胃停留药物组合物的制作方法

专利名称：胃停留药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及胃停留药物组合物，其中含有苯甲酰胺类化合物作为活性成分。
苯甲酰胺是结构中包含下述部分的化合物
一些苯甲酰胺用作药物中的活性成分以治疗尤其是中枢神经系统障碍。这些苯甲酰胺可由阿米舒必利、泰必利、舒必利及它们的盐，若需要，它们的对映体和这些对映体的盐，以及一些衍生物组成。
这些苯甲酰胺可通过口服给药。然而，本申请人已能证实，这些苯甲酰胺通过口服给药会导致低的和/或不规律的生物利用度。在本申请中，术语“生物利用度”表示，活性成分从其药物形式中吸收且达到血浆中的分数。
低的或不规律的生物利用度可能是由于下述可提及的几种因素所致活性成分或含有活性成分的盖伦药剂型具有低的溶解度或溶解很慢；活性成分在整个胃肠道中或在胃肠道的一部分中不稳定；在粘膜中或在活性成分的肝脏水平发生酶降解；由于通过肠的被动扩散缓慢，或在主动运输机制中运输系统饱和，而导致的活性成分吸收慢或不完全。
已知，利用能在整个胃肠道中释放活性成分的缓释制剂，可调节一些活性成分的生物利用度。
然而本申请人已能证实，这种缓释制剂不适合苯甲酰胺类化合物。实际上，本申请人已能确定，苯甲酰胺在人的结肠水平通常吸收差，但是，相反它们在小肠中却吸收得较好。对于一些苯甲酰胺，吸收作用几乎唯独发生在小肠的上部，即空肠、十二指肠或回肠近端。
在继续研究的过程中，本申请人考虑通过下述方法来改善苯甲酰胺的生物利用度，即将其制成胃停留药物组合物剂型，以使其在小肠水平吸收，或甚至更具体的说，在小肠的上部吸收。
因此，本发明提供了胃停留药物组合物，其特征在于，组合物含有(a)由苯甲酰胺或苯甲酰胺盐组成的活性成分，(b)二氧化碳生成系统，和(c)使所述二氧化碳生成系统产生的二氧化碳能部分停留的材料。
附图
表示盐酸泰必利在人血浆中释放的情况，此释放情况是用本发明的药物组合物获得的。
当活性组分是含有一个或多个不对称中心的化合物时，除非相反指明者外，本发明意义上的“苯甲酰胺”包括这些化合物不同的对映体或非对映异构体，其中包括其混合物，尤其是外消旋混合物。
胃停留药物组合物是指，组合物能在胃中停留1小时以上，以能延长和/或控制活性成分的释放。
本发明胃停留组合物的优点是，其能在胃液的表面上漂浮，并且被吸收后能非常快地开始漂浮。已能证实，本发明的组合物与含水液体接触后，能在两分钟内漂浮。
为了防止药物组合物从胃中排出，在吸收后尽可能快地漂浮非常重要。实际上，通常认为，在禁食个体中，如果胃停留药物组合物吸收后在3分钟内不能漂浮，那么其从胃中排空的可能性就变得令人不可接受。
本发明尤其涉及由舒必利，阿米舒必利及它们的盐、对映体和这些对映体的盐，以及泰必利，其氧化物及其盐组成的活性成分。
舒必利或5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺及其制备方法在法国医药专利4879M中描述过，此专利全文列入本发明的参考文献。舒必利是治疗急性和慢性精神病的有效精神抑制药，(i)以抑制解除剂量来治疗精神病或显著的退隐状态，apragmatism，意志缺失，或(ii)以抗产生剂量来治疗谵妄性或精神错乱性精神病，精神分裂症。
泰必利或N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺，其盐，其氧化物及它们的制备方法在法国专利7509808中描述过，此专利全文列入本发明的参考文献。泰必利，尤其是其盐酸盐是治疗下述病症的有效精神抑制药精神错乱个体的不安定和攻击性，表现出活动过强、攻击性或易怒现象的行为障碍，尤其是在酗酒者和老年人中发生的这种行为障碍，运动行为障碍，例如震颤、自发性或医源性神经肌肉运动障碍、反常运动如舞蹈病、抽搐、偏身颤搐，感受行为障碍如头痛、偏头痛、各种疼痛，尤其是剧烈疼痛和顽固性疼痛。本发明特别适用于盐酸泰必利。
