12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物及其制备方法

专利名称：12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及泰乐菌素(tylosin)衍生物，这是一种显示抗菌活性的大环内酯类新型合成产物。更特殊地，本发明涉及通式I的12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；以及涉及通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl，本发明还涉及制备这些化合物的方法。
入们已经对16-元泰乐菌素环的二烯部分进行了一系列的改进。已知硫羟基加成得到泰乐菌素的硫醚(S.Omura美国专利4,594,338)。还已知通过催化氢化二烯和C-9及C-10位的肟化，制得了泰乐菌素10，11，12，13-四氢衍生物，及各相应的肟(A.Naranda美国专利5,023,240)。
已知泰乐菌素的选择性氧化可得到12，13-环氧衍生物(A.K.Mallams美国专利4,808,575)。另外，还制备了具有12，13-环氧结构的其他16-元大环内酯的二氢和四氢衍生物。还已知的是麦里多霉素(maridomycin)的催化氢化得到13-羟基-10，11，12，13-四氢麦里多霉素(M.Muroi，Chem.Pharm.Bull.24，(1976)450)，其中，C10-C11双键的还原反应伴随着环氧乙烷环的开环，而蔷薇霉素(rosamycin)的催化氢化却给出了保留12，13-环氧结构的10，11-二氢衍生物。还已知通过蔷薇霉素和其12，13-二氢环氧衍生物的肟化制得了C-20乙醛肟(H.Reinmann的美国专利4,056,616)。
在迄今已知的现有技术中，尚未对12，13-环氧泰乐菌素的10，11-二氢衍生物和其C-9肟，12，13-环氧-泰乐菌素肟及其具有9，11-环氧桥的10，11-二氢-12，13-环氧化合物进行过描述，也没有对这里所提及的泰乐菌素衍生物的制备方法进行过描述。
已发现通式I的12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；以及涉及通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl，可以以如下方式制备，即，将通式III的化合物 A/其中，R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl，且当R1代表H时，R2代表N(CH3)2或N-O(CH3)2；置于主要为低级C1-C3脂族醇的有机溶剂中，其中，有机溶剂中含有2-5％w/w钯-活性碳，在氢压为0.2-0.5MPa、室温下氢化5-8小时，然后，任选地，将所得的通式I的化合物其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键在加有碱，例如吡啶(或Na2CO3)的吡啶或低级醇中，在氮气气流和室温或回流温度下用3-6当量的盐酸胲肟化3-7小时。然后，任选地，在室温下，在乙腈和0.2NHCl(1∶1)的混合物中或乙腈与在水中的1％三氟乙酸(1∶2)的混合物中水解乙缩醛基团2小时。B/其中，R代表CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl且R2代表N(CH3)2按上述进行肟化反应，且将所得的产物通式I的化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且---代表双键，且通式II的化合物，其中R代表H或mycarosyl在硅胶柱中用色谱分离，且，任选地，按所述的方式进行缩醛基团水解。
在本发明中，新化合物可用卤代烃，例如用四氯化碳，氯仿或二氯甲烷，通过常规的萃取法，从碱性水溶液中分离出来，并蒸发至干残渣。
如果必要，用于光谱分析的反应产物的分离或纯化可在硅胶柱(分别是Silicagel 60 Merck Co.，230-400目/ASTH，60-230目/ASTH)在溶剂系统二氯甲烷-甲醇-氢氧化氨；A(90∶9∶1.5)或B(90∶9∶0.5)中进行。
新化合物的辨识采用UV和NMR光谱。
新化合物显示抗菌活性，并能在新泰乐菌素衍生物的制备中用作中间体。
本发明用下述实施例来说明，但不限制本发明的范围。实施例110，11-二氢-12，13-环氧泰乐菌素2-二甲缩醛(1)在240ml乙醇中溶解12，13-环氧-泰乐菌素20-二甲缩醛(2.4g，2.4mmol)，加入10％Pd/C(0.72g)，并将混合物在室温、氢压为0.2MPa下氢化8小时。反应完全后，滤去催化剂，减压下蒸去乙醇得干产物，然后，在硅胶柱上用色谱分析所得的产物。产量1.25g(52％)Rf(A)0.651H-NMR(CDCl3)ppm 5.10(1H，d，1″)，4.58(1H，d，1)，4.24(1H，d，1′)，3.64(3H，s，3OMe)，3.51(3H，s，2OMe)，3.39(3H，s，20-OMe)，3.24(3H，s，20-OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.34(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.31(s，C-9)，170.48(s，C-1)，103.27(d，C-1′)，102.94(d，C-20)，99.36(d，C-1)，96.54(d，C-1″)，60.66(q，3OMe)，59.28(s，C-12)，58.30(q，2OMe)，58.27(d，C-13)，53.21(q，20-OMe)，50.43(q，20-OMe)，33.87(t，C-10)，28.95(t，C-11)，18.36(q，C-22).实施例210，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素(2)将12，13-环氧-泰乐菌素(2g，2.1mmol)溶解于200ml乙醇中，加入10％Pd/C(0.4g)，并在室温及氢气压力为0.4MPa下氢化7小时。产物按实施例1分离。