专利名称：含有脂质a类似物的注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有脂质A类似物或其药学上可接受的盐的注射剂，及其制备方法。
脂质A是构成脂多糖(以下称之为LPS)活性的主要部分，已知它具有多种生物活性，如巨噬细胞刺激作用、抗肿瘤作用和发热作用(例如高田春比古和小谷尚三，《蛋白质、核酸、酵素》31(4),361(1986))。
近年来，人们合成了大量脂质A类似物，并研究了它们的生物活性(小川示等，《代谢》26(5),415(1989))。脂质A类似物最初具有糖脂类结构。大多数脂质A类似物是难溶于水或不溶于水的，以致含有脂质A类似物的注射剂是难以制备的。因此，为了得到其透明度高的水溶液，人们进行了大量研究。其结果是，实施例如，人们提出，加入三乙胺、牛血清白蛋白、类脂等，作为增溶剂(Y.B.Kim等，《欧洲生物化学杂志》Eur.J.Biochem.31,230(1972)以及R.B.Ramsey等，《血液》Blood 56,307(1980),J.Dijkstra等，《免疫学杂志》J.Immounol.138,2663(1987))。
而且，JP-A-4-198192公开了一种利用碱性氨基酸或聚胺作为增溶剂的方法。不过，该方法中所有水溶液的pH高达约pH10。
另一方面，作为一种将诸如卵磷脂等类脂分散在水中，形成脂质体等集合体的方法，已知的方法是向具有约中性pH的缓冲剂中加入类脂，然后进行加热和超声处理。
有鉴于水中的物理稳定性、化学稳定性、药理作用和安全性，使用增溶剂增溶脂质A类似物的方法是不能令人满意的，迄今在实践基础上尚没有得以实施。而且，即使按照把类脂分散在具有约中性pH的缓冲剂中后再进行超声处理的方法也不能得到脂质A类似物的透明溶液。因此，人们迫切需要研制一种实用的含有脂质A类似物的注射剂，即，一种水溶液形式的注射剂，透明度高，所具有的pH在适合于注射的值的范围内，且具有良好的稳定性。
为了克服上述情况，本发明人为找到一种透明度高的稳定的含有脂质A类似物的注射剂及其制备方法进行了深入研究。其结果是，本发明人发现，通过下列实施方式能够达到所需目的。根据该发现，完成了本发明。
本发明提供了一种注射剂，该注射剂是通过将脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于碱性水溶液、然后再向其中加入缓冲剂而制得的。
本发明也提供了一种注射剂的制备方法，该方法包括将脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于碱性水溶液、然后再向其中加入缓冲剂。
本发明进一步提供了一种含有平均粒径为30nm或以下的集合体的注射剂及其制备方法，该注射剂是通过将脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于碱性水溶液、然后再向其中加入缓冲剂而制得的。
按照本发明，是有可能制得透明、稳定的含有脂质A类似物或其药学上可接受的盐(以下简称为脂质A类似物)的注射剂。因此这是本发明的目的之一。
本发明脂质A类似物的代表性化合物具有由下列化学式(Ⅰ)或(Ⅱ)代表的结构，并且例如可按JP-A-5-194470或WO96/39411中公开的方法进行制备。
其中至少R1、R2、R3和R4之一为
或
其中每个L为O、N或C；每个M为O或N；每个E独立为一个0至14的整数；每个G独立为N、O、S、SO或SO2；每个m独立为一个0至14的整数；每个n独立为一个0至14的整数；每个p独立为一个0至10的整数；每个q独立为一个0至10的整数，其余的R1、R2、R3和R4彼此独立为
或
其中每个L为O、N或C；每个M为O或N；每个X独立为一个0至14的整数；每个y独立为一个0至14的整数；每个z独立为一个0至10的整数；每个G独立为N、O、S、SO或SO2,A1和A2彼此独立为H、OH、OCH3、
(CH2)d-CO2H,O-(CH2)d-CO2H，
或
其中每个d独立为一个0至5的整数；每个f独立为一个0至5的整数；每个g独立为一个0至5的整数；每个A3独立为