阿米舒必利或4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其对映体和一些衍生物在法国专利7801632中描述过，此专利全文列入本发明的参考文献。本发明非常适用于阿米舒必利本身，即4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，其左旋对映体((S)-(-)-阿米舒必利)和右旋对映体((R)-(+)-阿米舒必利)，这些对映体的混合物，阿米舒必利本身的酒石酸盐及其对映体，以及这些酒石酸盐的混合物。优选的酒石酸盐是在法国专利FR7801632的实施例IV中描述的化合物，即(S)-(-)-阿米舒必利的(D)酒石酸盐，也就是(S)-(-)-4-氨基-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺的[S-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸盐。
阿米舒必利是精神抑制药，能用于治疗精神病，尤其是治疗类偏狂型和产生性精神分裂症，急性谵妄性精神病，以及治疗缺乏性精神分裂症，残余的精神病发展和伴随迟钝的抑制状态。阿米舒必利也能用于治疗精神抑郁症。
除了上述苯甲酰胺以外，其它苯甲酰胺也可以在本发明范围内使用，例如甲氧氯普胺，维拉必利，阿立必利或克立波必利。
二氧化碳生成系统的主要功能是生成气泡形式的二氧化碳。这些二氧化碳气泡有助于使本发明的药物组合物迅速地漂浮在胃液表面上，并有助于维持这种漂浮状态。
适用于本发明药物组合物的二氧化碳生成系统通常包含至少一种二氧化碳生成剂。二氧化碳生成剂通常是碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钙，或碱金属的碳酸氢盐，优选碳酸氢钠。
这类仅由二氧化碳生成剂的二氧化碳生成系统，只有与通常在胃中的酸性PH介质接触后，才能开始产生二氧化碳气泡。
为了促进二氧化碳气泡的形成，并因此改善本发明胃停留药物组合物的漂浮性，优选使用不依赖于PH的二氧化碳生成系统。这类系统可包含如上所述的二氧化碳生成剂，以及至少一种选自一元羧酸如乳酸，多元羧酸和多元羧酸的部分盐的酸性化合物。作为酸性化合物，可特别提及的是，酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、己二酸和柠檬酸，以及这些酸的部分盐，例如柠檬酸一钠。
在这类二氧化碳生成系统中，酸性化合物的含量一般选择为，所述酸性化合物的摩尔数与所述二氧化碳生成剂的摩尔数之比为0.7-1.4的化学计算量。然而，如果活性成分或所有其它加入到本发明组合物制剂中的组分具有碱性特征，那么结果是需要增加酸性化合物的量。
能使由二氧化碳生成系统产生的二氧化碳部分停留的材料必须使二氧化碳以控制方式扩散。它必须防止二氧化碳扩散太快，否则就会使本发明药物组合物漂浮时间太短。反之，它必须使二氧化碳充分扩散，以保证所述组合物在胃中能漂浮确定时间，以及使水或本发明组合物中的含水化和物能充分扩散。
这类材料可由多孔矿物基质，尤其是基于硅酸盐或氟化钙的基质构成，或优选由聚合物构成。依据本发明特别有利的方面，所述聚合物由至少一种亲水性聚合物组成。
适用于本发明药物组合物的亲水性聚合物是与含水液体，尤其是胃中的含水液体接触后能形成水胶态凝胶的聚合物。可提及的这类亲水性聚合物是，(i)天然多糖，例如藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶或角豆树胶，(ii)半合成多糖，尤其是纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羧甲基纤维素及其盐如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙，和优选的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，以及羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，或(iii)乙烯基聚合物，合成的亲水性聚合物，例如从丙烯酸和异丁烯酸及它们的盐衍生来的聚合物，例如聚丙烯酸酯，尤其是以商品名Carbopol市售的聚合物，氨基酸聚合物，例如聚赖氨酸，和(iv)一些蛋白质或其衍生物例如明胶。纤维素衍生物是特别优选的。
本发明药物组合物的不同组成化合物的含量应选择为，使组合物在胃中的相对密度低于1.00。
本发明药物组合物一般含有5％-70％，优选10％-60％重量的活性成分，10％-75％，优选15％-50％重量的至少一种亲水性聚合物，和5％-50％，优选10％-40％重量的二氧化碳生成剂，其中百分比是按所述组合物的总重量而计的。