产量0.92g(46％)Rf(A)0.541H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，s，CHO)，5.09(1H，d，1″)，4.58(1H，d，1)，4.25(1H，d，1′)，3.65(3H，s，3OMe)，3.50(3H，s，2OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.23(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.33(s，C-9)，202.86(d，C-20)，170.46(s，C-1)，103.25(d，C-1′)，99.36(d，C-1)，96.74(d，C-1″)，60.66(q，3OMe)，59.29(s，C-12)，58.37(q，2OMe；d，C-13)，33.87(t，C-10)，28.95(t，C-11)，18.36(q，C-22).实施例310，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛(3)方法A在250ml乙醇中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(desmycosin)N-氧化20-二甲缩醛(2.5g，2.9mmol)，加入1.25g 10％Pd/C，并在室温及氢气压为0.5MPa下氢化7小时。产物按实施例1分离。产量1.27g(52％)Rf(A)0.571H-NMR(CDCl3)ppm 4.56(1H，d，1)，4.25(1H，d，1′)，3.64(3H，s，3OMe)，3.51(3H，s，2OMe)，3.38(3H，s，20-OMe)，3.22(3H，s，20-OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.33(3H，s，12--CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.31(s，C-9)，170.25(s，C-1)，103.23(d，C-1′)，102.80(d，C-20)，99.34(d，C-1)，60.45(q，3OMe)，59.27(s，C-12)，58.28(q，2OMe)，58.23(d，C-13)，53.25(q，20-OMe)，50.45(q，20-OMe)，33.88(t，C-10)，28.99(t，C-11)，18.38(q，C-22).方法B在250ml乙醇中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(desmycosin)20-二甲缩醛(3g，3.6mmol)，加入0.6g 10％Pd/C，并在室温及氢气压为0.5MPa下氢化8小时。按实施例1分离得到的产物与采用方法A得到的产物相同。实施例410，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(4)
在100ml乙醇中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(2.4g，3mmol)，加入0.72g 10％Pd/C，并在室温及氢气压力为0.3MPa下氢化8小时。产物按实施例1分离。产量1.3g(54％)Rf(A)0.451H-NMR(CDCl3)ppm 9.65(1H，s，CHO)，4.55(1H，d，1)，4.24(1H，d，1′)，3.64(3H，s，3OMe)，3.51(3H，s，2OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.34(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 212.30(s，C-9)，202.36(d，C-20)，170.27(s，C-1)，103.29(d，C-1′)，99.34(d，C-1)，60.47(q，3OMe)，59.28(s，C-12)，58.27(q，2OMe；d，C-13)，33.89(t，C-10)，28.97(t，C-11)，18.37(q，C-22).实施例510，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素肟20-二甲缩醛(5)在39ml比啶中溶解化合物1(3g，3mmol)，加入盐酸胲(1.25g 18mmol)，在室温、氮气气流下搅拌7小时。反应液用150ml水稀释，用NaOH碱化至pH9，并减压蒸馏至三分之一体积。用氯仿进行萃取(2×60ml至pH6，2×60ml至pH9.5)。合并pH9.5的萃取液，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(K2CO3)并蒸发至干残渣。产量1.83g(61.3％)Rf(A)0.451H-NMR(DMSO)ppm 10.23(1H，s，9-NOH，)disappears on mixing withD2O；4.99(1H，d，1″)，4.45(1H，d，1)，4.22(1H，d，1′)，3.49(3H，s，3OMe)，3.45(3H，s，2OMe)，3.23(3H，s，20-OMe)，3.14(3H，s，20-OMe)，2.46(6H，s，NMe2)，1.25(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 173.19(s，C-1)，161.69(s，C-9)，104.17(d，C-1′)，102.06(d，C-20)，100.64(d，C-1)，96.65(d，C-1″)，
