专利名称:杂环羧酰胺的制作方法
本发明涉及一些新型杂环羧酰胺衍生物，更具体地说，是一些由吲哚羧酰胺、吲唑羧酰胺和二氢吲哚羧酰胺所衍生的新型苯甲酸类化合物(以及有关的四唑和酰基磺酰胺)，它们具有拮抗一种或多种被称为白三烯的花生四烯酸的代谢产物的药理作用(此下称它为“白三烯拮抗性”)。这些新的衍生物可用于需要这种拮抗作用的场合。因此，这些化合物在治疗那些涉及白三烯的疾病方面可能是有价值的，例如治疗过敏性疾病如气喘、炎症、内毒素休克或外伤休克等。本发明也提供用于治疗的、含有这些新型衍生物的药物组合物，制造这些新型衍生物的方法以及制造中所需的中间体。
在欧洲专利申请公报号0107618 A1中，已公开了具有凝血噁烷合成酶抑制性质的N-取代的-2-(1-咪唑基)-吲哚。我们现在已发现一系列吲哚、吲唑和二氢吲哚衍生物，在它们的苯环上有一个羧酰胺取代基，特别是在3位有一个取代的烷基时，具有意想不到的拮抗一种或多种被称为白三烯的花生四烯酸代谢产物的作用，这形成了我们这个发明的基础。
按照本发明，将提供一种通式Ⅰ的化合物(通式在实施例后各页)或其可作药用的盐，其中基团-Y-Z
是选自下列基团中的一种(a)-C(Ra)＝C
(b)-N＝C
(c)-CH(Ra)-CH
这里
表示两个分开的化学键;
Ra是氢或(1-4C)烷基;
Rb是氢或甲基;
R1是(2-10C)烷基，其上可任意地带有1个或多个氟取代基;或者R1是苯基-(1-6C)烷基，其上的(1-6C)烷基部分可任意地带有一个氟或(1-4C)烷氧基取代基，而苯基部份可任意地带有选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一个取代基;或者R1是(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基，其中环烷基的任一部位可任意地含有一个不饱和键并可任意带有一个或两个(1-4C)烷基取代基;
L是一个(1-10C)亚烷基键，可任意地包含一个双键或三键;
P是一个极性基团，它可选自氰基、1H-四唑-5-基，通式CONR2R3的氨基甲酰基，通式NR4CONR2R3的脲基，通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，通式NR4COOR5的氨基甲酸酯基通式NR4COR5的酰胺基，通式OCOR5的酰氧基和通式S(O)nR5的(氧化程度任意)含硫基团;在上述各通式中R2可选自氢、(1-6C)烷基和苯基，苯基上可任意地带有1或2个取代基，这些取代基可选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基;
R3和R4可独立地选自氢和(1-6C)烷基;
或者R2和R3一起和相邻的氮组成一个吡咯、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪，或N-(1-6C)烷基哌嗪环，R4是氢或(1-6C)烷基;
R5是选自(1-4C)烷基和苯基，在苯基部份可任意带有一个或两个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基;
n是整数0、1或2;
Rc是选自氢和(1-4C)烷基;
M是一个酸性基团，可选自羧基、通式-CONHSO2R6的酰基磺酰胺基和1H-四唑-5-基，其中R6可选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(6-12C)芳基、含5-12个原子的杂环芳基，其中至少一个是碳原子，至少一个是选自氧、硫、氮原子;R6也可以是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或杂环芳基的任何部位可带有一个或两个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基等取代基。
应当了解，一些式Ⅰ的化合物，例如那些在R1中包含不对称取代的碳原子的化合物，可能以旋光活性异构体或外消旋体的形式存在，并以这些形式被析离。此外，应当了解，一些式Ⅰ的化合物，例如那些在L中含有双键的化合物，可能分别以立体异构体的形式(“E”和“Z”型)存在，并以这些形式被析离。有一些化合物可以多于一种互变异构体的形式存在。还有一些化合物可能存在同质多晶现象。应当了解本发明包括任何外消旋的、旋光活性的，互变异构的、同质多晶的或立体异构体的形式，或者由它们组成的混合物，它们具有白三烯的拮抗性。对于专业人员来说，怎样制备旋光活性形式的化合物(例如通过外消旋异构体的分拆或者用旋光活性的原料进行合成)，怎样制备各别“E”型和“Z”型立体异构体(例如通过它们的混合物的色层分离)以及怎样用下面叙述的标准试验来测定它们的白三烯拮抗性，都是众所周知的。
在本说明书中，L，P，M，R1，Ra等代表一般的基团，并没有其它意义。应当了解一般术语“(1-6C)烷基”既包括直链也包括支链的烷基，但个别指明的烷基如“丙基”则仅仅包括直链(“正”的)烷基，支链异构体如“异丙基”将特别指明。相似的惯例也适用于别的一般基团，例如，“亚烷基”和“亚烯基”等。卤素指氟、氯、溴或碘。
一般性基团所包括的范围和含义叙述如下Ra是氢;
Rb是氢或甲基;
R1是(3-7C)烷基，其上可任意地带有一个或多个氟取代基;或R1是苯基-(1-4C)烷基，其中(1-4C)烷基部份可任意地带有一个氟或(1-4C)烷氧基取代基，苯基部份可任意地带有选自卤素、(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一个取代基;或者R1是(3-6C)环烷基或者(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基，其中环烷基部份的任一部位可含有一个不饱和链并可任意地带有1或2个(1-4C)烷基取代基;
L是一个(1-5C)亚烷基链，可任意地含有一个双链或三键;
P是一个极性基团，可选自氰基，1H-四唑-5-基、通式CONR2R3的氨基甲酰基，通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，和通式S(O)nR5(氧化程度任意)的含硫基团，其中