(CH2)j-CO2H，或O-(CH2)i-CO2H，其中每个j独立为一个0至14的整数，X为H、(CH2)tCH3、(CH2)tOH、(CH2)tO(CH2)vCH3、(CH2)tOPO(OH)2(CH2)t-CH=CH-(CH2)vCH3、(CH2)t-O-R5、
或
其中t和v彼此独立为一个0至14的整数；R5为任意上述定义的R1至R4,Y为H、OH、O(CH2)wCH3、卤素原子、
或
其中w为一个0至14的整数。
其中R1为一种基团，选自由下列基团组成的组
和
其中J、K和Q均为一个1至15个碳原子的直链或支链烷基；L为O、NH2或CH2；M为O或NH；G为NH、O、S、SO或SO2,R2为一个5至15个碳原子的直链或支链烷基，R3为一种基团，选自由下列基团组成的组
和
其中E为N、O、S、SO或SO2；A、B和D均为一个1至15个碳原子的直链或支链烷基，R4为一种基团，选自由一个4至20个碳原子的直链或支链烷基和
组成的组，其中U和V均为一个2至15个碳原子的直链或支链烷基；W为一个氢原子或一个1至5个碳原子的直链或支链烷基，R5为一种基团，选自由氢原子、J’、-J’-OH、-J’-O-K’、-J’-O-K’-OH和-J’-O-PO(OH)2组成的组，其中J’和K’均为一个1至5个碳原子的直链或支链烷基，R6为一种基团，选自由一个羟基、一个卤原子、一个1至5个碳原子的烷氧基和一个1至5个碳原子的酰氧基组成的组，A1知A2彼此独立为一种基团，选自由OH，
和O-Z-CO2H其中Z为一个1至10个碳原子的直链或支链烷基。
优选用于本发明的脂质A类似物实例包括6-O-[2-脱氧-6-O-甲基-4-O-膦酰-3-O-[(R)-3-Z-十二碳-5-烯酰氧基癸基]-2-[3-氧-十四酰氨基]-β-O-膦酰-α-D-吡喃葡糖]四钠、α-D-吡喃葡糖、3-O-癸基-2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-(3-甲氧基癸基)-6-O-甲基-2-[(1-氧-11-十八碳烯基)氨基]-4-O-膦酰-β-D-吡喃葡糖基]-2-[(1,3-二氧十四基)氨基]-、l-(二氢磷酸酯)、二钠[6(2Z,3R)]；和α-D-吡喃葡糖、3-O-癸基-2-脱氧-6-O-[2-脱氧-3-O-(3-甲氧基癸基)-6-O-甲基-2-[(1-氧-11-十八碳烯基)氨基]-4-O-膦酰-β-D-吡喃葡糖基]-2-[(1,3-二氧十四基)氨基]-、1-(二氢磷酸酯)、四钠[6(2Z,3R)]。这些化合物是由下列化学结构式(Ⅲ)和(Ⅳ)所代表的。
用于本发明的碱性水溶液可以是一种碱金属氢氧化物的水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾等等。不过，优选的是氢氧化钠水溶液。水溶液的浓度范围一般为0.0001M至0.1M，优选为0.0005M至0.01M，更优选为0.001M至0.005M。
本发明中，在向脂质A类似物中加入碱性水溶液后，可以升高混合物的温度。升高了的温度应高于脂质A类似物或其药学上可接受的盐的相转变温度，此外没有更多的限制。升温范围一般为30℃至60℃，优选为45℃至55℃。在升温同时进行搅拌的时间范围一般为10分钟至3小时。可以用一种常规设备进行搅拌。为得到透明溶液(浊度为0.6NTU或以下)所必需的搅拌时间因所用的脂质A类似物而异。对由上式(Ⅲ)所代表的化合物来说，在40℃或以下的升温温度下搅拌的时间一般需要90分钟或以上，或者可以在40℃或以上的升温温度下搅拌60分钟以下。若将脂质A类似物溶于温热的碱性水溶液中，则可以向预先加热的碱性水溶液中加入脂质A类似物，也可以向碱性水溶液中加入脂质A类似物后，对混合物进行加热。本发明中，升高温度的目的是通过将温度升至脂质A类似物的相转变温度或以上，来加速脂质A类似物的水合作用，以提高其分散性，借助较短时间的搅拌作用从而得到透明溶液。
用于本发明的缓冲液成分实例包括磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、柠檬酸盐、甘氨酸等等。缓冲剂的浓度范围一般为1mM至2mM。脂质A类似物水溶液的最终pH值优选为4至9，更优选为6至8，进一步优选为6.8至7.8。通过在加入缓冲剂之后加入氢氧化钠、氢氯酸等的水溶液可以调节该最终pH值。
