专利名称：具有抗菌和/或抗病毒作用的避孕释放系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，它含有至少一种具有(a)避孕作用的化合物和/或一种具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，其中一种化合物也可以显示所有三种特性，该组合物制成/涂敷于一个阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统。
通过性传染的疾病(STDs)已成为日益严重的医学和社会经济问题。
很大数目的不同疾病可以在性交时传染。可以区分为细菌的(衣原体，淋病，梅毒)和病毒的(巨细胞病毒=CMV，生殖器单纯疱疹=HSV单纯疱疹病毒，人乳头状瘤病毒=HPV和人类免疫缺陷病毒=HIV/艾滋病病毒)疾病。
在美国，在15-29岁的人中约有1200万人患性传染疾病。总共有5600万美国人患有除了艾滋病或HIV外的任一种性传染疾病。世界卫生组织最新调查表明，在称为“主要的传播性健康杀手(Majorreproductive health Concerns)”的疾病中，全世界估计有3亿1500万性传染病患者，这是一个严重的社会问题。特别是所估计的3000-4000万的HIV感染者至2000年预料有1200-1800万人可患艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)(见WHO的作用，使所有人重新恢复健康，WHO/FHE/95,6，世界卫生组织，日内瓦，1995)，这对于世界健康是一个严重的威协。在此应特别指出的是，在不发达世界国家，新的HIV感染的人数飞速增加，其中在这些国家里可以观察到在异性居民中的感染明显增加。据估计，世界范围的HIV感染者的60％是通过性传染所致。并且在美国通过异性途径所致的HIV感染者的数目也在增加，其中大多数的传染是由男性传染给女性。
迄今除了避孕套之外，为了予防STDs有不同的抗菌和抗病毒的物质(四环素，洗必太，磺胺，干扰素)可供应用。对于HPV的治疗，目前对ISIS2105(一个抗敏低(聚)核苷酸)进行了临床研究试验。杀精子药壬苯醇醚-9(N9)抑制淋病和衣原体的传播。这提出，N9抑制HIV的传播。然而关于这个题目所发表的数据是矛盾的，通过N9可以出现阴道上皮刺激作用，这有可能利于STDs的传染。
此外在文献中描述了应用所谓的氨基甾醇如角鲨胺(squalamin)来治疗STDs(氨基甾醇抗生素，理论模型流行的观点(Current Opin.Ther,Pat.)3,1369-1370,1993；Cohen J.Women在艾滋病研究模式中的不足方面(Absent Term in The AIDS Research Equation),科学，269,777-780,1995)。角鲨胺具有宽广的抗菌活性(Moore k.Wehrli S等人.角鲨胺一种得自鲨鱼的氨基甾醇抗生素，科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci),90,1354-1358,1992)。
在多数情况是在性交前短时间将这种物质以栓剂形式放入阴道来应用。
另外的配方是基于影响阴道内的pH值。研究表明，HIV在酸性环境中不活跃。这种配方可使当射精时升高的pH值保持在酸性水平。通过对于细胞表面钠/氢-离子交换的抑制作用，可以使pH-值降低。因之Na/H离子交换抑制剂可以导致pH的降低，从而防止HIV感染的可能性，对于阴道或者生殖系统的细胞没有损伤。在文献中曾描述抑制钠/氢离子交换的化合物是作为可能的疗法用于治疗心血管疾病(Scholz,Albus U.在心血管疾病治疗中选择性钠-氢交换抑制剂的潜在作用，心血管研究29,184-188,1995)。具有这种作用的物质已经在DE 93-4318756(Schwark Jan-Robert),DE 93-120374(WeichertA),EP 93-110195(Weichert A)和US 4423069(Zanverld L)中被提到。
所有以前所叙述的预防STDs的方法仅仅提供一个暂时的一次的保护，这种保护常常是在性交前应用。像在每一种一次性用药可以出现服用错误和顺应性问题。在这种情况下，仍存在STDs传染和避孕的风险。因此在单纯的避孕方法中持续作用的方法-例如子宫内避孕器、植入物、阴道环、注入物-被大多数妇女优选采用，这种对不发达国家的妇女特别适合。
