化合物和方法

专利名称：化合物和方法
技术领域：
本发明涉及作为现被称为CCR5的CC化学激动因子受体CC-CKR5(Nature Medicine 1996，2，1174-8)的配体、激动剂或拮抗剂的取代的N-苯甲酰苯胺。另外，本发明还涉及治疗和预防CCR5介导的病症的方法。
背景技术：
T细胞不仅是对感染剂免疫应答的关键性调节因子，还被认为在各种慢性疾病中引起和维持炎症反应。现已发现，在类风湿性关节炎患者的滑膜(M.J.Elliott和R.N.Maini，Int.Arch.AllergyImmunol.104112-1125，1994)、在哮喘患者支气管粘膜(C.J.Corrigan和A.B.Kay，Immunol.Today 13501-506，1992)、在多发性硬化损害(R.Martin和H.F.McFarland，Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.32121-182，1995)、在牛皮癣损害(J.L.Jones，J.Berth-Jone，A.Fletcher和P.E.Hutchinson，J.Pathol.17477-82，1994)和在动脉粥样硬化的脂肪沟(R.Ross，Annu.Rev.Phvsiol.57791-804，1995)中T细胞，特别是CD4+T细胞的数量增多或者其活性被增强。
相应于各种不同的趋化因子的产生，T细胞以及其他炎症细胞会转入组织中。这些因子是一类被认为是化学激动因子的8-12kDa蛋白。这些蛋白有共享结构特征例如存在3-4保存的半胱氨酸残基。RANTES，代表对激活正常T细胞表达和分泌的调节，是化学激动因子家族中CC分支中的8kDa蛋白中的一员，这些蛋白通过与G-蛋白偶合的受体间反应复原和激活免疫细胞和炎症细胞。CC分支被认为在第一对两个半胱氨酸残基之间不存在介于其间的氨基酸残基并且该家族中的各成员主要诱导单核细胞，嗜曙红细胞和嗜碱细胞的迁移(M.Baggiolini，B.Dewald，和B.Moser，Adv.Immunol.5597-179，1994；和J.J.Oppenheim，C.O.C.Zachariae，N.Mukaida，和K.Matsushima，Annu.Rev.Immunol.9617-648，1991)。
RANTES可有效地使T细胞，嗜碱细胞、嗜曙红细胞、单核细胞和肥大细胞产生趋化作用。RANTES原来被认为是T细胞抗原激活之后诱导的基因产物(T.J.Schall，J.Jongstra，B.J.Dyer，J.Jorgensen，et al.，J.Immunol.1411018-1025，1988)，但现已表明，RANTES是由不同类别的细胞合成和分泌的，这些细胞包括上皮细胞和内皮细胞(C.Stellato，L.A.Beck，G.A.Gorgone，D.Proud，et al.，J.Immunol.155410-418，1995；和A.Marfaing-Koka，O.Devergne，G.Gorgone，A.Portier，et al.，J.Immunol.1541870-1878，1994)、滑液成纤维细胞(P.Rathanaswami，M.Hachicha，M.Sadick，T.J.Schall，et al.，J.Biol.Chem.2685834-5839，1993)和皮成纤维细胞(M.Sticherling，M.Kupper，F.Koltrowitz，E.Bornscheuer，etal.，J.Invest.Dermatol.105585-591，1995)、肾小球膜细胞(G.Wolf，S.Aberle，F.Thaiss，et al.，Kidney Int. 44795-804，1994)和血小板(Y.Koameyoshi，A.Dorschner，A.I.Mallet，E.Christophers，et al.，J.Exp.Med.176587-592，1992)。在这些细胞中，相应于IL-1或TNFa，RANTES mRNA被迅速上调，尽管在正常组织中通常不能测得RNATES mRNA(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995)，但在以单核细胞浸润物为特征的疾病中发现了升高的mRNA或蛋白。例如，用就地杂交的方法，在进行注射的肾同种移植物中(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995；和K.C.Nadeau，H.Azuma和N.I.Tilney，Proc.Natl.Acad.USA 928729-8733，1995)、在接触抗原后特异性皮炎患者的皮肤中(S.Ying，L.Taborda-Barata，Q.Meng，M.Humbert，et al.，J.Exp.Med.1812153-2159，1995)以及在心脏移植后出现加速动脉粥样硬化的冠状动脉内皮细胞中(J.M.Pattison，P.J.Nelson，和A.M.Krensky，Clin.Immunother.41-8，1995)，可观测到RANTES mRNA。另外，在支气管肺泡灌洗液中(R.Alam，J.York，M.Boyers，et al.，Am.J.Resp.Crit.Care Med.149A951，1994)以及在哮喘患者的痰中(C.M.Gelder，P.S.Thomas，D.H.Yates，I.M.Adcock，et al.，Thorax 501033-1037，1995)，均检测到了对RANTES增强的免疫活性蛋白。
现已查明，几种受体可结合RANTES，特别是，当在HEK 293或CHO细胞中表达时，CCR5可结合RANTES。此受体可在T-细胞和单核细胞及巨噬细胞、维系慢性炎症反应重要的免疫/炎症细胞中表达。对分离的T-细胞观测表明，CCR5的药理学特性在于与RANTES结合位点的相似性。因此，拮抗RANTES对CCR5的作用以及拮抗其他天然的CCR5配体，可抑制T细胞充实到炎症损害处并提供一种治疗特异性和自身免疫性疾病的新治疗方法。
由于T细胞可表达CCR5，因此，CCR5的选择性受体配体，特别是拮抗剂，很可能对所有哺乳动物，特别是人的下列疾病提供有益效果，所述疾病包括，但不仅限于，哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化和炎症性肠病。另外，由于已发现CD8+T细胞与COPD有关，CCR5可在其恢复中起作用，因此，对CCR5的拮抗作用可提供治疗COPD的潜在疗法。还有，由于CCR5是HIV进入细胞的共受体，因此，选择性受体配体可用于治疗HIV感染。
包括在式(I)中的一组化合物已被公开具有5-HT受体活性(1995年6月15日公开的国际专利申请公开WO95/15954、1995年6月29日公开的国际专利申请公开WO95/17398、1995年10月5日公开的国际专利申请公开WO95/26328、1996年2月29日公开的国际专利申请公开WO96/06079、1994年9月21日公开的GB 2276161和1994年9月21日公开的GB2276165；1995年11月16日公开的国际专利申请公开WO95/30675；1995年6月29日公开的国际专利申请公开WO95/17401；1996年10月10日公开的国际专利申请公开WO96/31508；1997年3月27日公开的国际专利申请公开WO97/10824；1996年4月25日公开的国际专利申请公开WO96/11934；1996年6月27日公开的国际专利申请公开WO96/19477；1997年5月15日公开的国际专利申请公开WO97/17350；1997年9月25日公开的国际专利申请公开WO97/34900；1997年9月25日公开的国际专利申请公开WO97/34901；1997年10月2日公开的国际专利申请公开WO97/35862；1997年5月29日公开的国际专利申请公开WO97/19070；1995年12月7日公开的国际专利申请公开WO95/32967；1997年2月27日公开的国际专利申请公开WO97/07120；1976年1月6日公开的美国专利3,931,195和1976年12月28日公开的美国专利4,000,143)。
令人惊奇地是，现已发现，此类非肽类化合物，特别是式(I)取代的N-苯甲酰苯胺类化合物，可作为CCR5受体配体，并因此可用于治疗和预防CCR5受体机理介导的病症。
发明概述本发明涉及CCR5配体对所有哺乳动物，特别是人在某些病症的治疗上的新应用，所述病症包括，但不仅限于，哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化、炎症性肠病和HIV感染。用作CCR5配体的优选化合物是本文所述式(I)化合物。
发明详述现已发现，取代的式(I)化合物是CCR5受体配体。还发现，用式(I)或其药物上可接受的盐受体配体治疗选择性抑制CCR5受体机理，表明一种新的对所有哺乳动物，特别是人的治疗和预防处理各种病症的方法，所述病症包括，但不仅限于，哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化和炎症性肠病。另外，由于已发现CD8+T细胞与COPD有关，CCR5可在其恢复中起作用，因此，对CCR5的拮抗作用可提供治疗COPD的潜在疗法。还有，由于CCR5是HIV进入细胞的共受体，因此，选择性受体配体可用于治疗HIV感染。
本文所用化合物包括下列文献中所述CCR配体1995年6月15日公开的国际专利申请公开WO95/15954(USSN 08/652,581，1996年6月7日申请)；1995年6月29日公开的国际专利申请公开WO95/17398(USSN 08/663,291，1996年6月21日申请)；1995年10月5日公开的国际专利申请公开WO95/26328(USSN 08/718,481，1996年9月26日申请)；1996年2月29日公开的国际专利申请公开WO96/06079(USSN 08/793,428，1997年2月21日申请)；1994年9月21日公开的GB2276161和1994年9月21日公开的GB2276165；1995年11月16日公开的国际专利申请公开WO95/30675(USSN08/737,147)；1995年6月29日公开的国际专利申请公开WO95/17401(USSN 08/663,290，1996年6月21日申请)；1996年10月10日公开的国际专利申请公开WO96/31508(USSN 08/930,848。1997年10月7日申请)；1997年3月27日公开的国际专利申请公开WO97/10824(USSN 09/043,346)；1996年4月25日公开的国际专利申请公开WO96/11934(USSN 08/817,619)；1996年6月27日公开的国际专利申请公开WO96/19477(USSN 08/849,932)；1997年5月15日公开的国际专利申请公开WO97/17350(USSN 09/068,382，1998年5月8日申请)；1997年9月25日公开的国际专利申请公开WO97/34900(代理人案卷号P31419)；1997年10月25日公开的国际专利申请公开WO97/34901(代理人案卷号P31418)；1997年10月2日公开的国际专利申请公开WO97/35862(代理人案卷号P31426)；1997年5月29日公开的国际专利申请公开WO97/19070(USSN09/077,263)；1995年12月7日公开的国际专利申请公开WO95/32967(USSN 08/737,660)；1997年2月27日公开的国际专利申请公开WO97/07120(USSN 09/011,338，1998年2月11日申请；1976年1月6日公开的美国专利3,931,195和1976年12月28日公开的美国专利4,000,143。
用作CCR5配体的优选化合物为本文所述式(I)化合物。
这些参考文献中的每一篇均以其全文结合到本文中。
具有本文所述用途的优选的一组化合物为下列式(I)化合物或其药物上可接受的盐Ar-A-E式I其中Ar表示选自下列(i)、(ii)或(iii)的基团；
其中R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任选被C1-4烷氧基或羟基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或卤素；a是1、2、3或4；R7和R8独立地是氢或C1-6烷基，或者NR7R8形成一个可被氧代基团任选取代的5或6元杂环，并且当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；R9是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R10是C1-6烷基；R11是C1-6烷基或苯基；R12和R13独立地是氢或C1-6烷基，或者NR12R13形成一个5或6元饱和杂环，当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；b是0、1、2或3；R14是被C1-6烷氧基任选取代的C1-4烷基；R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；R17是氢或C1-6烷基；c是1、2或3；R18是氢或C1-6烷基；R19和R20独立地是氢或C1-6烷基；R21是氢或C1-6烷基；R22是氢或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR7R8的1或2个取代基任选取代的C1-6烷基；
R23和R24独立地是氢或C1-6烷基；R25和R26独立地是氢或C1-6烷基，或者NR25R26形成一个5或6元饱和杂环，当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；R27是氢或C1-6烷基；R28是C1-6烷基；P是含有1-4个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羟基、C1-6烷氧基、酰氧基或卤素；R29、R30和R31独立地是氢或C1-6烷基；R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R6是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基(被羟基或氧代基团任选取代)、羟基C1-6烷基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6链炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羟基，O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或卤素；d是0、1、2、3、4、5或6；R32是C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-4链烷酰基；R33是氢或C1-6烷基；R34是氢或C1-6烷基；R35是氢或C1-6烷基；R36和R37独立地是氢或C1-6烷基，或者NR36R37形成一个可被氧代基团任选取代的5或6元饱和杂环，并且当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子或者NH或NR43，其中R43是C1-6烷基、COR44或CO2R45，其中R44和R45独立地是氢或C1-6烷基；R38是氢或C1-6烷基；e是1、2、3、4、5或6；R39是C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基或CONR36R37；R40是C1-6烷基；R41和R42独立地是氢或C1-6烷基；另外，R5和R6形成一个被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素任选取代的稠合的苯并环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR46、NHCO、-NHCH2或CH2NH，其中R46是氢或C1-6烷基时，E表示(a)
其中R47和R48独立地是氢或C1-6烷基；R49是氢、C1-6烷基、CO2R53、NHCO2R54、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R53是氢或C1-6烷基和R54是C1-6烷基；R50和R51独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个被任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；B是氧、S(O)h，其中h是0、1或2，CR55＝CR56或CR55R56，其中R55和R56独立地是氢或C1-6烷基，或者B是NR57，其中R57是氢、C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R52是氢或者R52与R46一起形成基团D，其中D是(CR58R59)i，其中i是2、3或4并且R58和R59独立地是氢或C1-6烷基或者D是(CR58R59)j-G，其中j是0、1、2或3并且G是氧、硫或CR58＝CR59；f是1-4；和g是1或2；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR60、NHCO或CH2NH，其中R60是氢或C1-6烷基时，E表示(b)
