专利名称：一种麻醉化合物的清亮的注射用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种清亮的、注射用普鲁泊福药剂。
普鲁泊福(它的化学名是2，6-双-(1-甲基乙基)苯酚)是一种广泛地用于全身麻醉的已知麻醉药。
市场上现有的普鲁泊福制剂是一种不透明的白色水包油型乳液。类似的制剂例如被描述于US4,798,846和GB2,298,789中。
还描述过其它注射用普鲁泊福制剂。更具体地说，WO96/32135公开了一种药物组合物，其中普鲁泊福被用作与2-羟丙基-β-环糊精的包合复合物，WO97/10814则公开了待通过静脉内途径施用的普鲁泊福毫微型分散体的应用。
现已发现，一种透明的注射用普鲁泊福制剂可通过将所述普鲁泊福与胆汁酸和卵磷脂混合而得。尤其是所述制剂表现出比现在市场上的制剂更显著的优点。这种制剂是清亮的，所以小瓶或瓶内外来粒子(例如玻璃渣、纤维、未溶解的物质等)的存在可轻易控制。该特征对于产品安全性很重要，因为，一般说来，备用的注射用溶液以及特别是那些只能通过静脉内途径施用的溶液(例如普鲁泊福)必须不含任何外来的粒子。
此外，该注射用制剂可在大多数灌注用的溶液中稀释，于是能使麻醉师更准确地按剂量配药和更有规律性地施用它以便达到更准确和更安全的效果。
另一个很重要的优点是，该制剂在+2°到+35℃的温度范围内是稳定的，该温度范围比现在市场上的制剂的稳定性温度范围(+2～+25℃)更宽。此外，本发明制剂的生产不需要任何特殊的或复杂的装置，而是应用生产注射用药剂的常规设备就足够了。
因此，本发明的另一目的是提供一种含水的注射用药物组合物，它包括
(a)普鲁泊福；(b)胆汁酸的药物上可接受的盐；(c)卵磷脂。
所述胆汁盐有利地选自下组物质甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacid)、熊去氧胆酸、脱氢胆酸，优选的是甘氨胆酸。
所述胆汁酸的药物上可接受的盐可有利地选自下组盐钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐。钠盐是优选的。
甘胆酸钠是胆汁酸特别优选的药物上可接受的盐。
卵磷脂可以是大豆卵磷脂或蛋卵磷脂。
EP-A-280887中描述了应用与卵磷脂掺和的胆酸(cholanic aicd)盐来制备非类固醇抗炎化合物的菌丝体溶液(mycellarsolutions)，以便减小或抑制因肠胃外施用所述药物的水溶液而产生的局部刺激作用和溶血效应。
在本发明的含水药剂中，普鲁泊福的存在量是每1ml溶液8mg～12mg，有利地是每ml溶液9mg～11mg，优选是每ml溶液10mg的量。
所述含水药剂中胆汁酸的药物上可接受的盐的存在量用游离酸表示是每1ml溶液25～110mg，优选是每ml溶液50～60mg。卵磷脂的存在量是每ml溶液40～150mg，优选是70～80mg。大豆卵磷脂是优选的卵磷脂。
按本发明的一个有利的实施方案，所述含水的注射用药物组合物每ml溶液包括—8～12mg普鲁泊福；—25～110mg作为其药物上可接受的盐形式的胆汁酸；—40～150mg卵磷脂。
按本发明一个特别有利的实施方案，在该含水的注射用药物组合物中，所述胆汁酸盐是甘胆酸钠，并且所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
这种含水的注射用药剂是特别有利的，即它包括每ml溶液8～12mg、优选10mg普鲁泊福，每ml溶液50～60mg作为甘胆酸钠形式的甘氨胆酸，以及每ml溶液70～80mg大豆卵磷脂。