因此迫切要求有一个系统提供使用，这个系统可以提供一个持续的、对于STDs的联合防止和同时提供一个可靠的避孕保护。
本发明的任务是，提供一个系统来使用，它可以同时提供避孕保护，在长时间内持续防止通过性交传染的疾病和由妇女使用。
目前发现，由一种具有(a)避孕作用的化合物和/或一种具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物的组合物。其中一个化合物也可以具有所有三种特性，该组合物制成/涂敷于一个阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统，它可提供避孕保护，同时防止通过性交传染的疾病。
在本发明组合物的一个特别优选的实施形式中，具有(a)避孕作用的化合物的是左旋甲炔诺酮和具有抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鲨胺而释放系统是一个子宫内避孕器，一个子宫颈内系统或一个阴道环。
在本发明的另一个实施形式中，本发明涉及一个阴道内的、子宫内的或子宫颈内的释放系统的应用，该系统含有至少一种具有避孕作用的化合物和/或一种具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物，以防止通过性交传染的疾病。
按本发明，释放系统可以为子宫内避孕器(
图1和2)，阴道环(图3)和子宫颈系统(图4)。
子宫内的含有有效物质的避孕工具是具有一个贮存器的释放装置，有效物质通过扩散作用从这个贮存器中释放出来。这个装置包括一个核，这个核是由一个对于一种亲脂药物可透过的固体的或液体的载体，在其中已分散着过量的药物，和一个对于药物可透过的聚合物壁，这个壁包围着核。壁对于药物的渗透性较载体的渗透性差，所以在使用时壁确定药物向周围的释放速度。一种亲水的有效物质可以以与一种极性的多聚合物的混合物形式部分地涂在该装置上，以达到所希望的释放速度，或者是将装置的表面用亲水的药物与可溶的聚合物例如聚乙烯醇、聚环氧乙烯、羟基丙基甲基纤维素和/或羧甲基纤维素的一种混合物根据要达到的释放速度部分地覆盖成不同的层。通过这种方法，如上面所描述的释放系统，它含有的药物基本上以稳定的速度释放。
为了避孕目的的子宫内避孕器(IUDs)的应用在文献中已经描述(Speroff L和Darney P.在临床指导下用于避孕的子宫内装置(IUD)，编者M.Fischer,Wiliams＆Wilkins，巴尔的摩，马里兰州，157-185页，1992)。同样在一些国家的市场上已经有含有孕激素的IUDs(Luukkainen T.Allonen H,Haukkamaa M等，五年中使用左旋甲炔诺酮-释放系统IUDs的经验避孕33:139-145,1986)。IUDs的避孕可靠性是高的，然而在应用铜的IUDs时可以出现月经失血增多。同样感染的危险也增多(Buchan H,Villard-Mackintosh L等，在经产妇女中与子宫内装置的使用有关的骨盆感染疾病的流行病学，英国妇科学杂志(Br.J.Obset,Gynecol.)97:780-786,1990)并且文献中也描述了异位妊媛的出现。载有一种孕激素的IUDs看来可以防止和甚至减少月经失血增多；此外它将机械的与一种激素的避孕结合在一起(例如子宫颈粘膜变厚对于精子作为障碍)而使避孕保护性提高(SperoffL和Darney P.在临床指导下用于避孕的子宫内装置(IUD)，编者M.Fisher,Wiliam＆Wilkins，巴尔的摩，马里兰州157-185页，1992)。
作为抗菌的或抗病毒的化合物，按本发明可以考虑所有能够在一种阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统应用的和有抗菌或抗病毒作用的化合物。
在本发明所有的实施形式中，优选的是下面化合物组中的抗菌或抗病毒的化合物。
角鲨胺(3β-[3-[4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)3-乙酰基-4-羟基苯甲酰基胍壬苯醇醚-9Cytokine例如干扰素α,γ,β和其他。
肽抗生素如马加宁PGLa(Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NH2)马加宁2及其类似物(Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH2)