R2是选自氢、(1-6C)烷基和苯基中的一个基团，苯基部份可任意地带有1或2个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基;
R3是氢或(1-6C)烷基;
或者R2和R3在一起和邻近的氮原子形成一个吡咯、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪或N-(1-6C)烷基哌嗪环;
R5是选自(1-4C)烷基和苯基中的一个基团，其中苯基部份可任意地带有1或2个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基;
n是整数0、1或2;
Rc是选自氢和(1-4C)烷氧基中的一个基团;
M是一个酸性基团，选自羧基，具有通式-CONHSO2R6的酰基磺酰胺基，和1H-四唑-5-基，其中R6是选自(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(6-12C)芳基、含有5-12个原子的杂环芳基，(其中至少一个是碳原子，至少一个是选自氧、硫、氮原子)和(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或杂环芳基部份的任一部位可带有1或2个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基。
上述L，P，M，R1，Ra等一般基团的具体含义的范围如下当R1是(2-10C)烷基时，其具体含义是，例如，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基或壬基;当它含有1个或多个氟取代基时，其具体含义是，例如，2，2，2-三氟乙基。
当R1是苯基-(1-6C)烷基时，它的具体含义是，例如，苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丁基和1-苯基戊基;在(1-6C)烷基部份带有一个任意的(1-4C)烷氧基取代基的具体含义是，例如，甲氧基或乙氧基。
R1，或作为它的一部份，其苯基部份带有的任意取代基的具体含义，如上面所定义的，包括，例如对于卤素可选自氟、氯和溴;
对于(1-4C)烷基可选自甲基和乙基;
对于(1-4C)烷氧基可选自甲氧基和乙氧基。
当R1是(3-8C)环烷基时，其具体含义是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;当R1是(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基时，其具体含义是，例如，环丁基甲基，环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环戊基丙基、1-环己基丙基、1-环戊基丁基、1-环己基丁基;当R1在其环烷基环上含有一个不饱和链时，它的具体含义是，例如，环戊烯基、环己烯基、环戊烯基(1-6C)烷基(如环戊烯基甲基)或环己烯基-(1-6C)烷基(如1-环己烯-4-基甲基或1-(环己烯基)丁基);这类基团的环烷基上带有的任意的(1-4C)烷基取代基的具体含义是，例如，甲基、乙基或异丙基。
当L是(1-10C)亚烷基时，它的具体含义是，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、五亚甲基或六亚甲基。当L中含有一个双键时，其具体含义是，例如，亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-甲基亚乙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、1，1-二甲基-2-亚丙烯基、或3，3-二甲基-1-亚丙烯基，当L中含有一个三键时，其具体含义是，例如亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基，1，1-二甲基-2-亚丙炔基、或3，3-二甲基-1-亚丙炔基;
当R2，R3，R4或哌嗪的N-取代基是(1-6C)烷基时，其具体含义是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基;
当R5或Ra是(1-4C)烷基时，它的具体含义是，例如，甲基、乙基、丙基或异丙基;
R2或R5的苯基部份上可以存在的任意取代基的具体含义，和R1中苯基部份所定义的那些取代基相同。
当Rc是(1-4C)烷氧基时，它的具体含义是，例如，甲氧基或乙氧基;
当R6是(1-6C)烷基时，它的具体含义是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基;当R6是(3-8C)环烷基时，它的具体含义是，例如，环戊基或环己基;当R6是(6-12C)芳基时，它的具体含义是，例如，苯基、1-萘基或2-萘基;当R6是杂环芳基时，它的具体含义是，例如，呋喃基、噻吩基或吡啶基;当R6是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基时，它的具体含义是，例如，苄基、1-萘甲基或2-萘甲基。
R6的芳环或杂环芳环部份上存在的任意取代基的具体含义，和上面为R1的苯环上所定义的取代基相同。
例如，下面这些基团的具体含义是，R1环戊基甲基;Ra和Rb氢;Rc甲氧基;L亚甲基、1，2-亚乙基、2-甲基亚乙基和亚乙烯基;M羧基和通式-CONHSO2R6的酰基磺酰胺基，其中R6是苯基或2-甲基苯基;P氰基、通式CONR2R3的氨基甲酰基和通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基，其中R2和R3独立地是氢或甲基，或者R2和R3一起和邻近的氮原子形成一个四氢吡咯环或吗啉环。
作为实例，上列各种基团的更具体的含义包括对下列基团的选择R1乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、苄基、4-氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-苯基戊基、环戊基、环己基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、1-环戊基丁基、1-环己基丙基、1-环己基丁基、环戊烯基甲基和1-环己烯-4-基甲基;