R61是氢或C1-6烷基或者R61和R60一起形成基团-K-，其中K是(CR65R66)m，其中m是2、3或4并且R65和R66独立地是氢或C1-6烷基或者K是(CR65R66)n-L，其中n是0、1、2或3并且L是氧、硫或CR65＝CR66；R62是氢或C1-6烷基；R63和R64独立地是氢或C1-6烷基；J是氧、CR67R68或NR69，其中R67、R68和R69独立地是氢或C1-6烷基或者J是基团S(O)m，其中m是0、1或2；k是1、2或3；l是1、2或3；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR70、NHCO或-NHCH2或CH2NH，其中R70是氢或C1-6烷基时，E表示(c)
其中M是氧、S(O)p，其中p是0、1或2，CR76＝CR77或CR76R77，其中R76和R77独立地是氢或C1-6烷基，或者M是NR78，其中R78是氢或烷基；R71和R72独立地是氢或C1-6烷基；R73是氢、C1-6烷基、CO2R79、NHCO2R80、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R79是氢或C1-6烷基和R80是C1-6烷基；R74是氢或者与R70一起形成基团Q，其中Q是CR81＝CR82、CR81＝CR82CR81R82或(CR81R82)q，其中q是2或3并且R81和R82独立地是氢或C1-6烷基；n是0、1、2或3；o是1或2；R75是下式(d)基团
其中r、s和t独立地是1、2或3的整数；或者R75是下式(e)基团
其中u是0、1、2或3和R83是氢或C1-6烷基；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONH、NHCO或CH2NH时，E表示(f)
R84和R85独立地是氢或C1-6烷基；R86和R87独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个被任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；T是-(CR88R89)w-或-O(CR88R89)x-，其中R88和R89独立地是氢或C1-6烷基，其中w是2或3和x是1、2或3；v是1-4；和W是氧、S(O)y，其中y是0、1或2，或者W是NR90，其中R90是氢或C1-6烷基，或者W是CR91＝CR92或CR91R92，其中R91和R92独立地是氢或C1-6烷基；
当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR93、NHCO或CH2NH，其中R93是氢或C1-6烷基时，E表示基团(g)
R94是氢、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或者R94和R93一起形成基团-X-，其中X是(CR97R98)aa，其中aa是2、3或4并且R97和R98独立地是氢或C1-6烷基或者X是(CR97R98)ab-Y，其中ab是0、1、2或3并且Y是氧、硫或CR97＝CR98；R95是氢、C1-6烷基、CO2R99、NHCO2R100、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R95是氢或C1-6烷基和R100是C1-6烷基；z是1或2；和R96是任选取代的含有1-3个选自氮、氧或硫杂原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环，或者R96是任选取代的含有氮原子并且任选地进一步含有选自氧、氮或硫杂原子的6，6或6，5双环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR101、NHCO或CH2NH，其中R101是氢或C1-6烷基时，E表示基团(h)
R102是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，或者R102与R101一起形成基团-AA-，其中AA是(CR107R108)ad，其中ad是1、2或3并且R107和R108独立地是氢或C1-6烷基，或者AA是(CR107＝CR108)ae-AB，其中ae是0、1或2并且AB是氧、硫、CR107＝CR108、CR107＝N、CR102NR108或N＝N；R103和R104独立地是氢或C1-6烷基；R105和R106独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；
ac是0-4；Z是任选取代的含有1-3个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR109、NHCO或CH2NH，其中R109是氢或C1-6烷基时，E表示基团(i)
R110是氢或C1-6烷基，或者R110与R109一起形成基团-AD-，其中AD是(CR115R116)ah，其中ah是2、3或4并且R115和R116独立地是氢或C1-6烷基，或者AD是(CR115R116)ai-AE，其中ai是0、1、2或3并且AE是氧、硫或CR115＝CR116；R111和R112独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；R113和R114独立地是氢或C1-6烷基；AC是氧、CR117R118或NR119，其中R117、R118和R119独立地是氢或C1-6烷基，或者AC是基团S(O)aj，其中aj是0、1或2；af是1、2或3；ag是1、2、3或4；和ah是0、1、2、3或4。
适宜的是，当Ar是(i)或(ii)时，(i)和(ii)中的末端苯基可以在任何位置与带有基团A的苯基相连。优选的是，所述末端苯基在基团A的间位或对位，更优选在基团A的对位与带有基团A的苯基相连。
适宜的是，P是含有1-4个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环。适宜的杂环实例包括噻吩基、呋喃基、三唑基、二唑基、咪唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和二噁烷基。适宜的是，所述杂环可以经碳原子，或者在有氮原子存在下，经氮原子与所述分子的主结构相连。优选的是，P是噁二唑基。
适宜的是，当Ar是(iii)时，R6可以在任何位置与苯环相连。优选的是，R6在基团A的间位或对位相连。更优选的是，R6在基团A的对位相连。
适宜的是，R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任选地被C1-4烷氧基或羟基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或卤素。优选的是，R1和R2中的至少一个独立地是氢，C1-6烷基，优选甲基，C1-6烷氧基，优选甲氧基，优选3-位上的甲氧基，羟基，优选3-位上的羟基，氰基，优选4-位上的氰基，和(CH2)bOC(O)R14，其中b优选是0并且R14优选是乙基。
适宜的是，R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羟基、C1-6烷氧基、酰氧基或卤素。优选的是，R3是氢和C1-6烷基，更优选的是甲基。R4-P优选是CH3-噁二唑基。
适宜的是，R6是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基(被羟基或氧代基团任选取代)、羟基C1-6烷基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6链炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羟基O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或卤素。优选的是，R6是C3-7环烷基，更优选的是环己基，或者是卤素，更优选的是碘。
优选的是，R7和R8独立地是氢或C1-6烷基。
优选的是，R9是氢或C1-6烷基。
优选的是，R11是C1-6烷基。
优选的是，R12和R13独立地是氢或C1-6烷基。
优选的是，R14是C1-6烷基。
优选的是，R22是氢或C1-6烷基。
优选的是，R25和R26独立地是氢或C1-6烷基。
适宜的是，E表示(a)。当E表示(a)时，基团-B(CR47R48)f-NR50R51和R49可以在任何位置与苯环相连。优选的是，基团-B(CR47R48)f-NR50R51位于酰胺键的间位或对位，更优选的是在间位。优选的是，基团R49位于酰胺键的对位。优选的是，基团R49是烷氧基，更优选的是甲氧基，或者是卤素，更优选的是碘。优选的是，B是氧或CR55R56。优选的是，f是2或3。适宜的是，R50和R51是C1-6烷基，优选的是异丙基或叔丁基；C3-7环烷基，优选的是环己基；或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环。
优选的式(I)化合物是其中E表示(a)，并且其中B是氧，CR55R56是CH2和f是2，和其中B是CH2，CR55R56是CH2和f是2，和其中B是氧，CR55R56是CH2和f是3。特别优选的是其中B是氧，CR55R56是CH2和f是2的式(I)化合物。R52优选是氢。
其他优选的式(I)化合物是其中E表示(a)并且优选的是R50和R51是异丙基，R50是异丙基和R51是叔丁基或环己基，或者NR50R51是2，2，6，6-四甲基哌啶。更优选的是，R50和R51是异丙基，R50是异丙基和R51是叔丁基，或者NR50R51是2，2，6，6-四甲基哌啶。优选的是，R49是甲氧基。
当E表示(b)时，k优选是1，J优选是氧和R62优选是C1-6烷基，更优选的是甲基或异丙基。
当E表示(c)时，n优选是1，M优选是氧，R71和R72优选是氢，R73优选是对-烷氧基，更优选的是对-OCH3，R74优选是氢，和R75优选是式(e)基团，其中u是2和R83优选是C1-6烷基，更优选的是甲基。
本文所用术语“C1-6烷基”除限定了链长以外，均指1-6个碳原子的直链或支链基团，包括，但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
本文可互换使用的术语“卤代”或“卤素”均指由元素氯、氟、碘和溴衍生的基团。
本文所用术语“环烷基”和“环状烷基”均指优选由3-7个碳原子构成的可以是单环系或双环稠合环系另外还包括不饱和的环基，包括，但不仅限于环丙基、环戊基、环己基、1，2，3，4-四氢萘基等。
本文所用术语“链烯基”除限定了链长以外，均指其中在所述链的两个碳原子之间具有至少一个双键的2-6个碳原子的直链或支链基团，包括，但不仅限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用术语“环烯基”是指在所述环的两个碳原子之间具有至少一个双键的优选5-8个碳原子的环状基团，包括，但不仅限于，环戊烯基、环己烯基等。
本文所用术语“链炔基”除限定了链长以外，均指其中在所述链的两个碳原子之间具有至少一个三键的2-8个碳原子的直链或支链基团，包括，但不仅限于，乙炔、1-丙炔、2-丙炔等。
本文所用术语“芳基”均指5-14元取代的或未被取代芳族多环或单环系，其可包括双环或三环系，包括，但不仅限于苯基、萘基等。
本文所用术语“芳烷基”均指与上述烷基相连的上述芳基，例如苄基或苯乙基等。
本文所用术语“烷氧基”除限定了链长以外，均指与氧原子键合的1-6个碳原子的直链或支链基团，包括，但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
本文可互换使用的术语“羟基C1-6烷基”和“羟烷基”指与上述C1-6烷基键合的羟基，包括，但不仅限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇等。
本文所用术语“C1-4烷氧基烷基”均指与上述烷基键合的上述C1-4烷氧基，例如醚，如CH3-CH2-O-CH2-CH2-CH3。
本文所用术语“羟基C1-6烷氧基”均指与上述烷氧基键合的羟基，例如HO-CH2-CH(OH)CH3。
本文所用术语“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”均指被上述烷氧基取代的上述烷氧基。
本文所用术语“酰氧基”均指-O-C(O)-R，其中R是氢或C1-6烷基。
本文所用术语“C1-4链烷酰基”均指C(O)C1-4烷基，其中烷基部分是如上定义。
本文所用术语“杂原子”均指氧原子、硫原子或氮原子。可以理解的是，当所述杂原子是氮原子时，其可以形成NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地是氢或C1-C6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，包括，但不仅限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶等。可以理解的是，所述饱和的或不饱和的5-、6-或7-元环可以任选地在所述环中含有1个或多个其他杂原子。
本文所用术语“杂环”均指其中1个或多个环含有1个或多个杂原子的饱和或全部或者部分不饱和的5-10元环系(除非所述环系另有限定)，包括，但不仅限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷等。
本文所用术语“CCR5介导的疾病”均指任何一种由CCR5介导(或调节)的疾病。
适宜的是，式(I)药物上可接受的盐包括，但不仅限于，与无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸形成的盐，或者与有机酸例如苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、水杨酸和硬脂酸形成的盐。
本发明优选的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1’，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基-1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基-N-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]]-4-苯甲酰胺草酸盐；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1-联苯)-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-乙基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺盐酸盐；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’，3-二甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-联苯-4-甲酰胺盐酸盐；N-[3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(1-甲基-3-吖庚因基氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[4-甲氧基-3-(奎宁环-3-基氧基)苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-甲氧基-苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺；N-[3-((R)-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺盐酸盐；N-[3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺盐酸盐；N-[2-(二甲氨基甲基)1，4-苯并二氧杂环己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺；2，3-二氢-6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰基]吲哚；6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰基]吲哚；2，3-二氢-6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰基]吲哚草酸盐；6-(2-二甲氨基乙氧基)-5-甲氧基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰基]吲哚草酸盐；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基][2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基]甲酮草酸盐；[8-(2-二甲氨基乙氧基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基]甲酮草酸盐；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氢苯并呋喃)-3，4’-哌啶]盐酸盐；2，3，6，7-四氢-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶盐酸盐；5-[4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢螺(呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶)盐酸盐；5-[4’-(5-羟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氢螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶]盐酸盐；5-[4’-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氢螺[呋喃并[2，3-f]吲哚]-3，4’-哌啶盐酸盐；4’-轴向-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氢螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-环己烷]盐酸盐；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(吗啉-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二环己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；