本发明胃停留药物组合物可以是胶囊、粒剂或优选为片剂。片剂是漂浮片剂，也就是说，片剂能漂浮在胃液上面。
本发明药物组合物可通过将其组分简单地混合，然后以常规手段转换成药物剂型来制备。在制成药物剂型之前，特别是为了制得漂浮片剂，可将含有本发明组合物所有或部分组成成分的混合物制粒或制成团。
为了制备本发明的漂浮片剂，可以将本发明组合物组成成分的混合物压片。可以将润滑剂，例如分子量为1500-10000的聚乙二醇，硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠，和常用赋形剂例如助流剂或助压剂加到混合物中压片。
含有给定的苯甲酰胺的本发明药物组合物可用于治疗已经用同一苯甲酰胺以其常用形式治疗的疾病。因此，如果苯甲酰胺由阿米舒必利，舒必利，它们的一种对映体，泰必利，或它们的一种盐组成，那么本发明药物组合物就能用于治疗上述这些苯甲酰胺各自能治疗的疾病。
下述实施例是对本发明的举例说明。实施例1含有盐酸泰必利的漂浮片剂将下述组分(％重量)在纽带状混合器(Turbula)中混合盐酸泰必利 37.0％羟丙基甲基纤维素130.0％聚乙二醇6000 3.0％无水柠檬酸一钠 16.8％碳酸氢钠 13.2％1羟丙基甲基纤维素90 SH4000SR，由Shin-Etso出售。
将得到的均匀混合物在交替压片机上压片，以得到圆形、扁平、直径为15mm、且含有300mg盐酸泰必利的片剂。
依据下述方法，使用在欧洲药典中描述的桨叶溶解仪测定所得片剂的溶解性
将片剂置于转速为75rmp的篮子中，并浸在温度为37±5℃的1000ml 0.01M盐酸中。在前4个小时，每小时提取一次溶液介质样品，然后每两小时提取一次样本，直到第12小时为止，每次提取3ml样品。通过UV色谱法，与含有300μg/ml盐酸泰必利的0.01M盐酸标准溶液的吸收度对比，来测定每一样品中泰必利的量。
溶解状况测定结果如下<
>实施例2含有盐酸泰必利的漂浮片剂将下述化合物(％重量)在纽带状混合器(Turbula)中混合盐酸泰必利 44.17％羟丙基甲基纤维素128.68％硬脂酸镁0.50％硬脂基富马酸钠 2.87％无水柠檬酸一钠 13.26％无水碳酸氢钠10.42％Aerosil silica 20020.10％1羟丙基甲基纤维素90 SH4000SR，由Shin-Etso出售2由Degussa出售将得到的均匀混合物在交替压片机上压片，以得到圆形、凸状、直径为10mm、且含有200mg泰必利碱的片剂。
使用在欧洲药典中描述的桨叶溶解仪，依据下述方法测定所得片剂的溶解性将片剂置于圆筒状篮子中，其中所述篮子长35mm，直径为19mm，且具有直径为5mm的穿孔。将篮子浸在温度为37±5℃的1000ml 0.01M盐酸中。将溶解介质用转速为100rpm的桨搅动。用蠕动泵在封闭线路中每15分钟提取一次介质样本，通过UV色谱法，与含有200μg/ml泰必利碱的0.01M盐酸标准溶液的吸收度对比，来测定每一样本中泰必利的量。
溶解状况测定结果如下
为了测定片剂的漂浮性，在下述实验条件下使用欧洲药典中描述的片剂崩解仪-温度为37±1℃的水，体积为800ml，-在底部停止的搅拌器，-管的底部是开放的。
将欲测试的片剂放在6个管中。实施例2的盐酸泰必利片剂在第2分钟开始漂浮，并且持续漂浮至少120分钟。实施例2片剂的药物动力学实验把实施例2的片剂给12个志愿受试者服用。服药后第0-3小时，每30分钟提取一次血浆样品，第4-12小时，每2小时提取一次，然后分别在第16、20、24、36和48小时提取血浆样品。结果如附图所示，此附图表明了，对于实施例2的片剂，泰必利碱的平均血浆水平。实施例3含有阿米舒必利的可漂浮片剂将下述化合物在制粒/混合型混合器中混合阿米舒必利 39.4％羟丙基甲基纤维素129.8％琥珀酸 15.9％1羟丙基甲基纤维素90 SH4000SR，由Shin-Etso出售。
然后加入10％的水将混合物制粒，把所得颗粒真空干燥。校准粒径后，将颗粒与13.7％的碳酸氢钠混合，然后用1％的硬脂酸镁和0.2％的Aerosil silica 200(Dedussa出售)润滑。
将得到的均匀混合物在交替压片机上压片，以得到圆形、凸状、直径为10mm、且含有200mg阿米舒必利的片剂。