R2氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，叔丁基、苯基、2-甲基苯基和4-氯苯基;
R3和R4(可独立地选择)氢、甲基和乙基;
R2和R3一起和邻近的氮哌啶，吗啉和N-甲基哌嗪;
R5甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、2-甲基苯基和4-氯苯基;
R6甲基、异丙基、丁基、环戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、萘基、噻吩-2-基、和6-氯吡啶-3-基;
Ra氢和甲基;
Rb氢;
Rc氢和甲氧基。
一些特别令人感兴趣的独特的基团的实例，包括对下列基团的选择R1丁基、3-甲基丁基、1-乙基戊基、1-苯基丙基、环戊基、和环戊基甲基;
R6苯基，2-甲基苯基;
Ra氢;
Rc甲氧基。
应当了解，在上述定义中还包含化合物的一些亚族以及它们可作药用的盐。例如(Ⅰ)通式Ⅰa的吲哚类化合物;
(化学式列在实施例后的各页) Ⅰa(Ⅱ)通式Ⅰb的吲唑类化合物(化学式列在实施例后的各页) Ⅰb(Ⅲ)通式Ⅰc的二氢吲哚类化合物(化学式列在实施例后的各页) Ⅰc在上述亚族中，优选的M基团是通式为-CONHSO2R6的基团，其中R6是苯基，其上可任意地被上面定义过的取代基取代，例如，2-甲基苯基。优选的R1是(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基，特别是环戊基甲基。
本发明中含优选基团的化合物包括通式为Ⅱa的吲哚衍生物(化学式列在实施例后的各页) Ⅱa
和通式Ⅱb的吲唑衍生物(化学式列在实施例后的各页) Ⅱb其中R1、L、M、和P具有上述定义过的任何一种含义，以及它们可作药用的盐。
本发明的一些独特的化合物将在随后的实施例中叙述。但在这些化合物中，N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺和N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(四氢吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕2-甲基苯磺酰胺是特别优选的，可以游离酸的形式或它们相应的可作药用的盐的形式应用。
合适的可作药用的盐的实例，是那些由能形成药理上可接受的阳离子的碱所形成的盐，诸如碱金属盐(尤其是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由适当的有机碱如三乙胺、吗啉、哌啶和三乙醇胺所形成的盐。
对于那些碱性较强的式Ⅰ化合物，合适的可作药用的盐的实例包括那些诸如与一种强酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的酸加成盐。
式Ⅰ化合物可以通过一些方法来制备，包括在化学专业中为生产结构上类似的杂环化合物的那些已知的方法。作为本发明的进一步的特色，将提供这种制造如上面已定义的式Ⅰ化合物的方法，并用下面的实验程序来加以说明，其中各一般基团的含义如同上面的定义，T定义为一个可选自COORh(其中Rh的定义如下)、CN以及上面为M所定义的那些基团;U定义为一个合适的离去基团，例如，卤素(特别是氯、溴或碘)或烷基或芳基磺酰氧基(特别是甲烷磺酰氧或对甲苯磺酰氧基);Hal定义为氯、溴或碘(A)为制备式Ⅰ中M为羧基的化合物，可分解一个合适的通式Ⅲ的酯(化学式在实施例后的各页) Ⅲ其中Rh是一个可以方便地除去的酸的保护基，例如苯基、苄基或(1-6C)烷基，其上可任意地带有一个乙酰氧基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)-烷硫基取代基。
Rh的具体含义是，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、苯基或苄基。
一些作为原料的通式Ⅲ的酯类，本身具有白三烯拮抗作用(例如，在体内转化成相应的羧酸)，例如Rh是(1-6C)烷基的那些酯，它们也包括在本发明范围之内。
应当了解，可以用有机专业中众所周知的许多实验程序中的任意一种来完成上述酯的分解反应。例如可以用酸性或碱性条件下常规的水解方法来进行，必要时加以调节使分子中别的官能团的水解减少到最低程度。另外，当Rh是甲基时，这酯可通过，例如在N，N′-二甲基亚丙烯脲这类溶剂中，用硫代乙氧化锂的亲核去甲基化反应来分解。另外，在一些情况中，例如当Rh是叔丁基时，可通过加热方法来进行分解，例如把通式Ⅲ的酯，单独地或者在一种适当的溶剂或稀释剂如二苯醚中，在100-150℃加热。另外，当Rh是叔丁基时，可通过、例如先用triflate的三甲基硅基酯，然后用水，以常规方式完成分解。还有，在一些情况中，例如当Rh是苄基时，可以用还原的方法来进行分解，例如在适当的催化剂如钯或铂存在下，通常可方便地以活性炭为载体，用氢在大气压下进行催化氢解。
一种优选的分解通式Ⅲ的酯类化合物的方法，包括将酯和一种适当的碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐(诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙或碳酸钾)，在一种合适的含水溶剂或稀释剂中，例如水，也可和一种与水混溶的烷醇、乙二醇、酮或醚(诸如甲醇、乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)在一起，在例如15-100℃温度下，通常可方便地在接近室温的温度下进行反应。当应用这一方法时，得到式Ⅰ中M代表羧基的羧酸，最初是以用作水解的碱的相应盐的形式得到的，并且可以盐的形式析离，或者通过常规的酸化程序把它转化成游离酸的形式，例如可以和一种适当的强酸如盐酸或硫酸反应而达成。
(B)用通式Ⅳ的羧酸(或它的活泼的衍生物)来酰化通式R1NHRb的胺(化学式在实施例后各页) Ⅳ式Ⅳ中的T选自为M定义的那些基团。当M为羧基时，式Ⅳ中所示羧基的一种优选的活泼衍生物，是式Ⅳ中所示羧基的低级烷基酯，例如甲酯。