N-乙基-N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-甲基-N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1-联苯)-4-甲酰胺；N-甲基-N-[3-(二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺；和N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺。
本发明更优选的化合物是下列化合物N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基丙基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[7-(2-二甲氨基)乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-联苯-4-甲酰胺；[3-(二甲氨基乙基-3，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-甲酮草酸盐；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]-螺[(2，3-二氢苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基六氢吖庚因)]草酸盐；2，3，5，6，7，8-六氢-1’-甲基-5-{2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基}呋喃并[2，3-g]喹啉-3螺-4’-哌啶草酸盐；6，7，8，9-四氢-1’-甲基-5-[[2’-甲基-4’-(5甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-螺[2H-呋喃并[2，3-h]苯并吖庚因3(5H)，4’-哌啶]；2，3，5，6，7，8-六氢-5-[4’-(5-羟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-羰基]-1’-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶]盐酸盐；
4’-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氢螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-环己烷]盐酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰氨基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[1，1’-联苯基]-4-基-3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基4甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。
本发明最优选的化合物是下列化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氢苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基哌啶)]草酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二异丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二异丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲胺二盐酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(碘)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。
不包括在本发明范围内的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-[2’-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基]联苯-4-基]-甲酮草酸盐；2，3，6，7-四氢-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-3’-哌啶草酸盐；5-[4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氢呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶；1’-乙基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氢螺呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶；N-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-2-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氯-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-氯-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；
N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。
药物组合物制剂按照本领域公知的常规方法，通过将治疗COPD、哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化、炎症性肠病和HIV感染(“CCR5-介导的疾病”)有效量的式(I)化合物(“活性成份”)与常规药物载体或稀释剂混合，以常规剂型施用本发明药物活性化合物(及其药物上可接受的盐)。根据所需制剂，所述方法可以包括混合、制粒和压制或者将各组份溶解。
可供使用的药物载体，例如，可以是固体或液体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，所述载体或稀释剂可以包括本领域公知的延时物质，例如纯的或者含有蜡的硬脂酸单甘油酯或硬脂酸甘油酯。
各种不同的药物制剂均可使用。如果使用固体载体，则所述制剂可以制成片剂、放入硬明胶胶囊中的粉末或颗粒或者是锭剂或糖锭剂。所述固体载体的量可以有很大不同，但优选的是在约25mg至约1000mg。当使用液体载体时，所述制剂是糖浆、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌注射液例如安瓿或无水液体悬浮剂。
所述活性成份还可以通过局部施用给需要治疗或预防CCR5介导的疾病的哺乳动物。当然，局部施用时达到治疗效果所需活性成份的量可根据所选用的化合物、所治疗疾病的种类和严重程度以及所治疗的哺乳动物而不同，并且最终由医生决定。对于局部施用，活性成份的适宜剂量为1.5mg-500mg，最优选的剂量是1mg-100mg，例如5-25mg，每天施用二或三次。
局部施用是指非系统用药并且甚至包括将所述活性成份外用到表皮、口腔前庭以及将此类化合物滴注到耳、眼和鼻，而所述化合物不明显地进入血液。系统用药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内用药。
对于活性组份来讲，以原始化学物质的形式单独施用是可能的，而优选的是以药物制剂的形式施用。局部施用时，所述活性组份可以占所述制剂的0.001％-10％w/w，例如1％-2％重量比，尽管其可占所述制剂的大于10％w/w，但优选的是不超过5％w/w并且更优选的是0.1％-1％w/w。
可用于兽医学和医学的本发明局部制剂，其可含有活性组份以及一种或多种可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗组份。所述载体必须是可接受的，即与制剂中的其他组份相容并且对受治疗者无损害。
适于局部施用的制剂包括适宜通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、乳剂、软膏剂或糊剂，以及适于眼、耳或鼻施用的滴剂。
本发明所述滴剂可含有无菌水溶液或油性溶液或悬浮液并且可通过将所述活性组份溶于适宜的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适宜的防腐剂，并且优选包括表面活性剂的水溶液或醇溶液中制得。然后所得溶液可通过过滤澄清，转移至适宜的容器中，然后将其密封并通过高压灭菌器或者在98-100℃下保持半小时灭菌。另外，所述溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌法转移至所述容器中。所述滴剂中含有的适宜的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲烃铵(0.01％)和乙酸洗必太(0.01％)。油性溶液制剂适宜的溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
本发明所述洗剂包括适于皮肤或眼施用的洗剂。眼洗剂可含有任选地含有杀菌剂的无菌水溶液并且可通过制备滴剂的相似方法制备。适用于皮肤的洗剂或擦剂还可含有促干剂和皮肤凉爽剂，例如酒精或丙酮，和/或润湿剂例如甘油以及油例如蓖麻油或花生油。
本发明所述乳剂、软膏剂或糊剂是所述活性组份的外用半固体制剂。它们可通过将精细分散的或粉末状的所述活性组份，单独或者在含水溶液或悬浮液中或者非水液体中，在适宜的设备辅助下，与油脂或非油脂基质混合制备。所述基质可包括碳氢化合物例如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡，金属皂；胶浆；天然油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物，或者混有醇例如丙二醇的脂肪酸例如硬脂酸或油酸。所述制剂可含有任何适宜的表面活性剂例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂例如酯或其聚氧乙烯衍生物。还可含有悬浮剂例如天然胶、纤维素衍生物或无机材料例如硅石，以及其他组份例如羊毛脂。
所述活性组份也可通过吸入法施用。“吸入法”是指鼻内或口腔吸入用药。以此方式施用的适宜剂型，例如气雾剂或计量剂量吸入器，可通过常规方法制备。经吸入法施用所述活性组份的日剂量为每日约0.1mg-约100mg，优选的是每日约1mg-约10mg。
另一方面，本发明涉及一种治疗所有哺乳动物，优选人的COPD、哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化、炎症性肠病和HIV感染的方法，该方法包括给此类哺乳动物施用有效量的CCR5受体配体，特别是式(I)所示化合物。
术语“治疗”是指预防或治疗。此类式(I)化合物可以常规制剂形式施用给此类哺乳动物，所述制剂可按照公知方法通过将式(I)化合物与常规药物上可接受的载体或稀释剂混合制备。本领域技术人员可以理解的是，所述药物上可接受的载体或稀释剂的形式和特性依赖于与其混合的活性组份的量，用药方式以及其他公知的可变因素。给需要治疗哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化、炎症性肠病和HIV感染的哺乳动物，以有效缓解与这些疾病有关的症状的量施用式(I)化合物。用药方式可以是口服或非肠道施用。
本文所用术语“非肠道”包括静脉内、肌内、皮下、直肠内、阴道内或腹膜内施用。通常优选的是皮下和肌内非肠道施用方式。非肠道施用日剂量优选为每日约30mg-约300mg活性组份。口服日剂量优选为每日约100mg-约2000mg活性组份。
本领域技术人员可以理解的是，式(I)化合物单一剂量的最佳量和施用间隔取决于所治疗疾病的种类和严重程度、制剂形式、途径和部位，以及所治疗的特定的哺乳动物，而且最佳情形可通过常规方法确定。本领域技术人员还可理解的是，最佳疗程，即对于确定的日期内每天给予式(I)化合物的剂量数，可由本领域技术人员用常规疗程测定试验确定。
制备方法式(I)化合物可由已知或市售的各种原料经本领域公知的方法制备。若所述原料不能从市场上购得，则本文描述了它们的合成方法，或者它们可以通过本领域公知方法制备。
具体地讲，其中R表示基团(a)、A是CONH和E表示基团(d)的式(I)化合物可按照1995年6月15日公开的国际专利申请WO95/15954所述方法制备。
其中R表示基团(a)、A是CONH和E表示基团(e)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公开的国际专利申请WO95/17401所述方法制备。
其中R表示基团(a)、A是CONH和E表示基团(f)的式(I)化合物可按照1996年10月10日公开的国际专利申请WO96/31508所述方法制备。
其中R表示基团(a)、A是CONH和E表示基团(g)或(h)的式(I)化合物可按照1995年11月16日公开的国际专利申请WO95/30675所述方法制备。
其中R表示基团(a)、A是CONH和E表示基团(j)的式(I)化合物可按照1996年4月25日公开的国际专利申请WO96/11934所述方法制备。
其中R表示基团(a)和AE表示基团(k)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公开的国际专利申请WO95/17398所述方法制备。
其中R表示基团(a)和AE表示基团(1)的式(I)化合物可按照1997年2月27日公开的国际专利申请WO 97/07120所述方法制备。
其中R表示基团(a)和AE表示基团(m)的式(I)化合物可按照1996年6月27日公开的国际专利申请WO96/19477所述方法制备。
其中R表示基团(a)和AE表示基团(n)的式(I)化合物可按照1997年5月29日公开的国际专利申请WO97/19070所述方法制备。
具体地讲，其中Ar表示基团(i)、(ii)或(iii)，A是CONR46、NHCO或CH2NH和E表示基团(a)的式(I)化合物可按照1995年6月15日公开的国际专利申请WO95/15954、1995年6月29日公开的国际专利申请WO95/17398、1995年10月5日公开的国际专利申请WO95/263284、1996年2月29日公开的国际专利申请WO96/06079、1994年9月21日公开的GB2276161和1994年9月21日公开的GB2276165所述方法制备。