1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸和烷基二甲基氨基氧化物的混合物)(US-P-5,314,917)或者是由此选出的一种混合物。
除了抗菌和/或抗病毒的作用之外，所提到的物质中的一些还具有杀精子的作用。
在一个特殊的实施形式中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物角鲨胺(3β-[3-[4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)在每一个释放系统中含有0.01-1g的有效剂量。
在另外的一个优选实施形式中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是干扰素β。
作为避孕的有效物质可以考虑孕激素，抗孕激素和其它的例如抗雌激素(雷洛昔芬)，芳香酶抑制剂(法唑，阿他美坦)，杀精子药和Cytokin-拮抗剂(白细胞介素)。
按本发明，在所有的实施形式中优选的是选自下列化合物中的孕激素甲地妊娠素黄体酮左旋甲炔诺酮醋酸氯羟甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氢螺孕内酯炔诺酮醋酸炔诺酮诺孕酯(肟炔诺酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或者是由此选出的一个混合物在一种特别优选的实施形式中，孕激素是甲地妊娠素，左旋甲炔诺酮或3-酮去氧孕烯。
在另外一种特别优选的实施形式中，孕激素是左旋甲炔诺酮，其在每个释放系统中的剂量为0.01g-1.0g。
按本发明，作为竞争性黄体酮拮抗剂可以考虑所有这样的化合物，这些化合物本身或它们的代谢产物阻滞黄体酮对黄体酮受体的作用。这里代表性提出的作为典型的黄体酮拮抗剂是17α-乙炔基-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-环氧-17α-胆-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮以及19,11β-桥接的类甾醇，由EP-A-0283428得到和10β-H-类甾醇，由EP-A-0404283得知。
在本发明的一个特别的实施方案中，竞争性黄体酮拮抗剂是化合物(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮，或者是一个其作用特征可比的化合物。
这里所列举的不是排它性的；其它的公开发表的文章中所描述的竞争性黄体酮拮抗剂、或者是一些在这里没有列举的公开发表的化合物也是适合的。
通过按本发明的、在一个释放系统中的、含有一种有避孕作用的化合物和/或一种抗病毒和/或抗菌作用的化合物的组合物除了有最大程度的避孕保护作用外，同时还有防止STDs传播的作用，因为两种有效组分以同样的形式以所要求的剂量经历所要求的时间局部地(子宫，子宫颈，阴道)释放出来。通过局部的给药(子宫内避孕器，阴道环，子宫颈系统)，达到在子宫内膜的局部效果。
因此本发明的组合物提供了一种避孕和防止STDs传染的有效保护措施，它可以在所要求的部位在一个确定的时间内持续地起作用。
实施例本发明通过下列非限制性实施例进一步说明根据有效物质的作用效果及从设备中释放出的速度和释放的持续时间，有效物质和聚合物载体的相对含量在装置1、2和3中可以在很大范围内变化。这样设计按本发明的装置，一种或多种有效物质经过长时间从中释放出来，所以一种或多种有效物质的含量一般是相当可观的，也就是说有效物质约占载体和有效物质的混合物体积的40至70％。
实施例1T-形IUD(子宫内避孕器)(图2)图1中所示类型的两种药物的释放装置是如下制备的0.075g的左旋甲炔诺酮与一种以硅为基础的聚合物通过挤压成形而这样加工，将有效物质埋入塑料材料中，两者形成装置的核心。所使用的混合物中左旋甲炔诺酮与硅聚合物的比为70∶30。通过下一个加工步骤，用以硅为基础的聚合物层覆盖在核上并浇铸成熟悉的T-形式。将0.1g角鲨胺作为与0.05g以聚丙烯酸酯为基础的一种聚合物的混合物以40∶60的比例部分地涂在棒形的基体(1)上。通过要达到的释放速度来确定聚合物在混合物中所占的含量。
通常一个这样的管形容器的直径为几毫米，长度为几厘米。
实施例2球柱形IUD所有T-形的子宫内避孕工具可以在使用时间内导致不希望有的副作用如出血及疼痛。一种提供避免这种危险因素可能性的装置在公开说明书号2402882中已作了说明。
装置由具有高弹性的、高抗拉强度的和中等硬度的、其最大重量为0.5g的塑料制成的多个球体的圆柱复合体组成。它可以含有一种或多种药物。