62.30(s，C-12)，61.69(d，C-13)，61.43(q，30OMe)，59.09(q，2OMe)，16.32(q，C-22).实施例610，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟20-二甲缩醛(6)在20ml甲醇中溶解化合物3(2g，2，4mmol)，加入0.64gNa2CO3和盐酸胲(0.84g 12.3mmol)，在回流温度、氮气气流下搅拌3小时。反应液倾入60ml水中，用如实施例5所述的pH梯度萃取进行分离。产量1.1g(54％)Rf(A)0.331H-NMR(DMSO)ppm 10.22(1H，s，9-NOH)disappears on mixing withD2O；4.43(1H，d，1)，4.19(1H，d，1′)，3.47(3H，s，3OMe)，3.43(3H，s，2OMe)，3.21(3H，s，20--OMe)，3.12(3H，s，20-OMe)，2，42(6H，s，NMe2)，1.24(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 172.98(s，C-1)，161.62(s，C-9)，103.98(d，C-1′)，102.05(d，C-20)，100.51(d，C-1)，62.27(s，C-12)，61.73(d，C-13)，61.42(q，3OMe)，59.09(q，2OMe)，16.30(q，C-22).实施例710，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素肟(7)10，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟(8)在20ml乙腈和20ml 0.2N HCl的混合液中溶解化合物5(2g，2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应液用20ml水稀释，用NaOH碱化至pH9，用氯仿进行萃取(2×30ml)，干燥(K2CO3)并蒸发至干残渣。粗产物在硅胶柱中用色谱进行分离。产量0.64g(34％)化合物7；Rf(B)0.301H-NMR(DMSO)ppm 10.23(1H，s，9-NOH)disappears on mixing withD2O；9.67(1H，s，CHO)，4.95(1H，d，1)，4.45(1H，d，1)，4.2l(1H，d，1′)，3.49(3H，s，3OMe)，
3，45(3H，s，2OMe)，2.47(6H，s，NMe2)，1.25(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 203.11(d，C-20)，173.18(s，C-1)，161.65(s，C-9)，104.15(d，C-1′)，100.62(d，C-1)，96.63(d，C-1″)，62.30(s，C-12)，61.76(d，C-13)，61.42(q，3OMe)，59.25(q，2OMe)，16.46(q，C-22)；和0.35 g(23％)化合物8；Rf(B)0.221H-NMR(DMSO)ppm 10.21(1H，s，9-NOH)disappears on mixing withD2O；9.68(1H，s，CHO)，4.43(1H，d，1)，4.18(1H，d，1′)，3.46(3H，s，3OMe)，3.43(3H，s，2OMe)，2.45(6H，s，NMe2)，1.22(3H，s，12-CH3)；13C-NMR(CDCl3)ppm 202.98(d，C-20)，172.97(s，C-1)，161.63(s，C-9)，103.98(d，C-1′)，100.33(d，C-1)，62.29(s，C-12)，61.73(d，C-13)，61.40(q，3OMe)，59.23(q，2OMe)，16.45(q，C-22).实施例810，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟(8)在13ml乙腈和26ml 1％三氟乙酸的混合物水溶液中溶解化合物6(1.3g，1.5mmol)，在室温下搅拌2小时。产物按实施例7所述进行分离。产量1g(81％)与实施例7的化合物8的光谱特征相同的化合物。实施例912，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟20-二甲缩醛(9)9-羟基-10，11-二氢-12，13-环氧-9，11-(环氧亚氨基)-去碳霉糖泰乐菌素肟20-二甲缩醛(10)在16ml吡啶中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛(2g，2.4mmol)，并加入盐酸胲(1.0g，14.4mmol)，在氮气气流和室温下搅拌4小时。反应液中加入160ml水，用10％NaOH碱化至pH9，用氯仿进行萃取(2×80ml)，合并的萃取液被干燥和蒸发至干残渣。粗产物用硅胶柱在溶剂系统A中用色谱进行分离。产量0.43 g(24％)化合物9；Rf(A)0.381H-NMR(DMSO)ppm 10.42(1H，s，9-NOH)，disappears on mixing withD2O，6.58(1H，d，11)，6.43(1H，d，10)，4.46(1H，d，1)，4.23(1H，d，1′)，3.50(3H，s，3OMe)，3，45(3H，s，2OMe)，3，23(3H，s，20-OMe)，3.14(3H，s，20--OMe)，2.47(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)ppm 172.82(s，C-1)，158.86(s，C-9)，136.33(d，C-11)，115.86(d，C-10)，104.15(d，C-1′)，102.12(d，C-20)，100.58(d，C-1)，63.94(d，C-13)，61.43(q，3OMe)，59.38(s，C-12)，59.11(q，2OMe)，14.81(s，C-22)；和0.83 g(47％)化合物10，Rf(A)0.321H-NMR(DMSO)ppm 4.45(1H，d，1)，4.22(1H，d，1′)，3.49(3H，s，3OMe)，3.45(3H，s，2OMe)，3.23(3H，s，20-OMe)，3.14(3H，s，20-OMe)，2.46(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)ppm 170.04(s，C-1)，110.23(s，C-9)，104.08(d，C-1′)，102.51(d，C-20)，100.24(d，C-1)，63.37(d，C-13)，61.44(q，3OMe)60.67(s，C-12)，59.13(q，2OMe)，54.34(d，C-11)，15，24(s，C-22).