其中Ar是(i)或(ii)，并且A是CONR60或NHCO和E表示基团(b)的式(I)化合物可按照1995年4月25日公开的国际专利申请WO95/11934和1995年6月27日公开的国际专利申请WO95/19477所述方法制备。其他四项申请涉及螺化合物，1997年5月15日公开的WO97/17350；1997年9月25日公开的WO97/34900；1997年9月25日公开的WO97/34901；1997年10月2日公开的WO97/35862。
其中Ar是(i)、(ii)或(iii)，A是CONR70、NHCO或CH2NH和E表示(c)的式(I)化合物可按照1995年11月16日公开的国际专利申请WO95/306758和1994年9月21日公开的GB2276165所述方法制备。
其中Ar是(ii)，A是CONH或NHCO和E表示(f)的式(I)化合物可按照1995年6月29日公开的国际专利申请WO95/17401所述方法制备。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR93和E表示基团(g)的式(I)化合物可按照1996年10月10日公开的国际专利申请WO96/31508所述方法制备。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR101和E表示基团(h)的式(I)化合物可按照1995年12月7日公开的国际专利申请WO95/32767和1997年2月27日公开的国际专利申请WO97/07120所述方法制备。
其中Ar是(i)或(ii)，A是CONR109或CH2NH和E表示基团(i)的式(I)化合物可按照1997年5月29日公开的国际专利申请WO97/19070所述方法制备。
式(I)化合物还可按照反应路线1的方法用固相化学方法制备。在适宜温度例如90℃下，于适宜溶剂例如乙醇和甲苯中，用Suzuki反应条件，例如适宜的钯试剂如四(三苯膦)钯(O)和适宜的碱如碳酸钠，将树脂1-1(WO98/17695)与适宜的取代的羧苯基-硼酸，例如4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯甲酸偶合适宜的时间，例如24小时，得到与树脂键合的联苯基羧酸1-2。用本领域公知方法，将加合物1-2与适宜取代的苯胺1-4(按公知方法由市售原料制备或者如本文所述制备)缩合。例如，于适宜溶剂例如甲苯中，用适宜试剂例如草酰氯处理化合物1-2，得到联苯基甲酰氯加合物1-3。在适宜碱例如二异丙基乙基胺存在下，于适宜溶剂例如二氯甲烷中，用化合物1-4处理化合物1-3，得到联苯基甲酰苯胺(carboxanilide)加合物1-5。用适宜的酸和溶剂例如三氟乙酸/二氯甲烷/水(50∶48∶2)处理化合物1-5，得到式(I)化合物1-6。
反应路线1
a)4-羧基苯硼酸，(Ph3P)4Pd，Na2CO3，EtOH，甲苯，90℃，24h；b)(COCl)2，甲苯；c)4，二异丙基乙胺，CH2Cl2；d)CF3CO2H，CH2Cl2。
式(I)化合物还可按照反应路线2的方法用固相化学方法制备。将适宜取代的(烷氨基)乙氧基-苯胺2-1例如3-(2-二异丙基氨基)-乙氧基-4-甲氧基苯胺(按照文献中的方法由市售原料和如本文所述合成)，与4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯酚-Merrifield树脂2-2(Boojamra等人，J.Org.Chem.1995，60 5742)反应，于适宜溶剂例如含1％乙酸的二甲基甲酰胺中，用适宜的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到化合物2-3。于适宜溶剂例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺和吡啶中，用适宜的活化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺和三苯膦，将与树脂键合的苯胺2-3与适宜取代的苯甲酸或联苯基甲酸(市售获得或者用本领域公知的方法合成)缩合，得到化合物2-4。用适宜的酸和溶剂例如三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(50∶48∶2)处理化合物2-4，得到式(I)化合物N-苯甲酰苯胺或联苯基甲酰苯胺2-5。
反应路线2
a)BAL树脂，NaBH(OAc)3，1％HOAc，DMF；b)X-苯甲酸，N-溴代琥珀酰亚胺，Ph3P，吡啶；c)TFA，CH2Cl2，H2O。
本发明将通过下列实施例得以阐明，这些实施例仅用于说明目的，而对本发明范围不构成限定。除非另有说明，在下列所述实施例中，质谱是用快原子轰击法在VG Zab质谱仪上测得。
实施例制备例14-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯胺的制备a)4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基-1-硝基苯将4-硝基愈创木酚(1.0g，5.9mmol)、2-二异丙基氨基氯乙烷盐酸盐(1.2g，5.9mmol)和碳酸钾粉末(1.38g，10mmol)的混合物于无水丙酮(100ml)中加热回流，搅拌16小时，冷却，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物于乙酸乙酯(300ml)和水(40ml)之间分配，有机相用水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 297.2[M+H]+。
b)4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯胺于氢气氛(50psi)下，将制备例1(a)化合物(1.6g，5.4mmol)和5％钯/碳(0.3g)的混合物于无水乙醇(100ml)中振摇2.5小时，过滤并将滤液真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 267.3[M+H]+。
实施例2-82-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺、3-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺、4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-氟苯胺、4-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺、2-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺、3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯胺和3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺的制备除了用5-甲氧基-2-硝基苯酚、3-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、4-硝基苯酚、2-硝基苯酚、2-甲基-3-硝基苯酚或2-甲基-5-硝基苯酚代替4-硝基愈创木酚以外，按照制备例1所述方法，得到所述标题化合物2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e267.2[M+H]+；3-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.2[M+H]+；4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-氟苯胺MS(ES)m/e 255.0[M+H]+；4-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.2[M+H]+；
2-(2-二异丙基氨基)乙氧基苯胺MS(ES)m/e 237.1[M+H]+；3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯胺MS(ES)m/e251.2[M+H]+；和3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺MS(ES)m/e251.1[M+H]+。
制备例93-(2-二环己基氨基)乙氧基-4-甲基苯胺的制备a)N，N-二环己基-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酰胺将2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酰氯(0.22g，0.9mmol)(由2-甲氧基-5-硝基-苯氧基乙酸(Brown等人，J.Chem.Soc.1955，3681)和亚硫酰氯制得)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到二环己基胺(0.16g，0.9mmol)和二异丙基乙基胺(0.23g，1.76mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物中，室温下保持16小时，用水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物于甲醇中重结晶，得到所述标题化合物(0.16g)。
b)N，N-二环己基-2-甲氧基-5-氨基-苯氧基乙酰胺除了用制备例9(a)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物。
c)3-(2-二环己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺将制备例9(b)所述化合物(0.15g，0.04mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液用1.0M硼烷的四氢呋喃(4.3ml，4.3mmol)溶液处理，加热回流3小时，室温下保持16小时，小心地用甲醇(5ml)处理，加热回流30分钟，冷却并于真空下浓缩。将残余物于乙酸乙酯(75ml)和水(15ml)之间分配，有机相用水(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并将残余物经制备TLC(Whatman PLK5F，10％乙醇/二氯甲烷-1％三乙胺)纯化，得到所述标题化合物。
制备例103-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺的制备a)3-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基-1-硝基苯将3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯(Mutai等人，Tetrahedron，1984，40 1755)(0.5g，1.8mmol)和二丙胺(1.8g，18mmol)的含有碘化钾(0.28g，1.9mmol)和碳酸钾(0.42g，3mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液温热至100℃并搅拌16小时。将混合物冷却，用二氯甲烷(100ml)稀释，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物于乙酸乙酯(150ml)和水(30ml)之间分配，有机相用水(4×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 297.1[M+H]+。
b)3-(2-二丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺除了用制备例10(a)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e267.0[M+H]+。
制备例11-163-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺、3-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯胺和3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯胺的制备除了用N-异丙基环己基胺、顺-2，6-二甲基哌啶、N-乙基异丙胺、2，5-二甲基吡咯烷、2，2，6，6-四甲基哌啶或N-叔丁基异丙胺代替二丙胺以外，按照制备例10所述方法，得到所述标题化合物3-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 307.2[M+H]+；3-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES) m/e 279.3[M+H]+；3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 253.1[M+H]+；3-[2-(2，5-二-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 265.1[M+H]+；4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯胺MS(ES)m/e 307.0[M+H]+；和3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 281[M+H]+。
制备例17-18
3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺和N-乙基-3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺的制备a)3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-1-硝基苯除了用N-甲基异丙胺代替二丙胺以外，按照制备例10(a)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 269.4[M+H]+。
b)3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺和N-乙基-3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺除了用制备例17(a)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物的混合物3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES)m/e 239.1[M+H]+；和N-乙基-3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺MS(ES) m/e 267.1[M+H]+。
制备例193-(3-二异丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯胺的制备a)3-(3-溴丙氧基)-4-甲氧基-]-硝基苯将搅拌下的2-甲氧基-5-硝基苯酚(5.0g，29.6mmol)和碳酸钾粉末(6.5g，47.4mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物用1，3-二溴代丙烷(80.8g，0.4mol)处理，加热至90℃2小时，冷却，用二氯甲烷(250ml)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，残余物于甲醇中重结晶。所得固体用30％乙酸乙酯/己烷研制，然后与30％乙酸乙酯/己烷一起共沸。将合并的有机相真空浓缩，得到所述标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.92(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(t，2H)，2.40(m，2H)。
b)3-(3-二异丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯胺除了用制备例19(a)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e281.1[M+H]+。