如果必要的话，向缓冲剂中加入糖类和/或氨基酸可以得到更为可取的结果。在这种情况下，所加入的糖类和/或氨基酸可以是1种，或2种，或更多种类。糖的实例包括乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、右旋糖苷等。氨基酸的实例包括诸如甘氨酸等中性氨基酸、诸如天冬氨酸等酸性氨基酸和诸如精氨酸等碱性氨基酸。
本发明中，所得脂质A类似物水溶液可以按照一种常规方法进行冷冻干燥，得到冷冻干燥的制剂。也就是说，将脂质A或其类似物溶于一种碱性水溶液中，进而，如果必要的话，在高温下搅拌，然后加入一种缓冲剂来调节混合物的pH。灭菌过滤后，将混合物灌装在小瓶等中，然后冷冻和干燥，得到冷冻干燥的制剂。
若按照本发明的注射剂以水溶液的方式给药，优选将制剂的渗透压比调节至适合于人体给药的值，一般为1左右。
在按照本发明的注射剂中，脂质A类似物的分子聚集形成大致呈球形的颗粒，其平均粒径约为30nm或以下。从注射剂刚被制得后不久到冷冻干燥的制剂再生之后，该集合体的大小不发生改变。一般来说，冷冻干燥经常破坏集合体。不过在本发明中，集合体的粒径即使在再生后也仍然保持为30nm或以下。这是本发明的主要效果之一。根据一项详细研究，在化合物是由上式(Ⅲ)代表的情况下，本发明中的集合体具有一个大约0.196升/摩尔的内部含水相(pH11.0)。在制备中进行连续搅拌所制得的集合体直径几乎恒定为大约15nm。因此，在一般的制备方法的情况下，本发明中集合体的粒径范围为约15nm至约30nm。
本发明中脂质A类似物集合体的粒径、浊度等几乎不受共存的镁离子或钙离子的影响。另一方面，镁离子或钙离子影响集合体的膜流动性。因此，如果这些金属离子存在的话，则集合体的膜流动性降低。膜流动性影响脂质A类似物给药后的药代动力学。膜流动性的降低促进了脂质A类似物从生命物质中的丧失。
实施例下面，参考下列实施例，对本发明作更为详细的解释，但本发明不应被认为仅限于此。
实施例1向45℃、90ml氢氧化钠的0.003M溶液中加入60mg由上式(Ⅲ)代表的脂质A类似物，使之在其中溶解，在同样温度下搅拌30分钟。混合物取5ml，用浊度计测量其浊度。溶液的浊度为0.178NTU。向7.5ml该碱性水溶液中加入30ml含有16.7％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用氢氧化钠的0.3％溶液调节溶液的pH至pH7.39，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。该水溶液的浊度为0.181NTU。将5.3ml该水溶液置于小瓶中，用一种真空冷冻干燥设备(Triomaster A04，和制作所)进行冷冻干燥。
实施例2向55℃、90ml氢氧化钠的0.003M溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，在同样温度下搅拌60分钟。取该碱性水溶液5ml，用浊度计测量其浊度。溶液的浊度为0.133NTU。向7.5ml该碱性水溶液中加入30ml含有16.5％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用氢氧化钠的0.3％水溶液调节溶液的pH至pH7.41，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。该水溶液的浊度为0.212NTU。
实施例3向50℃、90ml氢氧化钠的0.001M溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，在同样温度下搅拌60分钟。取该碱性水溶液5ml，用浊度计测量其浊度。溶液的浊度为0.142NTU。向7.5ml该碱性水溶液中加入30ml含有8.35％甘露糖醇的7.08mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂。然后，用1N盐酸调节溶液的pH至pH7.39，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。该水溶液的浊度为0.133NTU。