使用实施例2中测定溶解性的方法测定本实施例制备的片剂的溶解状况。使用的标准是200μg/ml的阿米舒必利碱。测定结果如下
按照实施例2的方法测定其漂浮能力。其在2分钟后开始漂浮，并且持续漂浮至少120分钟。实施例4含有(S)-(-)-阿米舒必利(D)酒石酸盐的可漂浮片剂按照实施例3中描述的步骤制备阿米舒必利的可漂浮片剂。片剂含有(％重量)且被量取以给出50 mg剂量的(S)-(-)-阿米舒必利(D)酒石酸盐。(S)-(-)-阿米舒必利(D)酒石酸盐 15.0％150目的乳糖 30.0％羟丙基甲基纤维素132.6％硬脂酸镁1.0％酒石酸 10.0％碳酸氢钠11.2％Aerosil silica 20020.2％1羟丙基甲基纤维素90 SH4000SR，由Shin-Etso出售2由Degussa出售使用实施例2中测定溶解性的方法测定本实施例制备的片剂的溶解状况。使用的标准是50μg/ml的阿米舒必利碱。测定结果如下
按照实施例2的方法测定其漂浮能力。其在2分钟后开始漂浮，并且持续漂浮至少120分钟。实施例5含有阿米舒必利的控释可漂浮片剂按照实施例1中的步骤制备阿米舒必利可漂浮片剂。所得片剂含有(％重量)阿米舒必利41.9％羟丙基甲基纤维素120.0％硬脂基富马酸钠2.0％硬脂酸镁 1.0％无水柠檬酸一钠20.0％碳酸氢钠 15.0％Aerosil silica 20020.1％1羟丙基甲基纤维素90 SH4000SR，由Shin-Etso出售2由Degussa出售使用实施例1中测定溶解性的方法，调整提取样品的时间，来测定本实施例制备的片剂的溶解状况。测定结果如下
权利要求
1.胃停留药物组合物，其特征在于，组合物含有(a)由苯甲酰胺或苯甲酰胺盐组成的活性成分，(b)二氧化碳生成系统，和(c)使所述二氧化碳生成系统产生的二氧化碳能部分停留的材料。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述苯甲酰胺是泰必利或其一种盐。
3.根据权利要求1和2任一权利要求的组合物，其特征在于，所述苯甲酰胺是盐酸泰必利。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述苯甲酰胺是阿米舒必利，其一种盐，其一种对映体，或其一种对映体的盐，例如(S)-(-)-阿米舒必利(D)酒石酸盐。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述苯甲酰胺是舒必利，其一种盐，其一种对映体，或其一种对映体的盐。
6.根据权利要求1-5任一权利要求的组合物，其特征在于，所述二氧化碳生成系统含有至少一种二氧化碳生成剂，和至少一种选自一元羧酸，多元羧酸或多元羧酸的部分盐的酸性化合物。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述二氧化碳生成剂是碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钙，或碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
8.根据权利要求6和7任一权利要求的组合物，其特征在于，所述酸性化合物是酒石酸，琥珀酸，柠檬酸，或其中一种它们的部分盐，例如柠檬酸一钠。
9.根据权利要求1-8任一权利要求的组合物，其特征在于，所述能使由二氧化碳生成系统产生的二氧化碳部分停留的材料由至少一种亲水性聚合物组成。
10.根据权利要求9的组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物是纤维素衍生物，尤其是羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和其混合物。
11.根据权利要求1-10任一权利要求的组合物，其特征在于，所述组合物是以漂浮片剂的剂型存在。
全文摘要
胃停留药物组合物,其特征在于,组合物含有:(a)由苯甲酰胺或苯甲酰胺盐组成的活性成分,(b)二氧化碳生成系统,和(c)使所述二氧化碳生成系统产生的二氧化碳能部分停留的材料。
文档编号A61P21/00GK1252720SQ98804269
公开日2000年5月10日 申请日期1998年4月15日 优先权日1997年4月18日
发明者J·贝斯 申请人:圣诺菲-合成实验室公司