用于该制剂中的水是用于注射用制剂的水。
至于该药剂的制备，所述胆汁酸盐可被直接用作原料，或者可用合适的碱化剂预先使游离酸成盐，该碱化剂例如可以是碱金属氢氧化物，例如钠、钾或锂的氢氧化物；碱土金属氢氧化物，例如钙或镁的氢氧化物；金属氧化物，例如镁或铝的氧化物；碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾；磷酸盐，例如钠、钾或钙的磷酸盐，例如磷酸三钠。
本发明的又一目的是提供一种制备上述含水的注射用药物组合物的方法，它包括(a)将卵磷脂加到胆汁酸的药物上可接受盐的水溶液中，所述溶液的pH为4.5～6.5；(b)加热该水分散体到35°～85℃的温度达60分钟；(c)将预先在35°～85℃的温度下加热过的普鲁泊福加到步骤(b)中得到的、已在35°～85℃的温度下加热过的溶液中；(d)冷却并添加水至最终体积。
更具体地说，本发明涉及一种制备上述含水的注射用药物组合物(该组合物含普鲁泊福、胆汁酸的药物上可接受的盐和卵磷脂)的方法，它包括(a)将卵磷脂加到药物上可接受的胆汁酸盐的水溶液中，所述溶液的pH为4.5～6.5；(b)在35°～85℃的温度下加热该水分散体直到溶解完全；(c)将预先加热到35°～85℃的温度的普鲁泊福加到所述溶液中；(d)冷却到室温并添加水直至达到最终体积；所有这些步骤都是在基本上不存在氧时进行的。
术语“基本上不存在氧”表示该溶液在处理过程中的氧含量应不高于每百万份中1份(p.p.m.)，优选不高于0.5p.p.m.。
如上面步骤(a)中提出的，胆汁酸的药物上可接受的盐(优选是甘胆酸钠)可以就这样溶于水或者就地制备，即通过用选定的碱(优选是氢氧化钠)使胆汁酸(优选是甘氨胆酸)成盐。在后一种情况下，将胆汁酸(优选是甘氨胆酸)加到碱(优选是氢氧化钠)的水溶液中，通过用药物上可接受的酸(优选是盐酸)调节这样获得的溶液的pH，以便使所述pH适合静脉内施药。所述pH被保持在4.5～6.5的值，有利地为5～6，优选约为5.5。
步骤(a)一般是在室温(20°～25℃)下进行的，但更高的温度(例如约30℃)也是可接受的。
介质有利地被保持在基本上不存在氧的情况下，即通过应用除去氧的任意技术，例如通过在所述介质中鼓泡通入惰性气体(优选是氮气)，并且在整个过程中将介质保持在惰性气氛中。
氧含量可按已知方法(例如应用氧敏电极)测定，并保持在不高于1p.p.m.，优选低于0.5p.p.m.。
卵磷脂(优选是大豆卵磷脂)是在强烈搅拌下，有利地在惰性气氛中(优选在氮气流中)被添加的。
在步骤(b)中，在35°～85℃的温度下加热所述混合物以便达到完全溶解。
通常，应用35°～60℃的温度，优选为45°～50℃。由于胆汁酸及其盐常常是表面活性剂，所以可能得到泡沫，如果将混合物放置(有利地总是在基本上不存在氧时)该泡沫就会溶解。
在步骤(c)中，在搅拌下并且有利地在惰性气氛中(优选在氮气流中)往这样获得的加热到35°～85℃(优选为55°～60℃)的溶液中添加预先在相同温度下加热过的普鲁泊福。
在步骤(d)中，这样获得的清亮溶液(如果必要的话被均化了)被冷却到室温(22～25℃)，再用水稀释直至达到所需的体积，优选通过保持介质的氧浓度在很低值，有利地不高于1p.p.m.，优选低于0.5p.p.m.。
这样获得的溶液，当经受制备注射用制剂的药物技术常规操作时(优选被保存在密封的小瓶中)即可供医用。
优选地，本发明的制剂含浓度不高于0.5p.p.m.的氧。在盛有它的容器(小瓶或瓶)内，液面上空间含氧量优选不高于1％。