实施例4向50℃、90ml氢氧化钠的0.005M溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，在同样温度下搅拌60分钟。取该碱性水溶液5ml，用浊度计测量其浊度。溶液的浊度为0.150NTU。向7.5ml该碱性水溶液中加入30ml含有16.5％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用氢氧化钠的0.3％水溶液调节溶液的pH至pH7.37，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。该水溶液的浊度为0.205NTU。
实施例5向35℃、90ml氢氧化钠的0.003M溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，在同样温度下搅拌150分钟。取该碱性水溶液5ml，用浊度计测量其浊度。溶液的浊度为0.669NTU。向7.5ml该碱性水溶液中加入30ml含有8.35％右旋糖苷70(平均分子量为70000)的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用氢氧化钠的0.3％水溶液调节溶液的pH至pH7.30，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。该水溶液的浊度为1.25NTU。
实施例6向9.0ml氢氧化钠的0.01M溶液中加入6.09mg由上式(Ⅳ)代表的脂质A类似物，搅拌60分钟。该溶液的pH为12.08。向该溶液中加入30ml含有乳糖的磷酸盐缓冲剂。所得溶液的pH为7.46。向该溶液中加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为60ml。该溶液是pH为7.50的注射液，其中含有浓度为0.1mg/ml的脂质A类似物、10％的乳糖和4.25mM的磷酸盐缓冲液。
实施例7实施例6中得到的注射液灭菌过滤后，每小瓶3ml分装进行冷冻干燥，得到含有脂质A类似物的冷冻干燥制剂。冷冻干燥的条件如下(冷冻干燥设备EDWARD Lyo fast S08型)冷冻温度-40℃；初级干燥温度20℃；初级干燥压力0.075±0.025毫巴；次级干燥温度27℃；次级干燥压力(设备的最大能力)；次级干燥时间18小时。
实施例8向9.0ml氢氧化钠的0.003M溶液中加入40.16mg实施例6中所用的脂质A类似物，搅拌60分钟。该溶液的pH为11.49。向该溶液中加入10ml含有乳糖的磷酸盐缓冲剂。所得溶液的pH为8.44。然后，用4％磷酸调节该溶液的pH至pH为7.4，然后加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为20ml。该溶液是pH为7.51的注射液，其中含有浓度为2.0mg/ml的脂质A类似物、10％的乳糖和4.25mM的磷酸盐缓冲剂。
实施例9实施例8中得到的注射液灭菌过滤后，每小瓶3ml分装进行冷冻干燥，得到含有脂质A类似物的冷冻干燥制剂。冷冻干燥的条件如下(冷冻干燥设备EDWARD Lyo fast S08型)冷冻温度-40℃；初级干燥温度20℃；初级干燥压力0.075±0.025毫巴；次级干燥温度27℃；次级干燥压力(设备的最大能力)；次级干燥时间18小时。
下面给出实验实施例，以证实本发明的效果。
实验实施例1按照本发明的制剂的透明度评价1．实验方法对在下列对比实施例和本方法1中制得的脂质A类似物水溶液进行浊度检查。用Hach 2100AN浊度计进行测量。
对比实施例向50℃的含有10％乳糖的4.25mM磷酸盐缓冲剂中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，并在同样温度下搅拌。分别在搅拌30分钟、60分钟、120分钟和180分钟后收集12.5ml样本。样本各取5ml检查浊度。另向7.5ml每种样本溶液中加入含有10％乳糖的4.25mM磷酸盐缓冲剂，至所得溶液总体积为50ml。检查所得溶液的浊度和pH。