当把式Ⅳ化合物的酰卤衍生物用作酰化试剂时，可方便地应用一种适当的碱如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-(二甲胺基)吡啶，最好是和一种适当的惰性溶剂或稀释剂，例如，二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷一起使用。
另外，一种合适的缩合剂，例如一种羰二亚胺(诸如二环己基羰二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基羰二亚胺或它们的盐)或1，1′-羰基二咪唑，可以应用于具有式Ⅳ的酸，最好是和一种适当的惰性溶剂或稀释剂一起使用，例如那些上述用于酸的酰卤的反应中的溶剂或稀释剂。
当把具有式Ⅳ的化合物的一种低级烷基酯用作酰化试剂时，反应最好是在不存在任何缩合剂或稀释剂、而是存在过量的胺R1NHRb的条件下进行。
一般，酰化的反应温度在例如-20°至60°之间，为方便计，可在接近室温进行。
(C)为制备式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(a)中所指定含义的化合物，可以把通式Ⅴ的吲哚化合物(化学式在实施例后各页) Ⅴ其中T选自为M所定义的那些基团，与通式为ULP的试剂在路易斯酸存在下进行反应。
特别合适的路易斯酸是，例如氧化银、碳酸银、氟硼酸银、三氟醋酸银、三氟甲烷磺酸银、氯化锌、三氯化铁或氯化锡。
一般，反应是在一种适当的溶剂或稀释剂中进行，例如在丙酮、二氯甲烷、乙腈或醚类溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环或四氢呋喃中进行，并可任意地加入诸如甲苯或二甲苯这类烃类稀释剂，反应温度在，例如15-100℃，在40-80℃更好。
另外，当不存在路易斯酸催化剂时，反应一般是在一种合适的溶剂或稀释剂中，例如在极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基亚丙基脲或N-甲基吡咯烷酮)或在醚溶剂(如二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷)中进行，并可任意地加入诸如甲苯或二甲苯这类烃类稀释剂;烷基化一般进行的反应温度在，例如，50-160℃，最好在70-100℃。
(D)用一种通式Ⅶ的烷基化试剂(化学式在实施例后各页) Ⅶ和通式Ⅵ的亚胺类化合物反应(化学式在实施例后各页) Ⅵ式Ⅶ中的T选自为M所定义的那些基团。
反应最好是在一种适当的碱存在下，例如碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，在一种适当的惰性溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中进行。另外，式Ⅵ化合物可以预先制成的无水碱金属盐的形式来反应，例如将它先和一种合适的碱，如甲氧化钠或甲氧化钾、叔丁氧化钠或叔丁氧化钾、氢化钠或氢化钾、或丁基锂进行反应，这时，和烷基化试剂进行反应所用的常规溶剂或稀释剂可以在较宽的范围中选择。
在上述两种情况下，烷基化反应一般进行的温度是在，例如-10°至40℃之间，也可以方便地在接近室温进行反应。
(E)为制备式Ⅰ中M是1H-四唑-5-基的化合物，可以用一种叠氮化物和一种通式Ⅷ的氰基衍生物进行反应(化学式在实施例后各页) Ⅷ特别合适的叠氮化物是，例如，碱金属叠氮化物如叠氮化钠或叠氮化钾，最好和一种卤化铵，例如氯化铵或溴化铵，或特别是三乙基氯化铵一起使用。反应最好是在一种合适的极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进行。温度可方便地在50至160℃之间。
(F)为制备式Ⅰ中M是通式CONHSO2R6的基团的化合物，可以用通式R6SO2NH2的磺酰胺衍生物，在脱水剂存在下与式Ⅰ中M是羧基的化合物(这化合物以后简称为“式Ⅰ的酸”)进行反应而制得，或者用通式R6SO2NH2的磺酰胺或它的盐，与式Ⅰ的酸的活性衍生物进行反应而制得。
因此，例如，式Ⅰ的游离酸可以与一种合适的脱水剂，例如，二环己基羰二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基羰二亚胺或它们的盐酸盐或氢溴酸盐，还可与一种有机碱，例如4-(二甲胺基吡啶)，并与通式为R6SO2NH2的磺酰胺，在一种合适的溶剂或稀释剂，例如，二氯甲烷中，进行反应，反应的温度在，例如10至50℃，但最好在室温或接近室温反应。
另外，式Ⅰ的酸的活性衍生物，例如酰卤(如酰氯)、酸酐或混合酸酐(如通过式Ⅰ的酸的钠盐和N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶氯化物反应所形成的N，N-二苯基甲酸和式Ⅰ的酸的混合酸酐)，可以和通式R6SO2NH2的合适的磺酰胺的碱金属盐(如锂盐、钠盐或钾盐)，方便地在室温或接收室温，在一种合适的溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行反应。
(G)为制备式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(C)项含义的化合物，可以把式Ⅰ中-Y-Z
具有上述(a)项含义的吲哚化合物，进行催化氢化而制得。
特别合适的催化氢化条件是那些催化转移氢化的条件，例如，用钯炭催化剂(10%W/W)和甲酸(99%)，温度在，例如15-100℃，最好是在70-85℃。
(H)把式Ⅰ中L含有一个双键的化合物的该双键还原，得到式Ⅰ中L不含双键的相应的化合物。
优选的还原条件包括，例如在一种合适的溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在室温用钯炭催化剂进行催化氢化，并且可任意地加入当量的碱，例如氢氧化钾或三乙胺。
(I)为制备式Ⅰ中P是通式CONR2R3的氨基甲酰基的化合物，可用相应的通式Ⅸ的酸(或它的活性衍生物，包括合适的酯)酰化通式HNR2R3的胺而制得。
(化学式在实施例后各页) Ⅸ式Ⅸ中的T选自为M所定义的那些基团。
当M是羧基时，最好用式Ⅸ中所示羧基的一种较低级的烷基酯，例如甲酯作为活性衍生物。可用相似于上面(B)中的实验程序来进行这一反应。
(J)为制备式Ⅰ中P是1H-四唑-5-基的化合物，可用相似于上面(E)中所述的实验程序，用一种叠氮化物和式Ⅹ的腈类进行反应(化学式在实施例后各页) Ⅹ式Ⅹ中的T选自为M所定义的那些基团。
