，随后经过H2O2氧化，水解并且例如被SOCl2转化为酰氯而获得〕与l.5g胍在甲醇中反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(甲磺酰)-5-硝基苯甲酰胺。
以类似方式通过胍与2-甲基-4-苯磺酰基-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-乙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-丙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-丁磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-戊磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-戊磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-异丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-己磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-己磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环戊基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环己基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环庚基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环庚基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲磺酰-5-硝基苯甲酰胺；与2-乙基-4-苯磺酰基-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-乙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-丙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-丁磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚乙基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-戊磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-异丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-己磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-己磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环戊基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环己基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环庚基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环庚基磺酰-5-硝基苯甲酰胺。
实施例3与实施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-甲基磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰氯〔通过2-甲基-4-溴-5-三氟甲基苯甲酸甲酯与氯化甲硫基锌在钯(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂铁〕与CuI存在下发生反应，随后经过H2O2氧化，水解并且例如被SOCl2转化为酰氯而获得〕与1.5g胍在甲醇中反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(甲磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺。
以类似方式通过胍与2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-丙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-丁磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-戊磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-戊磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-异丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-己磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-己磺酰基-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-环戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-环己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-甲基-4-环庚基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环庚基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，与2-乙基-4-苯磺酰基-5-三氟甲苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺；与2-乙基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-丙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-丁磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-三苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-戊磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-异丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-己磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-己磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环戊基磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，与2-乙基-4-环庚基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环庚基-5-三氟甲基苯甲酰胺。
实施例4将700mg按照实施例1得到的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺悬浮于50ml水中并且在搅拌下用1.8ml 1N HCl处理。过滤与冷冻后，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺盐酸盐，m.p.＞240℃。
由游离碱类似地得到下列盐酸化物N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，m.p.＞260℃；N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐，N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-硝基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰基)苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基磺酰-5-甲磺酰基苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐；N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，盐酸盐。
实施例5将由1g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺(通过2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰氯与胍在三乙胺存在下反应得到)、7ml苯硫酚与6g K2CO3组成的悬浮液在180℃下加热90分钟，将其溶于水中并且用乙酸乙酯萃取，使萃取液蒸发。得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，经过用处于30ml冰醋酸中的高硼酸钠1.5g在水浴中于60℃处理2小时，经过常规操作得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲苯磺酰基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
实施例6与实施例5相似，氧化相应的硫代化合物(同样可以通过使N-二氨基亚甲基-2-烷基-4-芳硫基(或4-烷硫基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯与胍在碱存在下反应获得)，得到下列苯基取代的N-二氨基亚甲基-2-烷基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰胺由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基 2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
实施例7与实施例1相似，使1.3g 2-甲基-4-甲基亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰氯(通过使2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酸与甲硫醇钠反应，随后用过氧化氢进行部分氧化并且例如用SOCl2将其转化为酰氯得到)与胍反应，经过常规操作以及自乙醚中重结晶，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺。