制备例203-(3-二异丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯胺的制备a)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酰胺将3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酰氯(0.46g，1.9mmol)(由3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙酸(Asano等人，J.Pharm.Soc.Japan，1950，70 480)和亚硫酰氯制得)的二氯甲烷(5ml)溶液一次加入到二异丙胺(0.67g，6.6mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，搅拌16小时，用水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES) m/e 309.1[M+H]+。
b)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)丙胺将制备例20(a)所述化合物(0.6g，1.95mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液用1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(15ml，15mmol)处理，加热回流2小时，随后冷却，搅拌16小时并小心地用甲醇(10ml)处理。将混合物真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(250ml)并用水(2×40ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物(0.52g)MS(ES)m/e 295.1[M+H]+。
c)3-(3-二异丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯胺除了用制备例20(b)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e265.3[M+H]+。
制备例213-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘苯胺的制备a)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘-1-硝基苯除了用2-碘-5-硝基苯酚(Cambie等人，Australian J.Chem.，1997，50，767)代替4-硝基愈创木酚以外，按照制备例1(a)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 392.5[M+H]+。
b)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘苯胺搅拌制备例21(a)所述化合物(0.5g，1.27mmol)和硫酸亚铁七水合物(10.0g，36mmol)于水(50ml)中的混合物，加热至100℃并于5分钟内滴加浓氢氧化铵(6ml)处理。将混合物搅拌5分钟，冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，真空浓缩并将残余物进行色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到黄色固体状所述标题化合物(0.37g)MS(ES)m/e 362.8[M+H]+。
制备例223-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯胺盐酸盐的制备a)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-1-硝基苯将制备例21(a)所述化合物(2.0g，5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.8g，8mmol)、乙酸钯(15mg)和三苯膦(30mg)于脱气三乙胺(25ml)中的混合物加热至90℃16小时。将混合物真空浓缩，残余物于乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经闪式色谱法纯化(硅胶，梯度液，0-1％甲醇/二氯甲烷-氨)，得到所述标题化合物(1.0g)MS(ES)m/e 363[M+H]+。
b)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙炔基-1-硝基苯将制备例22(a)所述化合物(1g，2.7mmol)的甲醇(20ml)溶液用碳酸钾(100mg)处理，搅拌5小时，真空浓缩并将残余物溶于二氯甲烷，用5％碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物(0.75g)MS(ES)m/e 291.1[M+H]+。
c)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯胺盐酸盐于氢气氛下，将制备例22(b)所述化合物(0.73g，2.5mmol)(0.6g)和10％钯/碳(200mg)于1∶1甲醇/乙醇(60ml)中的混合物振摇4小时，经Supercel过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用氯化氢乙醚溶液处理，搅拌并过滤，得到所述标题化合物(0.6g)MS(ES)m/e 265.1[M+H]+。
制备例233-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯胺的制备a)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-硝基苯胺盐酸盐除了用2-氨基-5-硝基苯酚代替4-硝基愈创木酚以外，按照制备例1(a)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 281.9[M+H]+。
b)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)-1-硝基苯将制备例23(a)所述化合物(1.27g，4mmol)和二异丙基乙基胺(2.1ml，12mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用氯代甲酸甲酯(0.38g，4mmol处理，搅拌7小时，用水处理，有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经闪式色谱法纯化(硅胶，梯度液，0-1％甲醇/二氯甲烷-氨)，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 339.9[M+H]+。
c)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯胺除了用制备例23(b)所述化合物代替制备例1(a)所述化合物以外，按照制备例1(b)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e310.0[M+H]+。
制备例243-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-甲基-苯胺的制备a)N-甲酰基-3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺将甲酸(0.3g，6.4mmol)和乙酸酐(0.53g，5.2mmol)的混合物加热至50℃2小时，冷却，用无水四氢呋喃(10ml)稀释并用一份3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)(0.5g，2mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。将所得混合物搅拌16小时，真空浓缩，残余物于乙酸乙酯(85ml)和5％碳酸钠水溶液(10ml)之间分配，有机相用5％碳酸钠水溶液(10ml)，然后用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物(0.57g)MS(ES)m/e 295.4[M+H]+。
b)3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-甲基-苯胺将制备例24(a)所述化合物(0.57g，1.9mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液用2.0M硼烷的四氢呋喃(2.4ml，4.8mmol)处理，搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却，于室温下保持18小时，小心地用甲醇(10ml)处理，加热回流1小时，冷却并真空浓缩。残余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配，有机相用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物(0.5g)MS(ES)m/e 281.4[M+H]+。
制备例25-262-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-胺和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-7-胺的制备a)2-氯甲基-6-硝基-1，4-苯并二氧杂环己烷和2-氯甲基-7-硝基-1，4-苯并二氧杂环己烷按照Gazz.Chim.Ital.，87，1038-49(1958)所述方法，搅拌于冰醋酸(15ml)中的2-氯甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷(2g，11mmol)，冷却，并于5分钟内加入硝酸(11ml)处理。将混合物加热至95℃40分钟，冷却并小心地倾入水中，所得混合物用氯仿萃取，将有机层洗涤并干燥(Na2SO4)。将残余物蒸馏，bp166-8℃/1mmHg，得到所述标题化合物的混合物(1.39g)。
b)2-二甲氨基甲基-6-硝基-1，4-苯并二氧杂环己烷和2-二甲氨基甲基-7-硝基-1，4-苯并二氧杂环己烷于压力容器中，将制备例25(a)-26(a)所述化合物(1.64g，7mmol)溶于过量二甲胺(15ml)中并加热至150℃16小时。将混合物冷却，用乙醚研制并过滤。将滤液真空浓缩，残余物蒸馏，bp120-30℃/1mm Hg，得到桔黄色油状所述标题化合物(788mg)。所述产物经酸/碱处理进行进一步纯化，得到所述标题化合物的混合物(600mg)。
c)2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-胺和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-7-胺于氢气氛(1atm)下，将制备例25(b)-26(b)所述化合物(600mg，2.5mmol)和10％钯/碳(200mg)于乙醇(30ml)搅拌1小时。将混合物过滤，真空浓缩并进行色谱纯化(硅胶，梯度液，0-4％甲醇/氯仿)，随后进行薄层色谱纯化(梯度液，1-2％甲醇/氯仿)，得到所述标题化合物2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-胺，TLC Rf0.56(硅胶，10％乙醇/氯仿)；和2-二甲氨基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷-7-胺，TLC Rf0.51(硅胶，10％乙醇/氯仿)。
实施例1N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备将4-联苯甲酰氯(0.32g，1.5mmol)(由4-联苯甲酸和亚硫酰氯制得)溶液一次加入到3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)(0.37g，1.5mmol)和二异丙基乙基胺(0.19g，1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将所得混合物搅拌16小时，用5％碳酸钠水溶液(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经闪式色谱法纯化(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)，得到所述标题化合物(0.22g)MS(ES)m/e 447.1[M+H]+。
实施例2N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用2’-甲基-4-联苯甲酸(Klein等人，J.Med.Chem.1998，41，437)代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 461.3[M+H]+。
实施例3N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的制备除了用3-联苯甲酸代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 447.3[M+H]+。
实施例4-11N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺和N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用3-(2-二甲氨基)乙氧基苯胺(WO95/26328)、4-(2-二甲氨基)乙氧基苯胺(WO96/23769)、2-(3-二甲氨基)-丙氧基苯胺(WO/9515954)、3-(3-二甲氨基)丙氧基苯胺(WO95/15954)、4-(3-二甲氨基)丙氧基苯胺(US3，994，900)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)、3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)或3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 361[M+H]+；N-[4-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 361[M+H]+；N-[2-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 375[M+H]+；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 373[M+H]+；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 375[M+H]+；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 419.5[M+H]+；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 431.3[M+H]+；和N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 433.0[M+H]+。
实施例12-13N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例7或制备例3所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并且用2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯]-4-甲酸(EP 0533268)代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e527.3[M+H]+；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e513.2[M+H]+。
实施例14N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例10(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 447.1[M+H]+。