(K)为制备式Ⅰ中P的含义是指NR4CONR2R3，OCONR2R3，NR4COOR5，NR4COR5或OCOR5的化合物，可用一种合适的酰化试剂，例如通式为R2NCO的异腈酸酯，通式HalCONR2R3的氨基甲酰卤，通式HalCOOR5的卤代原甲酸酯，一种混合的碳酸酯，如(4-硝基苯氧基)·COOR5，一种酰卤，如Hal·COR5或一种混合酸酐如O(COR5)2，去酰化一种通式Ⅺ的化合物(化学式在实施例后各页) Ⅺ其中T是选自为M所定义的那些基团，QH的含义是NR4H或OH。
一般，该反应是在0-60℃，在一种合适的惰性稀释剂或溶剂，如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二氧六环中顺利完成的。当酰卤被用作酰化剂时，也可方便地用一种合适的碱，例如三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶或4-(二甲胺基)吡啶。
(L)为制备式Ⅰ中P是指S(O)nR5，n值为零的化合物，可将通式Ⅻ的化合物(化学式在实施例后各页) Ⅻ和通式为R5SH的硫醇进行反应而制得。式Ⅻ中的T是选自为M所定义的那些基团。
一般，这反应是用一种合适的碱，如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠，在例如0至80℃的温度下，并且也可以加入一种合适的惰性稀释剂或溶剂，例如丙酮、四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺来完成。
(M)为制备式Ⅰ中P是指S(O)nR5，n值为1或2的化合物，可氧化相应的式Ⅰ中n值为零或1的化合物。
一般，这反应是在例如-20°至60℃的温度下、在一种合适的惰性稀释剂或溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃或乙醚或含水甲醇中，用一种合适的氧化剂，例如过一硫酸钾、高碘酸钠或一种过氧酸，例如间氯过苯甲酸来完成的。
(N)为制备式Ⅰ中L含有一个相邻于Z的双键的化合物，可以把通式ⅩⅢ的醛或酮(化学式在实施例后各页) ⅩⅢ其中T是选自为M所定义的那些基团，R7是氢或(1-4C)烷基，与一种合适的两性离子或碳负离子试剂，例如那些由用碱处理一种鏻盐或磷酸盐所形成的试剂，进行反应而制得。
反应最好用过量的两性离子试剂，例如氰基亚甲基三苯基膦，或碳负离子试剂，在一种合适的惰性溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，在例如20至100℃的温度内来完成。
在所有上述实验操作(A)-(N)中，可以任意地选用一种保护基，当最终的产物形成之后，再除去这保护基。
一般，当需要制备的式Ⅰ化合物中M是一个羧基时，最好用合适的羧酸酯来进行上述实验操作(B)、(C)、(D)、(G)、(H)、(K)、(M)中的一种操作，并在最后一步用上述实验操作(A)来释放出所需的羧酸。
可以用本专业众所周知的标准实验程序来制备式Ⅰ化合物的可作药用的盐，例如，将一种合适的、可提供药理上可接受的阳离子的碱和式Ⅰ化合物进行反应，或者将碱性足够强的式Ⅰ化合物和一种合适的、可提供药理上可接受的负离子的酸进行反应而制得。
如果在市场上不能买到上述实验操作中必需的原料，则可按照杂环化学中的标准实验技术、或者那些为合成已知的、结构上类似的化合物用的实验技术、或者与上面叙述的实验程序相似的实验技术、或者那些在实施例中所描述的实验技术，来进行合成。
因此，例如为制备那些-Y-Z
具有(d)项含义(即-C(Ra)＝C
)的中间体，这是些吲哚类化合物，可以由相应的2-取代的吲哚-6-羧酸开始，来进行合成，这羧酸可用一种相似实验程序(B)中的一种实验操作，转化成相应的具有通式ⅩⅣ的酰胺(化学式在实施例后各页) ⅩⅣ
在式ⅩⅣ的中间体的N(1)位和C(3)位进行的取代反应，可以用任何方便的次序，用一系列实验步骤来进行。
用相似于实验程序(D)中所描述的实验操作，用通式Ⅶ的化合物，可以把通式ⅩⅣ中-Y-Z
具有(a)项含义的化合物转化成相应的通式Ⅴ的吲哚化合物。通式Ⅴ的吲哚化合物可作为制备其它原料中-Y-Z
具有(a)项含义的中间体。例如，用和方法(C)相似的方法，可将式Ⅴ中T是COORh的化合物转化成式Ⅲ中-Y-Z
具有(a)项含义的化合物。相似地，可将式Ⅴ中T是CN的化合物转化成式Ⅷ中-Y-Z
具有(a)项含义的化合物。也可以用和实验程序(C)相似的操作，用一种合适的烷基化试剂(或它们的带保护基的衍生物，接着脱去保护基)，把式Ⅴ的吲哚转化成式Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(a)项含义的相应中间体。
另外，式ⅩⅣ的吲哚可以用实验程序(C)所描述的相似的实验操作，先在它的C(3)位烷基化，得到相应的其-Y-Z
具有(a)项含义的式Ⅵ化合物。用和实验程序(C)相似的程序，用一种合适的烷基化试剂(或者它们的带保护基的衍生物，反应后再脱去保护基)，然后用和实验程序(D)相似的程序，并用一种合适的式Ⅶ化合物作为烷基化试剂，可以把通式ⅩⅣ的吲哚转化成通式Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(a)项含义的相应中间体。
此外，通式ⅩⅣ的化合物，可以用，例如合适的，通式(CH3)2NCOR7的N，N-二甲基甲酰胺和氯氧化磷，在C(3)位进行酰基化反应，然后用通式Ⅶ的化合物，用相似于(D)中所描述的实验操作，在N(1)位进行烷基化反应，以制得通式ⅩⅢ中-Y-Z
具有(a)项含义的化合物。
一般，用和实验程序(G)相似的实验操作，由相应的其-Y-Z
具有(a)项含义的吲哚化合物，可以制得其-Y-Z
具有(C)项含义的二氢吲哚中间体。
其-Y-Z
具有(b)项含义(即-N＝C
)的原料，可以方便地由吲唑-6-羧酸来制备，后者可以按下述步骤(Ⅰ)溴化，得到3-溴吲唑-6-羧酸，(Ⅱ)用相似于实验程序(B)中的操作转化成酰胺，(Ⅲ)用相似于实验程序(D)中的操作、用通式Ⅶ的化合物作为烷基化试剂，在它的N(1)位进行烷基化而得到通式ⅩⅤ的吲唑化合物。
(反应式在实施例后各页) ⅩⅤ式ⅩⅤ中T′的含义是COORh或CN。