实施例在一个装有加热套的不锈钢反应器中，通入186ml用于注射用制剂的水，鼓泡通入氮气至溶解氧的浓度低于0.5p.p.m.，保持水温在约25℃，然后在缓慢搅拌下和氮气流中，往其中加入4.8g氢氧化钠。在完全溶解后，对氧浓度进行控制(要保持低于0.5p.p.m.)，然后迅速地一次性添加54.6g甘氨胆酸，在强烈搅拌下和氮气氛中将该混合物保持在约30℃。溶解后，pH在10～12的范围内。在溶解甘氨胆酸后，用1N盐酸将pH调节到5.45～5.5，通过缓慢地添加所述酸并将该溶液保持在强烈搅拌下和氮气氛中(氧浓度低于0.5p.p.m.)。往甘胆酸钠的溶液中缓慢地添加75.6g大豆卵磷脂，将该溶液保持在强烈搅拌下和氮气流中，然后在适度搅拌下和氮气氛中在45～50℃的温度下加热该悬浮液直至观察到大量泡沫的形成。将该溶液冷却到室温，在氮气压力下放置18小时，此后大豆卵磷脂的完全溶解得到控制。在强氮气流中，在55～60℃下加热该溶液并经受10分钟的均化器的作用。将预先加热到60℃的10g普鲁泊福缓慢地倾入预先获得的溶液，通过在均化下和氮气流中将它保持在65～70℃的温度。均化该溶液直至溶液样品以用于注射用制剂的水1∶1v/v稀释后通过肉眼观察形成清亮溶液。将该溶液冷却到25℃，通过很慢地往该溶液中添加25℃温度下的610ml用于注射用制剂的水(溶解氧含量低于0.5p.p.m.)。再将该溶液保持在缓慢搅拌下和氮气流中直至溶解氧含量低于0.5p.p.m.。然后，在反应器内抽真空以便清除该溶液中溶解的气体，添加用于注射用制剂的水(溶解氧含量低于0.5p.p.m.)至1000ml的体积。将该溶液保持在缓慢搅拌下和氮气流中；控制pH值而将它保持在6.0～6.3(如果必要的话，必须用0.2％盐酸或者用0.2％氢氧化钠调节该值)。控制溶解的氧量并且继续鼓泡通入氮气直至达到氧浓度低于0.5p.p.m.。在消过毒的装置(100级)中将该溶液过滤通过Durapore型(Millipore，预先控制了并验明了它的完整性)0.22微米多孔性膜。在氮气氛中填装小瓶或瓶，控制小瓶或瓶中液面上空间的残余氧量而将它保持在低于1％。
稳定性分析在初始测定(时间0≡T0)后，在从T0开始30天(T30)后和60天(T60)后制备对比物。
为检测普鲁泊福，建立了一种用反相柱和UV检测器进行的HPLC法。在小瓶的浓度范围内的专一性和响应线性研究对进行适当的稳定性控制给出了令人满意的结果。
实验部分原料和方法试剂—用于HPLC的乙腈，Merck-Darmstadt—去离子水，得自装置“Maxima ultra pure water”，Elga—普鲁泊福标准物，Archimica-代码61005，批号95005-0-01(纯度级99.8％；密度0.955g/ml)。标准溶液—普鲁泊福的标准溶液在100ml容量瓶中，将约20.0mg(准确称量的)纯产品与水混合至刻度。—小瓶中的普鲁泊福样品溶液将两个小瓶的内含物倾入完全干燥的烧瓶。通过玻璃移液管吸取2ml所述小瓶中的液体注入100ml容量瓶，添加水至刻度。设备—HPLC CM 4000，Milton Roy，装有—具有一个10μl套圈的阀Rheodyne 7125；—检测器UV光谱监测器3100，Milton Roy，具有可变波长；—积分仪Mega 2，Carlo Erba，纸带速度＝0.5cm/min.；—柱Lichrospher 100RP-18(125cm×4mmi.d.-5μ粒径)，Merck-Darmstadt；—前置柱RP18，Merck-Darmstadt。色谱条件—流动相∶乙腈/水＝60∶40v/v—流速1ml/min.—检测器波长270nm。—普鲁泊福的平均洗脱时间4.30±1.00。分析测定为测定小瓶中的普鲁泊福浓度，普鲁泊福的标准溶液是通过重复分析四次而分析的。小瓶内普鲁泊福样品的溶液是紧接着所述标准液的测定之后通过重复分析两次而分析的。通过比较绘出的普鲁泊福的峰的平均面积，计算小瓶的溶液中以mg/ml表示的活性成分的浓度。