实施例15-22N-[3-(2-二环己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例9、制备例11-16或制备例8代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-(N-二环己基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 527.5[M+H]+；N-[3-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 487.2[M+H]+；N-[3-[2-(顺-2，6-二-甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 459.0[M+H]+；N-[3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 433.1[M+H]+；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 445.0[M+H]+；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 486.9[M+H]+；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 460.9[M+H]+；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 431.0[M+H]+。
实施例23N-[3-(3-二异丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例19(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 461.0[M+H]+。
实施例24N-[3-(3-二异丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例20(c)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 445.2[M+H]+。
实施例25N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例21(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 542.9[M+H]+。
实施例26N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例22(c)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 445.1[M+H]+。
实施例27N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例23(c)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 490.1[M+H]+。
实施例28N-[1，1’-联苯]-4-基-3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺的制备a)N-[1，1’-联苯]-4-基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(0.5g，3mmol)的二氯甲烷和二甲基甲酰胺溶液冷却至-20℃并一次加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.57g，3.2mmol)和三苯膦(0.8g，3.1mmol)。将混合物于-20℃下搅拌10分钟，用4-氨基联苯(0.5g，3mmol)和无水吡啶(0.3g，3.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液处理，令混合物温热至室温，搅拌20小时，真空浓缩，将残余物于5％甲醇/二氯甲烷(40ml)中搅拌并过滤。将滤液真空浓缩，进行色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，将含有所述产物的流份混合，真空浓缩并溶于二氯甲烷中，由其中沉淀出所述标题化合物(0.11g)MS(ES)m/e 320[M+H]+。
b)N-[1，1’-联苯]-4-基-3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺除了用实施例28(a)所述化合物代替4-硝基愈创木酚以外，按照制备例1(a)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 446.6[M+H]+。
实施例29N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲胺二盐酸盐的制备将实施例1所述化合物(70mg，0.16mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液用1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(1.56ml，1.56mmol)处理，加热回流3小时，冷却，于室温下保持16小时，小心地用甲醇(5ml)处理，搅拌1小时并真空浓缩。残余物于乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间分配，将有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩，溶于二氯甲烷并用氯化氢的乙醚溶液处理，得到所述标题化合物(51mg)MS(ES)m/e 433.3[M+H]+。
实施例30-31N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-联苯-4-甲酰胺和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-联苯-4-甲酰胺的制备除了用4’-氰基-4-联苯甲酸(WO94/12181)或4’-氰基-4’-甲基-4-联苯甲酸(WO96/19477)代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-联苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 472.0[M+H]+；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-联苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 486.0[M+H]+。
实施例32N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯胺(Clinton等人，J.Am.Chem.Soc.1957，79，2290)代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 489.1[M+H]+。
实施例33N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺的制备除了用2-萘甲酸代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 421.3[M+H]+。
实施例34N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用1’-甲基-螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-胺(WO96/11934)代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 399.2[M+H]+。
实施例35-36N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺和N-乙基-N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺的制备除了用制备例17(b)和18(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 419.1[M+H]+；和N-乙基-N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺MS(ES)m/e 446.3[M+H]+。
实施例37N-甲基-N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例24(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并且用2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基]-4-甲酸(EP0533268)代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 557.3[M+H]+。
实施例38N-甲基-N-[3-(二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例24(b)所述化合物代替3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 461.3[M+H]+。
实施例39N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备a)树脂键合的4’-(4-联苯甲酸)将树脂键合的溴代苯(WO98/17695，3-图式18)(1.0g，1.22mmol)于甲苯(10ml)和乙醇(4ml)混合物中溶胀30分钟，用4-羧基苯硼酸(0.6g，3.6mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.2g)和2M碳酸钠水溶液(3.6ml，7.2mmol)处理。将混合物加热回流24小时，冷却并将树脂过滤，依次用二氯甲烷、甲醇、含有15滴浓盐酸的1∶1甲醇/水、1∶1甲醇/水、二氯甲烷和甲醇洗涤。所得树脂于真空下干燥。
b)树脂键合的4’-(联苯-4-甲酰氯)将实施例39(a)所述树脂(0.06g)与草酰氯(0.13g，1mmol)于甲苯(10ml)中振摇16小时，过滤并用甲苯和二氯甲烷洗涤。
c)树脂键合的4’-[N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺]将实施例39(b)所述树脂、制备例1(b)所述化合物(0.13g，0.5mmol)和二异丙基乙基胺(0.05g，0.4mmol)的混合物于二氯甲烷(15ml)中振摇20小时，将树脂过滤，用二氯甲烷(3×20ml)和甲醇(2×20ml)洗涤，并于真空下干燥16小时。
d)N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺将实施例39(c)所述树脂、三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物搅拌20小时，将树脂过滤并用甲醇(3×10ml)洗涤。将滤液真空浓缩，残余物于二氯甲烷(50ml)和10％氢氧化钠水溶液(5ml)之间配分。有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 447.4[M+H]+。
实施例40-44N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺和N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用制备例2-6所述化合物代替制备例1所述化合物以外，按照实施例39(c)-39(d)所述方法，得到所述标题化合物N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 447.3[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.5[M+H]+；N-[2-氟-4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 435.4[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+；和N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+。
实施例45N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺的制备a)[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield树脂加合物将4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基-Merrifield树脂(Boojamra等人，J.Org.Chem.1995，60，5742)，3-(2-二异丙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO9515954)，和三乙酰氧基硼氢化钠的混合物于含有1％乙酸的二甲基甲酰胺中振摇，得到所述标题加合物。
b)N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield树脂加合物将实施例45(a)所述树脂于二甲基甲酰胺中用吡啶并用过量4-碘苯甲酸、N-溴代琥珀酰亚胺和三苯膦的等量混合物处理，将树脂洗涤，得到所述标题加合物。
c)N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺将实施例45(b)所述树脂于三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(50∶48∶2)的混合物中搅拌，过滤并将滤液真空浓缩，得到所述标题化合物MS(ES)m/e 497.8[M+H]+。
实施例46-70除了用3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯胺(WO95/15954)、4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯胺(Wyatt等人，J.Med.Chem.，1995，38，1657)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO96/23769)、3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)和制备例3及制备例5所述化合物，并且用4-异丙基苯甲酸、4-环己基苯甲酸、4’-乙基-4-联苯甲酸、4-硝基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、3-溴苯甲酸、3-碘苯甲酸、4-溴苯甲酸和4-碘苯甲酸以外，按照实施例45所述方法，得到下列化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 497.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 449.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 449.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 413.2[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 475.2[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 401.3[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 416.5[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 467.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 497.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 460.0[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 467.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e 476.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺MS(ES)m/e439.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 418.8[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺MS(ES)m/e 418.8[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 383.2[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 425.2[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 423.0[M+H]+；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 395.0[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 447.2[M+H]+；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 445.2[M+H]+；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 417.4[M+H]+；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES) m/e 445.2[M+H]+。