基于这个基本构想，制造了别一种形式的装置，这种装置除了一种亲脂的药物、特别是一种具有孕激素作用的激素之外，还含有一种具有抗病毒作用的亲水药物。
按本发明的避孕工具和给药器的应用在图1中作了说明。它表示出在全长为3至4厘米的一个类似Y形的平面图。从一个具有2.5至3.0mm直径的中心球(1)出发，配有不同长度的、直径为1.0至1.5mm的、从球中伸出的三个圆柱(棒)(2-4)。圆柱(3)和(4)的长度分别为0.8至1.2厘米(3)或0.5至0.8厘米(4)，它们分别终止于直径为4至5毫米(5)或直径为1.5至2.0mm(6)的球(5)和(6)上，并以一个钝角配置在第三个圆柱(2)上。第三个圆柱(2)经三个圆柱结合体(7,8,9)和直径为2至3mm的球(10-13)处向一个长为4至5mm和直径为2至3mm的、具有一个直径为0.5至1.5mm中心孔的类似豆形的终端部件(14)延伸。吊环是用来固定由一种合适的材料例如尼龙或聚酯制成的细线(18)的。这个细线是用于简单地检验避孕工具存在的标示线。
为了制造按照本发明的避孕工具的塑料体，使用熟悉的材料，这种材料可以使分散了的药物再释放和显示出其它的足够的机械性能如抗拉强度，弹性和冷延伸性并且容易制成合适的形状。这种塑料例如有聚乙烯，聚乙烯/乙烯基乙酸酯，由聚乙烯衍生出的离子树脂，酰胺，基于对苯二酸盐的聚醚-酯-高弹体，聚对苯二甲酸乙二醇酯以及硅酮橡胶。塑料可以单独地或例如通过分层造型组合地使用。
在本发明的子宫内应用的避孕工具中应用的药物包含在塑料基材内(亲脂的，例如左旋甲炔诺酮)或者是固定在塑料体的表面上(亲水的，例如角鲨胺)。
亲脂的药物可以-有时也可以借助助剂-均匀地分散在塑料体内，或者是以合适的量、有或无助剂地包含在避孕工具的一个单独的部分中，例如作为塑料体的一个部分的核心部分。助剂例如为表面活性剂，高度分散的二氧化硅，消泡剂，增溶剂，吸收延缓剂。
为了应用这种避孕工具，可以采用熟悉的、由合适的塑料制成的导管。将避孕工具直至球(5)的附加物与在吊环(15)上固定的线(18)和与之连接的牵引杆和推进杆在无菌条件下放入，设备的球体(5)对由避孕工具及给药器组成的给药单元形成一个球终端。因为导菅的端头是包覆了的，所以排除了在应用时的初步损伤。另外直径为4至5mm球形端部可以防止在使用时子宫底被穿透。避孕工具的使用对于专业人员来说是容易进行的。它可以在无菌条件下不需要麻醉进行，或者是对尚未生育的妇女继续用药或子宫颈扩张不引起痉挛性疼痛地进行。
实施例2.1将由50.0g的微粒化的左旋甲炔诺酮和49.1g的乳糖与0.1g的滑润剂的一种混合物压制成直径为2mm、具有拱形半径为3mm的压制件。将左旋甲炔诺酮-压制件作为核心置入子宫体内避孕器的球形部分(5)，且交替地置入球体(10-13)中，避孕器的基本体和尺寸如图1所示，基本体是由5.0g硫酸钡，35.0g高度分散的二氧化硅和60.0g催化的低温硫化一型(LTV)-硅橡胶-双组份物质的混合物，在使之成型后紧接着通过在100℃、一小时的硫化作用制成。
塑料体的球表面是借助于吸附原理部分地和交替地用一种由0.1g角鲨胺和0.05g基于聚丙烯酸酯的聚合物构成的混合物覆盖(与用左旋甲炔诺酮-压制件装载交替)，以达到对于这种药物所要求的释放速度。
实施例2.2装置如在实施例2.1那样加工。
球的表面用由0.1g角鲨胺和0.06g羟基丙基纤维素/羧甲基纤维素构成的混合物以不同的层次覆盖，以达到对于药物所要求的释放速度。
在应用前，所采用的聚合物，是以固体的形式存在，只是在体内在体温和体内湿度的情况下才溶解，而且有效物质是以所要求的时间和剂量释放出来。
实施例3阴道环(图3)另外一种类型是阴道环，此环如图3所示，也是进行了改进。阴道环是由一个不含有效物质的支撑环1、一个含有亲脂有效物质例如类甾醇激素的层2组成，并且层2置于支撑环(1)的连续沟槽内。层2用没有有效物质的层3包上。所有的成分优选在硅基材上制备。含有效物质的层2的厚度与没有有效物质的层3的厚度之比约为5-50∶1。其结果是，对于亲脂药物可以获得长时间的持续的均匀的释放速度。与专业人员所熟悉的阴道环相比较这些显示了本发明阴道环的优越性。
一种亲水的药物可以与一种相对极性的聚合物作为混合物局部涂在层3上作为层4。
实施例3.1为了制造支撑环1，将下列成分彻底混合232.6g乙烯基聚二甲基硅氧烷，分子量为M=585417.4g四甲基四乙烯基环四硅氧烷25.0mg白金(混合物A1)193.8g乙烯基聚二甲基硅氧烷56.2g聚二甲基氢化硅氧烷(混合物B1)将A1和B1两种混合物在一个静止的混合器中均化，置入喷射铸造机中，在100℃经过60秒的时间硫化成具有圆截面的环。