类似地，通过胍与与2-甲基-4-苯亚磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.235-237℃；与2-甲基-4-乙亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-丙亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丙亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-丁亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-丁亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-戊亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-戊亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(3-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-叔丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-异丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-己基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-己亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环戊基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环己基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-(2-甲基环戊基亚磺酰基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基环戊基亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-甲基-4-环庚基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环庚基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-苯亚磺酰基-5-甲磺酰基苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4，5-二(甲基亚磺酰)苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4，5-二(甲基亚磺酰)苯甲酰胺，与2-乙基-4-乙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；与2-乙基-4-丙亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-丁亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-丁亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-丁亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-戊亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(3-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-叔丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-叔丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-异丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-己亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-己亚磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环戊基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环己基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-(2-甲基环戊基亚磺酰基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基环戊基亚磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丁基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，与2-乙基-4-环庚基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反应，得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环庚基亚磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺。
实施例8向由1g N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酰胺(通过使2-甲基-4-溴-5-甲磺酰苯甲酰氯与胍在三乙胺存在下反应获得)与70ml THF形成的悬溶液中依次加入20mg Pd(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂铁〕、10mg CuI和2当量氯化苯基亚磺酰基锌，将其溶于10ml THF，在室温下搅拌2小时。过滤后，脱除溶剂，经过常规操作，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯基亚磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，由该化合物出发，经过用Cl稀水溶液处理并且冷冻干燥后得到相应的盐酸盐。
实施例9与实施例6相似，氧化相应的硫代化合物(如上所述，可以通过使2-烷基-4-芳硫基-5-硝基苯甲酰氯与胍在碱存在下反应获得)，得到下列芳基取代的N-二氨基亚甲基-2-烷基-4-芳基磺酰基-5-硝基苯甲酰胺由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺。
实施例10与实施例6相似，氧化相应的硫代化合物(如上所述可以通过使2烷基-4-芳硫基-5-三氟甲苯甲酰氯与胍在碱存在下反应获得)，得到下列苯基取代的N-二氨基亚甲基-2-烷基-4-苯磺酰基-5-三氟甲苯甲酰胺由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射管瓶将由100g活性物质I、5g磷酸氢二钠与31双蒸馏水组成的溶液用2N盐酸调节至pH＝6.5，通过过滤消毒，将其分散在注射管瓶中并且在无菌条件下冷冻和密封。每个管瓶包括5mg活性物质。
实施例B栓剂将由20g活性物质I、100g大豆卵磷酯和1400可可油组成的混合物熔化并将其倾入模具中，随后放置冷却。每一栓剂含有20mg活性物质。
实施例C溶液由1g活性物质I、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O、0.1g氯苄烷铵和940ml双蒸馏水配制溶液。其pH值被调节至6.8，将溶液体积补足至1升并且进行辐射消毒。该溶液以眼药水的形式被使用。
实施例D软膏500mg活性物质I与99.5g矿脂在无菌条件下混合。
实施例E片剂将由1kg活性物质I、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁组成的混合物按照传统方式压制成片剂从而使每片含10mg活性物质。
实施例F包衣片剂按照类似于实施例E的方式压制片剂、随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、着色剂与黄著胶涂层按照传统方式涂敷。
实施例G胶囊将2kg活性物质I以常规方式装入硬明胶胶囊以便使每一胶囊含20mg活性物质。
实施例H安瓿将由1kg活性物质I与601双蒸馏水形成的溶液过滤消毒并且将其分散于安瓿中，在无菌条件下冷冻并且密封。每安瓿中含10mg活性物质。
权利要求
1. 4-磺酰基或4-亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物I及其生理可接受的盐 式中R1为A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2为-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3为H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4与R5分别彼此独立地为H、A、C5～7环烷基、C4～8环烷基甲基、Ph或-CH2-Ph，或者R4与R5还可以共同形成C4～5亚烷基，对于一个CH2基来说，同样可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6为A、Ph、Het或C3～7环烷基，Het为具有1～4个N、O和/或S原子的、通过N或C键合的单核或双核饱和、不饱和或芳族杂环，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧单、二或三取代或未被取代，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Ph为未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3单、二或三取代的苯基，n为1或2。
2.按照权利要求1的下列化合物及其生理可接受的盐，(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(d)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(e)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己基磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺；(g)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-对氯苯磺酰苯甲酰胺。
3.制备权利要求1的式I所示烷基苯甲酰胍衍生物及其盐的方法，其特征在于化合物II与胍反应 式中R1、R2、R3、R6与n如上所定义，Q为Cl、Br、OA、O-CO-A、OCO-Ph、OH或另一个反应性酯化OH基或易于被亲核取代的离去基，或者在于式III所示苯甲酰基胍与化合物(IV)在催化剂存在下于预先进行金属取代或金属转移之后反应 式中R1、R2和R3如上定义，R8为F、Cl、Br、I或H，R6-SOn-X IV式中R6如上定义，X为H，Cl、Br或I，或者在于苯甲酰胍(V)与适宜的氧化剂反应， 或者在于用还原剂处理其中含有一个以上可被还原基和/或一个以上附加C-C和/或N-C键而不是一个以上氢原子的式I化合物，或者在于用溶剂分解剂处理其中含一个以上溶剂分解基团而不是一个以上氢原子的式I化合物，和/或在于通过用酸处理将所获得的碱I转化为其盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于权利要求1的化合物I和/或其生理可接受的盐之一被转化成一种与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂共同存在的适宜剂型。
5.药物制剂，其特征在于含有至少一种权利要求1的化合物I和/或一种其生理上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物I及其生理上可接受的盐在制药方面的应用。
7.权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐在控制疾病方面的应用。
8.权利要求1的化合物在生产用于治疗心律失常，心绞痛，梗塞以及用于防治上述疾病的药物的用途。
9.权利要求1的化合物在生产用于治疗与Na+/H+反向转运剂相关并且可以通过抑制该物质得以治疗的疾病的药物方面的用途。
全文摘要
4-磺酰基-或4-亚磺酰基苯甲酰基胍I及其生理可接受的盐，它们呈现抗心律失常特性并且具有细胞Na
文档编号A61K31/18GK1148590SQ9610941
公开日1997年4月30日 申请日期1996年8月9日 优先权日1995年8月11日
发明者R·吉里克, M·巴格斯, K·O·米克, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司