实施例71-73N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺、N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺的制备除了用3，4-二氯苯甲酸、3，5-二氯苯甲酸或4-环己基苯甲酸代替4-联苯甲酸以外，按照实施例1所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺MS(ES)m/e 439.3[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺MS(ES)m/e 439.2[M+H]+；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺MS(ES)m/e 453.0[M+H]+。
实施例74N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备a)N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield树脂加合物除了用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸(Guiles等人，J.Org.Chem.1996，61，5169)代替4-碘苯甲酸以外，按照实施例45(b)所述方法，得到所述标题加合物。
b)N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺/(4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)-Merrifield树脂加合物按照Guiles等人于J.Org.Chem.1996，61，5169所述一般方法，于80℃下将实施例74(a)所述加合物于二甲基甲酰胺中与3-碘茴香醚、四(三苯膦)钯(O)和碳酸钾水溶液反应18小时，得到所述标题加合物。
c)N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺除了用实施例74(b)所述加合物代替实施例42(b)所述加合物以外，按照实施例45(c)所述方法，得到所述标题化合物MS(ES)m/e477.2[M+H]+。
实施例75-81N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺的制备除了用3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺(WO95/15954)、3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺和3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯胺并用3-碘苯酚、3-碘茴香醚和4’-碘苯乙酮以外，按照实施例74所述方法，得到所述标题化合物N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 421.0[M+H]+；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 407.2[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 489.2[M+H]+；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 449.2[M+H]+；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 421.0[M+H]+；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 463.2[M+H]+；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺MS(ES)m/e 407.2[M+H]+。
实施例82N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺的制备将制备例26(c)所述化合物(188mg，0.6mmol)于四氢呋喃(30ml)中用氢氧化钠(55mg)的水(1ml)溶液处理并加入2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯-4-甲酰氯(WO95/15954)(0.6mmol)。将混合物搅拌16小时，真空浓缩，于水和氯仿之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到一白色泡沫，将其进行色谱纯化(碱性氧化铝，乙酸乙酯)，得到所述标题化合物。Mp92-94℃。
实施例84N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺的制备除了用制备例25(c)所述化合物代替制备例26(c)所述化合物以外，按照实施例82所述方法，得到所述标题化合物。mp188-190℃。
生物活性数据CCR5受体结合试验于室温下，96孔培养皿中，将用CRR5稳定转染的由CHO细胞获得的CHO细胞膜(0.25×106个细胞当量)与0.3125I-RANTES一起孵育45分钟(最终反应物体积为200μl)。反应经过滤终止，过滤器(GF/C)用含有0.1％牛血清白蛋白和0.05％NaN3的磷酸盐缓冲盐水溶液洗涤12次。用液体闪烁计数器测定过滤器的放射性，确定在未标记RANTES(10或30nM)存在下的非特异性结合，平均占总结合的30-50％。
CCR5受体功能试验细胞功能试验用于评价化合物的拮抗剂活性，即在稳定地表达hCCR5受体RBL 2H3细胞(RBL 2H3 hCCR5)中RANTES诱导的Ca2+转移作用。激动剂活性可通过在相同细胞中Ca2+的转移确定，其可被选择性CCR5拮抗剂抑制。在T-150烧瓶中，令细胞生长，达到汇合度80-100％并用磷酸盐缓冲盐水洗涤。室温下用3ml 1mM EDTA由烧瓶中提取细胞3分钟，并用含有5mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mMMgCl2和0.1％BSA的Krebs Ringer Henseleit缓冲液(KRH；118mMNaCl，4.6mM KCl，25mM NaHCO3，1mM KH2PO4和11mM葡萄糖)稀释至2×106个细胞/ml并于200g下离心分离3分钟。将细胞以2×106个细胞/ml再悬浮于含2μM Fura-2AM的相同缓冲液中，并于37℃下孵育35分钟。将细胞于200xg下离心分离3分钟并再悬浮于不含Fura-2AM的相同缓冲液中，然后于37℃下孵育15分钟，完成细胞内Fura-2AM的水解，之后如上所述离心分离。将细胞(106个细胞/ml)再悬浮于含有5mM HEPES(pH7.4)、1mM CaCl2、1mM MgCl2和0.1％明胶的冷KRH中并一直保持在冰中直至进行试验。在拮抗剂试验时，将细胞的等分试样(2ml)于37℃下3ml塑料杯中预热5分钟，于磁力搅拌并保持在37℃温度下用荧光仪(Johnson Foundation BiomedicalGroup，Philadephia，PA，USA)测定荧光。激发波长为340nm，发射波长为510nm。加入不同浓度的拮抗剂或赋形剂并监测荧光约15秒，以确保基线荧光没有变化，随后加入33nM RANTES。如Grynkiewicz等人(1985)所述计算33nM RANTES刺激后达到的最大Ca2+。确定拮抗剂在每一浓度下最大RANTES-诱导的Ca2+百分比并由浓度-应答曲线(5-7种浓度的拮抗剂)得到IC50(即试验化合物50％抑制最大33nMRANTES应答所需浓度)。
本发明所述化合物表现出CCR5受体配体活性，其IC50值在0.0001-100μM范围内。本发明化合物的全部构效关系尚未确定。但是，如本文所述，本领域普通技术人员可利用本试验以确定哪种式(I)化合物是CCR5受体的配体并且以IC50值在0.0001-100μM范围内与其结合。
尽管已充分阐明了每一特定的公开文献均具体地并且单独地指明作为参考内容结合到本文中，但本文引用的所有公开文献，包括，但不仅限于专利和专利申请，均作为参考内容结合到本文中。
以上描述充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。对本文具体公开的实施方案的修饰和改进均在下列权利要求书范围内。无需进一步阐述，本领域技术人员可以理解的是，上述公开可最大限度地应用本发明。因此，实施例仅用于说明目的，而对本发明范围不起任何限定作用。作为要求的一种独占权或特权，本发明实施方案如权利要求书中定义。
权利要求
1.一种治疗哺乳动物CCR-5介导的疾病的方法，该方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的下列式(I)化合物或其药物上可接受的盐Ar-A-E式I其中Ar表示选自下列(i)、(ii)或(iii)的基团；
其中R1和R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、芳基、(CH2)aNR7R8，(CH2)aNR7COR9，(CH2)aNR7CO2R10，(CH2)aNR7SO2R11，(CH2)aCONR12R13，羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基烷基(任选被C1-4烷氧基或羟基取代)、(CH2)aCO2C1-6烷基，(CH2)bOC(O)R14，CR15＝NOR16，CNR15＝NOR16，COR17，CONR12R13，CONR12(CH2)cOC1-4烷基，CONR12(CH2)aCO2R18，CONHNR19R20，CONR12SO2R21，CO2R22，氰基、三氟甲基、NR7R8，NR7COR9，NR23CO(CH2)aNR23R24，NR23CONR23R24，NR7CO2R10，NR7SO2R11，N＝CNR23NR23R24，硝基，羟基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，OC(O)NR25R26，SR27，SOR28，SO2R28，SO2NR25R26或卤素；a是1、2、3或4；R7和R8独立地是氢或C1-6烷基，或者NR7R8形成一个可被氧代基团任选取代的5或6元杂环，并且当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；R9是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基烷基；R10是C1-6烷基；R11是C1-6烷基或苯基；R12和R13独立地是氢或C1-6烷基，或者NR12R13形成一个5或6元饱和杂环，当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；b是0、1、2或3；R14是被C1-6烷氧基任选取代的C1-4烷基；R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；R17是氢或C1-6烷基；c是1、2或3；R18是氢或C1-6烷基；R19和R20独立地是氢或C1-6烷基；R21是氢或C1-6烷基；R22是氢或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或NR7R8的1或2个取代基任选取代的C1-6烷基；R23和R24独立地是氢或C1-6烷基；R25和R26独立地是氢或C1-6烷基，或者NR25R26形成一个5或6元饱和杂环，当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子；R27是氢或C1-6烷基；R28是C1-6烷基；P是含有1-4个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；R3和R4独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、CONR29R30、CO2R31、氰基、芳基、三氟甲基、NR29R30、硝基、羟基、C1-6烷氧基、酰氧基或卤素；R29、R30和R31独立地是氢或C1-6烷基；R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R6是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基(被羟基或氧代基团任选取代)、羟基C1-6烷基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6链炔基、(CH2)dOR32，(CH2)dCOR33，(CH2)dCR34＝NOR35，CONR36R37，CO2R38，羟基，O(CH2)eR39，NR36R37，SR40，SO2NR41R42或卤素；d是0、1、2、3、4、5或6；R32是C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-4链烷酰基；R33是氢或C1-6烷基；R34是氢或C1-6烷基；R35是氢或C1-6烷基；R36和R37独立地是氢或C1-6烷基，或者NR36R37形成一个可被氧代基团任选取代的5或6元饱和杂环，并且当所述杂环为6元环时，所述环中可任选地含有一个氧或硫原子或者NH或NR43，其中R43是C1-6烷基、COR44或CO2R45，其中R44和R45独立地是氢或C1-6烷基；R38是氢或C1-6烷基；e是1、2、3、4、5或6；R39是C1-6烷氧基、CO2H、CO2C1-6烷基或CONR36R37；R40是C1-6烷基；R41和R42独立地是氢或C1-6烷基；另外，R5和R6形成一个被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素任选取代的稠合的苯并环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR46、NHCO、-NHCH2或CH2NH，其中R46是氢或C1-6烷基时，E表示(a)
其中R47和R48独立地是氢或C1-6烷基；R49是氢、C1-6烷基、CO2R53、NHCO2R54、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R53是氢或C1-6烷基和R54是C1-6烷基；R50和R51独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个被任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；B是氧、S(O)h，其中h是0、1或2，CR55＝CR56或CR55R56，其中R55和R56独立地是氢或C1-6烷基，或者B是NR57，其中R57是氢、C1-6烷基或苯基C1-6烷基；R52是氢或者R52与R46一起形成基团D，其中D是(CR58R59)i，其中i是2、3或4并且R58和R59独立地是氢或C1-6烷基或者D是(CR58R59)j-G，其中j是0、1、2或3并且G是氧、硫或CR58＝CR59；f是1-4；和g是1或2；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR60、NHCO或CH2NH，其中R60是氢或C1-6烷基时，E表示(b)