一种式ⅩⅤ中T表示COORh的吲唑化合物，可以用一种过渡金属催化剂，例如二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)和一种试剂，例如Br·Zn·L·P，(假如-L·P部份不干扰反应或在反应条件下不发生反应)在一种合适的溶剂或稀释剂，例如醚或四氢呋喃中，在例如0至25℃的温度下进行交叉偶联反应，而转化成为通式Ⅲ中-Y-Z
具有(b)项含义的原料。如果-L·P部份确实干扰反应或在反应条件下本身发生反应，则需要用带上保护基的形式，反应后再脱去保护基。
相似地，由通式ⅩⅤ中T表示CN的化合物，和一种试剂，例如Br·Zn·L·P或它们的带有保护基的衍生物，可以制得通式Ⅷ中-Y-Z
具有(b)项含义的原料。
用类似的方法和式ⅩⅤ化合物，由在C(3)位上相应的取代基前体或它们带有保护基的衍生物或潜在的形式，反应后再脱保护基或加工，可以制得通式Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ或Ⅻ中-Y-Z
具有(b)项含义，而T表示COORh或CN的原料。
当需要通式Ⅳ的原料时，不是把原料吲哚-6-羧酸或吲唑-6-羧酸用相似于实验程序(B)的程序转化成酰胺，而是采用下列步骤(Ⅰ)，把可转化成相应的酯，例如通式RhOH的醇的酯;(Ⅱ)，按类似于上面叙述过的程序进行操作;(Ⅲ)用相似于实验程序(A)中的一种实验操作，将酯分解得到通式Ⅳ的酸。
一般，其Rb是甲基的中间体化合物，可以由相应的其Rb是氢的化合物，通过用，例如一种碱如氢化钠、一种甲基化试剂如碘甲烷或硫酸二甲酯，和一种溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在0-25℃的温度范围，进行烷基化而制得。
同样，用标准的有机化学方法，可以把通式ⅩⅢ的中间体转化成通式Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的其它中间体。
一般，用相似于实验程序(D)中所述的操作，用其中T表示COORh或CN的化合物Ⅶ作为烷基化试剂，可制得通式Ⅲ的原料酯类或通式Ⅷ的原料腈类。一般，也可以用相应于实验程序(B)和(C)中所述的一般实验操作，用相应的通式Ⅳ和Ⅴ中T表示COORh或CN的中间体，来制得通式Ⅲ的原料酯或通式Ⅷ的原料腈。
通式Ⅷ的腈可以由相应的式Ⅰ中M是羧基的化合物，用例如异腈酸氯代磺酰酯和N，N-二甲基甲酰胺处理而制得。另外，式Ⅷ的氰基化合物也可以由相应的式Ⅰ中M代表羧基的羧酸所衍生的伯酰胺，通过常规的脱水反应而制得。
通式Ⅺ中-Y-Z
具有(a)项含义的中间体醇和胺，可通过相应的式Ⅴ化合物和具有通式U·L·QH的试剂(其中QH可以带上任意一种保护基)，用相似于实验程序(C)中所述的操作，进行烷基化反应而制得。
另外，通式Ⅺ中Q是氧的中间体醇，可以通过相应的通式Ⅸ的羧酸，例如乙硼烷、在四氢呋喃中，在室温进行选择性还原而制得。
中间体Ⅻ可以由相应的其中Q是氧的醇Ⅺ，通过适当的转化，例如和对甲苯磺酰氯、和甲磺酰氯、或者和三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳，在合适的溶剂中进行反应而制得。
具有通式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的大多数原料都是新化合物，提供它们作为化学中间体的应用情况是本发明的进一步的特色。
如前所述，式Ⅰ化合物具有白三烯拮抗性。因此，它们对于被称为白三烯类的花生四烯酸代谢产物，如C4，D4和/或E4的一种或几种作用中的至少一种，具有拮抗作用，这些白三烯类化合物已知是强有力的致痉物(特别在肺部)，它们增加血管的渗透性并已肯定和气喘及炎症的发病机理有关，(参看J.L.Marx，Science，1982年，215卷，1380-1383页)也和内毒素休克(参看J.A.Cook，等，J.Pharma.Col.Exp.Ther.，1985年235卷470页)和外伤性休克(参看C.Denzlinger，等，Science，1985年，230卷，330页)有关。因此，式Ⅰ化合物在那些与白三烯类有关的疾病的治疗中，通过对白三烯类的拮抗作用而有用处。这类疾病包括，例如过敏性肺功能失调、如气喘、干草热、过敏性鼻炎，以及一些炎症如支气管炎、异位和特应性的湿疹、牛皮癣和血管痉挛性心血管疾病、内毒素休克和外伤性休克等。
式Ⅰ化合物是有力的白三烯拮抗剂，在需要这种拮抗活性的场合都是有用处的。例如，式Ⅰ化合物作为药理标准物质，对于一些新的疾病模型的发展和标准化，以及测定用于发展新的、为治疗这类与白三烯类有关的疾病的药剂方面，是有价值的。
当用于治疗一种或多种上述疾病时，式Ⅰ化合物一般是以一种合适的药物组合物来给药的，这种组合物的配方包含上面定义的式Ⅰ化合物以及可作药用的稀释剂或载体，并可适应所选择的具体给药途径。提供这些配方是本发明的进一步的特色。它们可以应用常规的操作和赋形剂、粘合剂制得，并可制成不同新型。例如，它们可制成供口服的片剂、胶囊、溶液或悬浮液;供直肠给药的栓剂;供静脉内或肌内注射或输液用的无菌溶液或悬浮液，供吸入给药用的气雾剂或喷雾剂溶液或悬浮液;以及和可作药用的惰性固体稀释剂如乳糖等一起制成的、供注气法给药的粉剂。
口服时，可方便地服用含有多至250毫克式Ⅰ化合物(典型的是5至100毫克)的片剂或胶囊。相似地，静脉或肌内注射时或输液时，可方便地使用含有多至10%(W/W)(典型的是0.05至5%W/W)式Ⅰ化合物的无菌溶液或悬浮液。
服用的式Ⅰ化合物的剂量，当然将按照本专业众所每知的原理、考虑给药途径、病情的轻重、被治疗的患者的年龄和大小等因素，作适当的调节。不过，一般而言，对于温血动物(如人类)、应眼用的式Ⅰ化合物的剂量范围，在例如，0.05至25毫克/公斤体重之间(通常是0.5-10毫克/公斤体重)。
式Ⅰ化合物的白三烯拮抗性质，可用标准实验来证实。例如，按Krell描述的方法(参见J.Pharmacol.EXP.Ther.，1979年，211卷，第436页)制得的标准的豚鼠气管活组织条，在体外加以证实。按这种实验操作，可将气管组织条分成八组，四组用作时间/赋形剂(二甲亚砜)的对照组，另外四组每组对一种试验化合物进行试验。把所有这些活组织条暴露于8×10-9M浓度的白三烯E4(LTE4)，平衡50分钟后，记录活组织的反应。LTE4的这一8×10-9M浓度产生的收缩约相当于这活组织中主缩肌最大收缩的70-80%。用40-45分钟洗去LTE4，然后重复上述操作两次以保证用LTE4时反应的可重现性。用同样的实验程序但用白三烯C4(LTC4)或白三烯D4(LTD4)取代LTE4，也用8×10-9M浓度，进行试验。