本方法1向50℃、90ml氢氧化钠的0.003M水溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，并在同样温度下搅拌。分别在搅拌30分钟、60分钟、120分钟和180分钟后收集12.5ml碱性水溶液样本。样本各取5ml，用浊度计检查浊度。另向7.5ml每种碱性水溶液样本中加入30ml含有16.5％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用0.3％氢氧化钠水溶液调节各自的溶液pH至约pH7.4。随后，向其中加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。检查所得溶液的浊度和pH。
2．实验结果上述实验方法所得结果如表1所示。
表1
表1中所示结果清楚地表明，按照本发明的本方法1所得脂质A类似物水溶液所表现出来的良好透明度优于对比实施例中制得的脂质A类似物水溶液，该对比实施例使用的是一种代表性的常规方法。
实验实施例2脂质A类似物的冷冻干燥制剂的再生性质评价1．实验方法本方法2向50℃、90ml氢氧化钠的0.003M水溶液中加入60mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，并在同样温度下搅拌。分别在搅拌30分钟、60分钟、120分钟和180分钟后收集12.5ml碱性水溶液样本。样本各取5ml，用浊度计检查浊度。另向7.5ml每种碱性水溶液样本中加入30ml含有16.5％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用0.3％氢氧化钠水溶液调节各自的溶液pH至约pH7.4。随后，向其中加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。将5.3ml该溶液置于小瓶中，用真空冷冻干燥机(共和制作所，Triomaster A-04)进行冷冻干燥。进一步向所得冷冻干燥了的制剂中加入5ml注射用蒸馏水，以再次溶解该制剂。用Hach 2100AN浊度计检查所得溶液的浊度。
本方法3向50℃、100ml氢氧化钠的0.003M水溶液中加入200mg实施例1中所用的脂质A类似物，使之在其中溶解，并在同样温度下搅拌。分别在搅拌30分钟、60分钟、120分钟和180分钟后收集12.5ml碱性水溶液样本。样本各取5ml，用浊度计检查浊度。另向2.5ml每种碱性水溶液样本中加入30ml含有16.5％乳糖的7.08mM磷酸盐缓冲剂。然后，用0.3％氢氧化钠水溶液调节各自的溶液pH至约pH7.4。随后，向其中加入注射用蒸馏水至所得溶液总体积为50ml。将5.3ml该溶液置于小瓶中，用真空冷冻干燥设备(共和制作所，Triomaster A-04)进行冷冻干燥。进一步向所得冷冻干燥了的制剂中加入5ml注射用蒸馏水，以再次溶解该制剂。检查所得溶液的浊度。用Hach 2100AN浊度计进行浊度测量。
结果如表2所示。
表2
表2中所示结果清楚地表明，按照本发明的冷冻干燥制剂即使再次溶解于水，也表现出良好的透明度。
权利要求
1．一种注射剂，该注射剂是通过将一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于一种碱性水性溶液、随后向其中加入一种缓冲剂而进行制备的。
2．如权利要求1的注射剂，其中脂质A类似物或其药学上可接受的盐是一种由下式(Ⅰ)代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中至少R1、R2、R3和R4之一为
其中每个L为O、N或C；每个M为O或N；每个E独立为一个0至14的整数；每个G独立为N、O、S、SO或SO2；每个m独立为一个0至14的整数；每个n独立为一个0至14的整数；每个p独立为一个0至10的整数；每个q独立为一个0至10的整数，其余的R1、R2、R3和R4彼此独立为
或
其中每个L为O、N或C；每个M为O或N；每个X独立为一个0至14的整数；每个y独立为一个0至14的整数；每个z独立为一个0至10的整数；每个G独立为N、O、S、SO或SO2,A1和A2彼此独立为H、OH、OCH3、
(CH2)d-CO2H,O-(CH2)d-CO2H，
或
其中每个d独立为一个0至5的整数；每个f独立为一个0至5的整数；每个g独立为一个0至5的整数；每个A3独立为