权利要求
1.具有通式I的12，13-环氧-泰乐菌素衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；和通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl。
2.10，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素20-二甲缩醛。
3.10，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素。
4.10，11-二氢-12，13-环氧去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛。
5.10，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素。
6.10，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素肟20-二甲缩醛。
7.10，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛。
8.10，11-二氢-12，13-环氧-泰乐菌素肟。
9.10，11-二氢-12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟。
10.12，13-环氧-泰乐菌素肟20-二甲缩醛。
11.12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟20-二甲缩醛。
12.12，13-环氧-泰乐菌素肟。
13.12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素肟。
14.9-羟基-10，11-二氢-12，13-环氧-9，11-(环氧亚氨基)泰乐菌素20-二甲缩醛。
15.9-羟基-10，11-二氢-12，13-环氧-9，11-(环氧亚氨基)去碳霉糖泰乐菌素20-二甲缩醛。
16.制备通式I的12，13-环氧-泰乐菌素的衍生物 其中，R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键；其中，R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键或双键；和通式II的化合物 其中，R代表H或mycarosyl，的方法，其特征在于，将通式III的化合物 A/其中，R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl，且当R1代表H时，R2代表N(CH3)2或N-O(CH3)2；置于主要为低级C1-C3脂族醇的有机溶剂中，其中，有机溶剂中含有2-5％w/w钯-活性碳，在氢的压力为0.2-0.5MPa和室温下氢化5-8小时；然后，任选地，将所得的通式I的化合物，其中，R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且，---代表单键，在加有碱，例如吡啶(或Na2CO3)的吡啶或低级醇中，在氮气气流和室温或回流温度下用3-6当量的盐酸胲肟化3-7小时，然后，任选地，在室温下，水解乙缩醛基团；B/其中，R代表CH(OCH3)2，R1代表H或mycarosyl，且R2代表(9CH3)2，按上述进行肟化反应，且将所得的产物通式I的化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或mycarosyl，且---代表双键，和通式II的化合物，其中R代表H或mycarosyl，在硅胶柱中用色谱分离，且，任选地，进行缩醛基团水解。
17.如权利要求16的方法，其中，水解是在乙腈和0.2N HCl(1∶1)的混合物中或在乙腈与1％三氟乙酸(1∶2)的混合物的水溶液中，在室温下进行2小时。
全文摘要
本发明涉及12，13-环氧—泰乐菌素(tylosin)衍生物，一种来源于泰乐菌素基团的新型半合成抗菌素，以及制备这些衍生物的方法。根据本发明，对12，13-环氧—泰乐菌素衍生物进行氢化后肟化，得到以下泰乐菌素衍生物10，11-二氢-12，13-环氧，对应地，10，11-二氢-12，13-环氧肟。直接肟化12，13-环氧泰乐菌素衍生物给出泰乐菌素的12，13-环氧肟衍生物。
文档编号A61P31/04GK1148047SQ9610944
公开日1997年4月23日 申请日期1996年8月14日 优先权日1995年8月14日
发明者阿马利娅·纳兰佳, 内文达·洛波塔尔 申请人:普利瓦公司