硬度为45，延伸至断裂为50％。
为制备含有亲脂药物的层2，将下列成分充分混合49.g乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=81700.1g四甲基四乙烯基环四硅氧烷5.0mg 白金0.05g 左旋甲炔诺酮(混合物A2)48.6g 乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=81701.4g 聚二甲基氢化硅氧烷0.05g左旋甲炔诺酮(混合物B2)将A2和B2两种混合物在一个静止混合器中均化，置入含有支撑环1的喷射铸造机中，并且在100℃下经过60秒的时间将支撑环1的外缘硫化。
这样制成的阴道环在含有亲脂药物的层2部位用一个基于硅氧烷弹性体的层3喷洒。层3的层厚约为200μm。这个层与排列于其下的层2形成一种混合硫化橡胶体。
不含药物的硅氧烷弹性体是由下列成分组成的42.5g 乙烯基聚二甲基硅氧烷，M=45615.7g聚二甲基氢化硅氧烷1.8g甲基四乙烯基环四硅氧烷50ppm 白金为制作含有亲水药物的层4，将下列成分进行充分混合，并部分地喷洒在层3上0.05g 聚丙烯酸酯聚合物0.1g角鲨胺实施例3.2阴道环按实施例3.1的方法加工。
层4是用由角鲨胺和羟基丙基甲基纤维素/羧甲基纤维素的混合物制成并涂上的。0.06g 羟基丙基甲基纤维素/羧甲基纤维素0.1g角鲨胺。
实施例4子宫颈应用系统(图4)这里涉及的是一种两层的粘膜附着系统(见图4)，这个系统控制由核心(1)亲脂药物和由层2的亲水药物的释放。
为此目的，将由0.025g的微粒化的左旋甲炔诺酮和基于硅的聚合物形成的混合物通过压制，制成一个核心。所采用的混合物左旋甲炔诺酮与硅聚合物之比为50∶50。
下一个工作步骤是，借助粘附原理，用由0.1g角鲨胺和0.05g一种基于羧甲基纤维素/聚丙烯酸酯或羟基丙基纤维素/羟基乙烯基聚合物的粘着性聚合物形成的混合物和其它的聚合物组成的混合物作为第二层以这样的方式部分地涂上，即对于这种药物在所规定的时间内达到所要求的释放速度。这样的容器的直径为几个毫米，长度为1-2厘米。
权利要求
1．一种组合物，它含有至少一种具有(a)避孕作用的化合物和/或一种具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，其中一种化合物也可以显示所有三种特性，该组合物制成/涂敷于一个阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统。
2．一种组合物，它含有至少一种具有(a)避孕作用的化合物和/或一种具有(b)抗菌的和/或(c)抗病毒的作用的化合物，该组合物制成/涂敷于一个阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统。
3．按权利要求1的组合物，在其中释放系统是一个子宫内避孕器、一个子宫颈内系统或者是一个阴道环。
4．按权利要求1的组合物，在其中具有避孕作用的化合物是一种孕激素和/或是一种竞争性黄体酮拮抗剂。
5．按权利要求4的组合物，在其中，具有避孕作用的化合物是选自下列化合物组中的一种孕激素甲地妊娠素黄体酮左旋甲炔诺酮醋酸氯羟甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氢螺孕内酯炔诺酮醋酸炔诺酮诺孕酯(肟炔诺酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或从中选出的一种混合物和由下列化合物组中选出的竞争性黄体酮拮抗剂17α-乙炔基-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-环氧-17α-胆-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮或从中选出的一种混合物。
6．按权利要求1的组合物，在其中，具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是由下列化合物组选出的角鲨胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)3-乙酰基-4-羟基苯甲酰基胍壬苯醇醚-9Cytokine肽抗生素1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸与烷基二甲基氨基氧化物的混合物)或从中选出的一种混合物。