(CH2)j-CO2H，或O-(CH2)j-CO2H，其中每个j独立为一个0至14的整数，X为H、(CH2)tCH3、(CH2)tOH、(CH2)tO(CH2)vCH3、(CH2)tOPO(OH)2、(CH2)t-CH=CH-(CH2)vCH3、(CH2)t-O-R5、
或
其中t和v彼此独立为一个0至14的整数；R5为任意上述定义的R1至R4,Y为H、OH、O(CH2)wCH3、卤素原子、
或
其中w为一个0至14的整数。
3．如权利要求1的注射剂，其中脂质A类似物或其药学上可接受的盐是一种由下式(Ⅱ)代表的化合物或其药学上可接受盐
其中R1为一种基团，选自由下列基团组成的组
和
其中J、K和Q均为一个1至15个碳原子的直链或支链烷基；L为O、NH2或CH2；M为O或NH；G为NH、O、S、SO或SO2,R2为一个5至15个碳原子的直链或支链烷基，R3为一种基团，选自由下列基团组成的组
和
其中E为N、O、S、SO或SO2；A、B和D均为一个1至15个碳原子的直链或支链烷基，R4为一种基团，选自由一个4至20个碳原子的直链或支链烷基和
组成的组，其中U和V均为一个2至15个碳原子的直链或支链烷基；W为一个氢原子或一个1至5个碳原子的直链或支链烷基，R5为一种基团，选自由氢原子、J’、-J’-OH、-J’-O-K’、-J’-O-K’-OH和-J’-O-PO(OH)2组成的组，其中J’和K’均为一个1至5个碳原子的直链或支链烷基，R6为一种基团，选自由一个羟基、一个卤素原子、一个1至5个碳原子的烷氧基和一个1至5个碳原子的酰氧基组成的组，A1和A2彼此独立为一种基团，选自由OH，
和O-Z-CO2H，其中Z为一个1至10个碳原子的直链或支链烷基。
4．如权利要求1的注射剂，其中该碱性水溶液是一种温度被升高的碱性水溶液。
5．如权利要求4的注射剂，其中该温度被升高的碱性水溶液的温度被升高至脂质A类似物或其药学上可接受的盐的相转变温度或以上。
6．如权利要求4的注射剂，其中该温度被升高的碱性水溶液是一种温度为30℃至60℃的碱性水溶液。
7．如权利要求1至3中任一项的注射剂，其中该注射剂是一种水性注射剂。
8．如权利要求1至3中任一项的注射剂，其中该注射剂是一种冷冻干燥制剂。
9．如权利要求1的注射剂，其中该缓冲剂的pH为4至9。
10．如权利要求1的注射剂，其中该缓冲剂的pH为4至9，且该缓冲剂含有糖。
11．一种注射剂的制备方法，该方法包括将一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于一种碱性水溶液中，随后向其中加入一种缓冲剂。
12．如权利要求11的制备方法，其中该碱性水溶液是一种温度被升高的碱性水溶液。
13．如权利要求11的制备方法，其中该缓冲剂的pH为4至9。
14．一种注射剂，该注射剂是通过将一种由式(Ⅲ)代表的脂质A类似物溶于一种温度被升高的碱性水溶液、随后向其中加入一种缓冲剂而进行制备的。
15．一种注射剂，该注射剂是通过将一种由式(Ⅳ)代表的脂质A类似物溶于一种碱性水溶液、随后向其中加入一种缓冲剂而进行制备的。
16．一种注射剂，该注射剂含有平均粒径为30nm或以下的聚集体，该聚集体包含一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐。
17．一种注射剂，该注射剂含有平均粒径为30nm或以下的聚集体，该注射剂是通过将一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于一种碱性溶液、随后向其中加入一种缓冲剂而进行制备的。
18．一种注射剂的制备方法，该注射剂含有平均粒径为30nm或以下的聚集体，该方法是将一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐溶于一种碱性溶液、随后向其中加入一种缓冲剂。
全文摘要
本发明提供了一种含有脂质A类似物的注射剂及其制备方法。一种通过将一种脂质A类似物或其药学上可接受的盐,如果必要的话在升温下,溶于一种碱性水溶液,然后向其中加入一种缓冲剂而进行制备的注射剂,及其制备方法。
文档编号A61K47/02GK1224355SQ97196051
公开日1999年7月28日 申请日期1997年7月3日 优先权日1996年7月3日
发明者浅井泰行, 小内克巳, 芦泽一英, 岩本清, 石桥泰雄, 渡边纯男 申请人:卫材株式会社