R61是氢或C1-6烷基或者R61和R60一起形成基团-K-，其中K是(CR65R66)m，其中m是2、3或4并且R65和R66独立地是氢或C1-6烷基或者K是(CR65R66)n-L，其中n是0、1、2或3并且L是氧、硫或CR65＝CR66；R62是氢或C1-6烷基；R63和R64独立地是氢或C1-6烷基；J是氧、CR67R68或NR69，其中R67、R68和R69独立地是氢或C1-6烷基或者J是基团S(O)m，其中m是0、1或2；k是1、2或3；l是1、2或3；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR70、NHCO或-NHCH2或CH2NH，其中R70是氢或C1-6烷基时，E表示(c)
其中M是氧、S(O)p，其中p是0、1或2，CR76＝CR77或CR76R77，其中R76和R77独立地是氢或C1-6烷基，或者M是NR78，其中R78是氢或烷基；R71和R72独立地是氢或C1-6烷基；R78是氢、C1-6烷基、CO2R79、NHCO2R80、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R79是氢或C1-6烷基和R80是C1-6烷基；R74是氢或者与R70一起形成基团Q，其中Q是CR81＝CR82、CR81＝CR82CR81R82或(CR81R82)q，其中q是2或3并且R81和R82独立地是氢或C1-6烷基；n是0、1、2或3；o是1或2；R75是下式(d)基团
其中r、s和t独立地是1、2或3的整数；或者R75是下式(e)基团
其中u是0、1、2或3和R83是氢或C1-6烷基；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONH、NHCO或CH2NH时，E表示(f)
R84和R85独立地是氢或C1-6烷基；R86和R87独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成一个被任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；T是-(CR88R89)w-或-O(CR88R89)x-，其中R88和R89独立地是氢或C1-6烷基，其中w是2或3和x是1、2或3；v是1-4；和W是氧、S(O)y，其中y是0、1或2，或者W是NR90，其中R90是氢或C1-6烷基，或者W是CR91＝CR92或CR91R92，其中R91和R92独立地是氢或C1-6烷基；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR93、NHCO或CH2NH，其中R93是氢或C1-6烷基时，E表示基团(g)
R94是氢、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或者R94和R93一起形成基团-X-，其中X是(CR97R98)aa，其中aa是2、3或4并且R97和R98独立地是氢或C1-6烷基或者X是(CR97R98)ab-Y，其中ab是0、1、2或3并且Y是氧、硫或CR97＝CR98；R95是氢、C1-6烷基、CO2R99、NHCO2R100、羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中R95是氢或C1-6烷基和R100是C1-6烷基；z是1或2；和R96是任选取代的含有1-3个选自氮、氧或硫杂原子的5-7元饱和或部分饱和的杂环，或者R96是任选取代的含有氮原子并且任选地进一步含有选自氧、氮或硫杂原子的6，6或6，5双环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONR101、NHCO或CH2NH，其中R101是氢或C1-6烷基时，E表示基团(h)
R102是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素，或者R102与R101一起形成基团-AA-，其中AA是(CR107R108)ad，其中ad是1、2或3并且R107和R108独立地是氢或C1-6烷基，或者AA是(CR107＝CR108)ae-AB，其中ae是0、1或2并且AB是氧、硫、CR107＝CR108、CR107＝N、CR102NR108或N＝N；R103和R104独立地是氢或C1-6烷基；R105和R106独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；ac是0-4；Z是任选取代的含有1-3个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；当Ar是(i)、(ii)或(iii)，并且A是CONT109、NHCO或CH2NH，其中R109是氢或C1-6烷基时，E表示基团(i)
R110是氢或C1-6烷基，或者R110与R109一起形成基团-AD-，其中AD是(CR115R116)ah，其中ah是2、3或4并且R115和R116独立地是氢或C1-6烷基，或者AD是(CR115R116)ai-AE，其中ai是0、1、2或3并且AE是氧、硫或CR115＝CR116；R111和R112独立地是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有1-2个选自氧、氮或硫杂原子的5-7元杂环；R113和R114独立地是氢或C1-6烷基；AC是氧、CR117R118或NR119，其中R117、R118和R119独立地是氢或C1-6烷基，或者AC是基团S(O)aj，其中aj是0、1或2；af是1、2或3；ag是1、2、3或4；和ah是0、1、2、3或4。
2.权利要求1所述方法，其中所述式(I)化合物选自下列的化合物N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-哌啶基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基丙基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[3-(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺草酸盐；N-[7-(2-二甲氨基)乙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1’-联苯-4-甲酰胺；[3-(二甲氨基乙基-3，6，7，8-四氢-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-基]-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基]-甲酮草酸盐；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]-螺[(2，3-二-氢苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基六氢吖庚因)]草酸盐；2，3，5，6，7，8-六氢-1’-甲基-5-{2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基}呋喃并[2，3-g]喹啉-3-螺-4’-哌啶草酸盐；6，7，8，9-四氢-1’-甲基-5-[[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-螺[2H-呋喃并[2，3-h][1]苯并吖庚因-3(5H)，4’-哌啶]；2，3，5，6，7，8-六氢-5-[4’-(5-羟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-羰基]-1’-甲基螺[呋喃并[2，3-g]喹啉-3，4’-哌啶]盐酸盐；4’-(二甲氨基)-5-[2’-甲基-4’-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基]-2，3，6，7-四氢螺[呋喃并[2，3-f]吲哚-3，1’-环己烷]盐酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；N-[3-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(3-二甲氨基)丙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-2-甲基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-乙基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(甲氧羰基氨基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[1，1’-联苯]-4-基-3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-(乙氧羰基)苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-氟-4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。其中，本发明最优选的化合物是下列化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；5-[4-(2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)苯甲酰氨基]螺[(2，3-二氢苯并呋喃)-3，4’-(1-甲基哌啶)]草酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-环己基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[4-甲氧基-3-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-叔丁基-N-异丙基)氨基乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二异丙基氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(3-二异丙基氨基)丙基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-碘苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲胺二盐酸盐；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4’-氰基-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氰基-2’-甲基-1，1’-联苯-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-(1’-甲基螺[苯并呋喃-3(2H)，4’-哌啶]-5-基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(碘)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。不包括在本发明范围内的化合物是下列化合物N-[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-二甲氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；N-[3-(1-甲基氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2’-甲基联苯-4-甲酰胺；[7-(2-二甲氨基乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-[2’-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基]联苯-4-基]-甲酮草酸盐；2，3，6，7-四氢-1’-甲基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-3’-哌啶草酸盐；5-[4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-1’-甲基-2，3，6，7-四氢呋喃并[2，3-f]吲哚-3-螺-4’-哌啶；1’-乙基-5-[2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-羰基]-2，3，6，7-四氢螺呋喃并[2，3-f]吲哚-3，4’-哌啶；N-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-2-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(甲氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(硝基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-氯-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-羟基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4’-乙酰基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-氯-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-3’-硝基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-碘苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-碘苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-溴苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-3-溴苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(二甲氨基)苯甲酰胺；N-[4-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(异丙基)苯甲酰胺；N-[3-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4-(环己基)苯甲酰胺；N-[2-(2-二异丙基氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺；和N-[2-(2-二乙氨基)乙氧基-苯基]-4’-乙基-[1，1’-联苯]-4-甲酰胺。
3.权利要求1所述方法，其中所述疾病选自COPD、哮喘和特异反应性疾病、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化、炎症性肠病和HIV感染。
4.选自下列的化合物N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2’-甲基-(1，1’-联苯)-4-甲酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(二甲氨基甲基)1，4-苯并二氧杂环己烷-7-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺；和N-[2-(二甲氨基甲基)-1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基]-2’-甲基-4’-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及作为CCR5受体的配体、激动剂或拮抗剂的取代的N－苯甲酰苯胺。另外,本发明还涉及利用作为CCR5拮抗剂的取代的N－苯甲酰苯胺治疗和预防所有哺乳动物CCR5介导的病症,包括,但不仅限于,哮喘和特异反应性疾病(例如特应性皮炎和特应性变态反应)、类风湿性关节炎、肉样瘤病和其他纤维变性疾病、动脉粥样硬化、牛皮癣、自身免疫性疾病例如多发性硬化和炎症性肠病。此外,由于已发现CD8+T细胞与COPD有关,CCR5可在其恢复中起作用,因此,对CCR5的拮抗作用可提供治疗COPD的潜在疗法。还有,由于CCR5是HIV进入细胞的共受体,因此,选择性受体配体可用于治疗HIV感染。
文档编号A61K31/445GK1261795SQ98806667
公开日2000年8月2日 申请日期1998年7月1日 优先权日1997年7月3日
发明者W·E·邦迪内尔, J·A·陈 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司