7．按权利要求1的组合物，在其中，具有避孕作用的化合物(a)是左旋甲炔诺酮，具有(b)抗菌作用和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鲨胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)-7，释放系统是一个子宫内避孕器、一个子宫颈系统或者是一个阴道环。
8．一种阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统的应用，它包含至少一种具有(a)避孕作用和/或具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物，其中一种化合物也可以显示所有三种特性，用于防止通过性传播的疾病。
9．一种阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统的应用，该系统组合包含至少一种具有(a)避孕作用的化合物与一种具有(b)抗菌和/或(c)抗病毒作用的化合物，用于防止通过性传播的疾病。
10．按权利要求8的应用，其中释放系统是一个子宫内避孕器、一个子宫颈系统或一个阴道环。
11．按权利要求8的应用，其中具有避孕作用的化合物是一种孕激素和/或一种竞争性黄体酮拮抗剂。
12．按权利要求8的应用，其中具有避孕作用的化合物是选自下列化合物组中的一种孕激素甲地妊娠素黄体酮左旋甲炔诺酮醋酸氯羟甲烯孕酮醋酸氯地孕酮二氢螺孕内酯炔诺酮醋酸炔诺酮诺孕酯(肟炔诺酯)去氧孕烯3-酮去氧孕烯或从中选出的一种混合物和由下列化合物组选出的竞争性黄体酮拮抗剂17α-乙炔基-17β-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4,9-二烯-3-酮11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮(RU 38 486)(Z)-9,11α-二氢-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-6′-(3-吡啶基)-4′H-萘(naphth)[3′,2′,1′:10,9,11]雌-4,9(11)-二烯-3-酮(Z)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)雌-4-烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-19,24-二去甲(Dinor)-17,23-环氧-17α-胆-4,9,20-三烯-3-酮4′,5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-7β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β,2′(3′H)-呋喃]-3-酮或从中选出的一种混合物。
13．按权利要求8的组合物，其中具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物是由下列化合物组中选出角鲨胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)3-乙酰基-4-羟基苯甲酰基胍壬苯醇醚-9Cytokine肽抗生素1-芳基-2-咪唑基-烷基(硫代)醚C31G(烷基二甲基甘氨酸与烷基二甲基氨基氧化物的混合物)或从中选出的一种混合物。
14．按权利要求8的组合物，在其中，具有(a)避孕作用的化合物是左旋甲炔诺酮，具有(b)抗菌作用和/或(c)抗病毒作用的化合物是角鲨胺(3β-[3-[(4-氨基丁基)氨基]丙基]氨基]-5α-胆甾烷-7α,24-二醇-24-硫酸盐)，释放系统是一个子宫内避孕器或是一个阴道环。
全文摘要
本发明涉及一种组合物,它含有至少一种具有避孕作用的化合物和/或一种具有抗菌和/或抗病毒作用的化合物,该组合物制成/涂敷于阴道内、子宫内或子宫颈内的释放系统,还涉及这种释放系统的应用。
文档编号A61F6/08GK1211193SQ97192207
公开日1999年3月17日 申请日期1997年2月11日 优先权日1996年2月12日
发明者K·斯托克曼, A·克利夫, K·霍夫曼, U·科克 申请人:舍林股份公司