归纳于下表中的结果表明，本专利申请的目标溶液从制备之日起的至少150天期间，在宽温度范围内保持稳定而清亮。
普鲁泊福10mg/ml-温度5℃
<p>普鲁泊福10mg/ml-温度25℃
普鲁泊福10mg/ml-温度40℃
n.d.＝未检测到
权利要求
1.含水的注射用药物组合物，它包括(a)普鲁泊福；(b)胆汁酸的药物上可接受的盐；(c)卵磷脂。
2.权利要求1的组合物，它每ml溶液包括—8～12mg普鲁泊福；—25～110mg作为其药物上可接受的盐形式的胆汁酸；—40～150mg卵磷脂。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述胆汁酸盐是钠盐。
4.权利要求1～3之一的组合物，其中作为其药物上可接受的盐形式的胆汁酸是甘胆酸钠。
5.权利要求1～4之一的组合物，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
6.权利要求1～5之一的组合物，它每ml溶液包括8～12mg普鲁泊福，50～60mg作为甘胆酸钠形式的甘氨胆酸和70～80mg大豆卵磷脂。
7.权利要求6的组合物，它每ml溶液含10mg普鲁泊福。
8.权利要求1的组合物，它每ml溶液含9～11mg普鲁泊福。
9.制备权利要求1的含水注射用药物组合物的方法，它包括(a)将卵磷脂加到胆汁酸的药物上可接受盐的水溶液中，所述溶液的pH为4.5～6.5；(b)在35°～85℃的温度下加热该水分散体60分钟；(c)将预先在35°～85℃的温度下加热过的普鲁泊福加到步骤(b)中得到的已在35°～85℃的温度下加热过的溶液中；(d)冷却并添加水至最终体积。
10.权利要求9的方法，它包括(a)将卵磷脂加到胆汁酸盐的水溶液中，所述溶液的pH为4.5～6.5；(b)在35°～85℃的温度下加热该水分散体直到溶解完全；(c)将预先加热到35°～85℃的温度的普鲁泊福加到所述溶液中；(d)冷却到室温并添加水直至达到最终体积；所有这些步骤都是在基本上不存在氧时进行的。
11.权利要求9或10的方法，其中所述胆汁酸盐是甘胆酸钠。
12.权利要求11的方法，其中的甘胆酸钠是就地制备的。
13.权利要求9～12之一的方法，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
14.权利要求10～13之一的方法，其中基本上不存在氧是通过往所述混合物中鼓泡通入惰性气体而达到的。
15.权利要求14的方法，其中所述惰性气体是氮气。
16.权利要求10～15之一的方法，其中所述混合物中的氧含量被保持在不高于1p.p.m.。
17.权利要求16的方法，其中所述氧含量不高于0.5p.p.m.。
全文摘要
含水的注射用药剂,它包括普鲁泊福、胆汁酸的药物上可接受的盐和卵磷脂。
文档编号A61K9/08GK1268051SQ98806674
公开日2000年9月27日 申请日期1998年5月14日 优先权日1997年5月26日
发明者V·德托马索 申请人:韦斯特股份公司