一当肯定了活组织的重观性，就可在40-45分钟的洗涤操作之后，把试验化合物加到四个浴中，用试验的化合物或赋形剂处理10分钟后，再加入8×109M浓度的LTE4、LTD4或LTC4并记录活组织的反应。按照下列公式，对每一个活组织计算试验化合物的抑制百分数或赋形剂对照组变化的百分数抑制%＝100×(原先反应出的肌肉紧张增加的毫克数减去存在试验化合物时肌肉紧张增加的毫克数)÷原先反应出的肌肉紧张的毫克数，计算赋形剂对照组和试验化合物的平均变化百分数，并用Student氏处理未成对数据的t-试验来估价二者的有意义的差别。暴露于试验化合物的活组织经45分钟洗涤后可重新试验它对于LTE4、LTD4或LTC4的反应。如果活组织的反应等于原先暴露于试验化合物时的反应，则需进行另外的研究。如果通过洗涤操作之后反应性没有恢复，则应弃去这种活组织。在所有上述测定中，都存在有浓度为5×10-6M的环氧合酶抑制剂消炎痛。
一般，被试验的式Ⅰ化合物在上述试验中，当浓度为10-5M或更低时，证实对LTC4、LTD4和/或LTE4具有统计学上有意义的拮抗活性。
作为白三烯拮抗剂的这些化合物，对于非特异性平滑肌抑制作用的选择性，可通过非特异性的致痉物氯化钡在1.5×10-3M浓度，也在5×10-6M的消炎痛存在的条件下，进行上述体外试验操作而得到显示。
作为白三烯拮抗剂的活性，也可在实验动物体内被证实。例如在常规的豚鼠气雾剂试验中，在对豚鼠喷射白三烯LTD4(开始用3毫升浓度为30微克/毫升的溶液)以前，事先给它服用试验化合物(一般在喷雾前15分钟至1小时之间)，记录试验化合物对白三烯引发的呼吸图形的变化(例如呼吸困难发作)平均时间的影响，并和未服药的、对照组的豚鼠比较。一般，试验的式Ⅰ化合物无论是口服、静脉注射或吸入，在服药剂量约100毫克/公斤体重或更少时，都使白三烯引发的呼吸变化的发作时间明显增加，同时，在服用最小有效剂量数倍的式Ⅰ化合物时，也没有发现不良的副作用。例如，实施例8的化合物在口服剂量为2毫摩尔/公斤体重时是有效的，但口服30毫摩尔/公斤体重后，也未显示任何中毒症状。
现在将用下面的非限制性的实例，来对本发明加以阐明。除非特别指明，在以下陈述中(Ⅰ)温度是摄氏度数(C);操作在室温进行，即是指18-25°的温度;
(Ⅱ)溶剂的蒸发是在减压下(600-4000帕斯卡;4.5-30mm汞柱)，用旋转蒸发器进行，浴温不超过60°;
(Ⅲ)快速柱层析是用Merck硅胶(Art 9385型)进行的，一般柱层析是用Merck硅胶60(Art 7734型)进行的;〔这些硅胶可由西德Darmstadt E.Merck公司买到〕;薄板层析(TLC)是在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板上(Art 21521型)进行的，是美国Newark，DE的Analtech公司的产品。
(Ⅳ)一般，反应过程用TLC跟踪，给出的反应时间仅供例证之用。
(Ⅴ)熔点未经校正，(d)是指分解;给出的熔点数据是所描述的方法制备出来的物质的熔点;同质异晶现象可能使某些制品析离时具有不同的熔点;
(Ⅵ)所有的最终产物经TLC证实基本是纯净的，并且有满意的核磁共振(NMR)数据和微量之素分析数据;
(Ⅶ)给出的产率仅供例证之用。
(Ⅷ)当给出NMR数据时，它是用δ标度表示大多数有特征性的质子，以相对于作为内标的四甲基硅(TMS)的百万分之几(P.P.m)表示，测定所用的是80兆周或250兆周核磁共振仪，用CDCl3、DMSO-d6、或CD3OD作溶剂，用通常描述信号形状的缩写，例如，S指单峰，d指二重峰;m指多重峰，br指展宽的峰等等;此外Ar表示芳香基团或它的讯号，(Ⅸ)减压时的压力标度是用帕斯卡(Pa)表示的绝对压力;其它压力是指用巴表示的表压。
(Ⅹ)化学符号具有它们通常的意义，也用下面的缩写V(体积)，W(重量);mp(熔点)，l(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)(Ⅺ)溶剂比用体积体积(V/V)来表示。
此外，indole吲哚，isomer异构体实施例14-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N-甲基氨基甲酰基乙基〕-吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸在加压釜中把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.3克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.07克)形成的混合物和冷凝的甲胺(75毫升)化合。把混合物搅拌24小时。蒸去胺，残余物溶于水并用10%(V/V)的盐酸酸化。过滤收集形成的沉淀，用水洗，即得到标题化合物(0.26克，89%)，为白色粉状物;熔点274-275°。
分析计算C28H33N3O5.0.1H2OC，68.13;H，7.15;N，8.51实验值C，67.83;H，6.75;N，8.46所用的原料制法如下(a)把4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.46克)在N，N-二甲基甲酰胺(23毫升)中形成的溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(8.18克)处理，并在130℃加热2小时。蒸去溶剂、残余物加醚研磨即得到E-〔4-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕-3-硝基苯甲酸〕甲酯(5.58克，98%)，为一红色粉末状物质;
NMR(80MHz，CDCl3)2.98[s，6H，N(CH3)2]，5.90(d，1H，CHN)，7.14(d，1H，CHCHN)，7.45(d，1H，H5-Ar)，7.90(dd，1H，H6-Ar)，8.47(d，1H，H2-Ar).
(b)E-〔4-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕-3-硝基苯甲酸〕甲酯(5.58克)在四氢呋喃(100毫升)中形成的溶液，在10%(W/W)钯炭催化剂(1.1克)存在下于3.45巴压力下氢化35分钟。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液。残余物溶于乙酸乙酯，并把得到的溶液逐次用10%(V/V)盐酸、水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，蒸发后得到吲哚-6-羧酸甲酯。(3.32克，85%)，为一白色固体;
NMR(80MHz，CDCl3)3.92(s，3H，OCH3)，6.57(m，1H，H3-indole)，7.32(t，1H，H2-indole)，7.10(d，1H，H4-indole)，7.87(dd，1H，H5-indole)，8.16(broad s，1H，H7-indole).
(c)吲哚-6-羧酸甲酯(11.0克)在四氢呋喃(150毫升)、甲醇(150毫升)和水(63毫升)混合物中形成的溶液用氢氧化锂一水合物(15.8克)处理。混合物在60℃搅拌6小时，然后浓缩除去有机溶剂。残余物溶于水，形成的溶液用50%(V/V)盐酸酸化。过滤收集形成的沉淀、干燥，得吲哚-6-羧酸(9.6克95%)褐色粉末;熔点253-254℃;
NMR(80MHz;CDCl3)6.51(m，1H，H3-indole)，8.04(m，1H，H7-indole)，11.43(broad s，1H，NH)，12.42(broad s，1H，OH).
(d)把吲哚-6-羧酸(9.41克)和1，1′-羰基二咪唑(10.6克)在二氯甲烷中的溶液在氮气下回流加热30分钟。溶液冷却后用环戊基甲胺(7.0克)处理。将反应混合物加热回流30分钟，得到的溶液用二氯甲烷稀释，然后用10%(V/V)盐酸，20%(W/V)氢氧化钠水溶液，盐水逐次洗涤，干燥(MgSO4)蒸发，得6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲哚(14.4克，91%)象牙色粉末，熔点148-150℃;
NMR(80MHz，DMSO-d6)3.19(dd，2H，CH2NH)，6.46(br d，1H，H3-indole)，7.91(d，1H，H7-indole)，8.29(t，1H，CH2NH).
(e)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20毫升)在氮气下冷却到0℃，并小心地用三氯氧磷(6.6毫升)处理。溶液在0℃搅拌15分钟，温热到室温，再用6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲哚(14.3克)在DMF(100毫升)中的溶液处理。把黄色混合物搅拌2小时然后加入冰和20%(V/V)的氢氧化钠水溶液。使溶液的pH值为14。把混合物加热回流5分钟，冷却，过滤收集形成的沉淀，用醚研制，即得6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲酰基吲哚(9.6克，60%)褐色粉末;熔点224-225℃(f)在氮气保护下，把6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲酰基吲哚(0.92克)，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克)和碳酸钾(0.7克)在N，N-二甲基甲酰胺(17毫升)中形成的反应混合物搅拌48小时。加水，即形成沉淀，过滤收集、干燥后得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲酰基吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克，71%)，为一象牙色粉末;熔点134-135°。
(g)把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲酰基吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2克)和三苯基亚膦基醋酸甲酯(1.8克)在二氧六环(12毫升)中形成的溶液加热回流48小时。蒸去溶剂，得到的残余物用快速硅胶(600毫升)柱层析提纯，用3∶7的乙酸乙酯∶己烷洗脱，即得到4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰乙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.1克，84%)，为一黄色固体;熔点163-164°。
(h)4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.11克)在甲醇(10毫升)中形成的溶液，用10%(W/W)钯炭(0.28克)处理，在3.45巴氢气压力下摇荡24小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发，得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.04克，94%)，为一灰色沫状物，熔点58-60°。
(i)4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.04克)在二氧六环(6毫升)中形成的溶液，用三乙胺(0.65毫升)和三氟甲烷磺酸三甲基硅基酯(0.8毫升)处理。溶液搅拌24小时后用水稀释，得一粘稠油状物。倾去液体后把油状物逐次用水和己烷研制。得到的固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.3克，32%)，为一象牙色粉末;熔点181-182°。
在步骤(f)中所用的溴代酯原料可按下法制备(j)3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(10.0克)，浓硫酸(1毫升)，冷凝的异丁烯(200毫升)在二氯甲烷(200毫升)中形成的溶液在加压釜中搅拌16小时，打开压力釜排放掉未反应的异丁烯，残余的液体倾入10%(W/V)氢氧化钠溶液(150毫升)中，用乙酸乙酯提取两次。会合的提取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，然后蒸发，残余物用快速硅胶(700毫升)柱层析提纯，用1∶9的乙酸乙酯∶己烷洗脱，即得3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯(9.1克，70%)，为无色油状物;NMR(80MHz，CDCl3)1.6[s，9H，C(CH3)3]，2.27(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，7.11(d，1H)，7.49(m，2H).
(k)3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯(8.92克)，N-溴代丁二酰亚胺(8.57克)，过氧化苯甲酰(0.1克)在四氯化碳(150毫升)中形成的悬浮液被加热回流，并用太阳灯照射1小时。冷至室温后将悬浮液过滤，并将滤液蒸发，残余物用快速硅胶(700毫升)柱层析提纯，用5∶95的乙酸乙酯∶己烷洗脱，即得4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(11.52克，95%)，为一淡黄色油状物;
NMR(80MHz，CDCl3)1.5[s，9H，C(CH3)3]，3.9(s，3H，OCH3)，4.5(s，2H，CH2Br)，7.15(d，1H)，7.4(m，2H).
实施例2N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰〕-2-甲基苯磺酰胺把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.25克)(制备方法如实施例1中所述)，4-(二甲氨基)吡啶(0.07克)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(0.12克)和邻-甲苯磺酰胺(0.09克)在二氯甲烷(30毫升)中形成的溶液，在氮气保护下搅拌24小时。混合物用二氯甲烷稀释，逐次用10%(V/V)盐酸，水和盐水洗涤，然后蒸发。得到的象牙色固体用快速硅胶(10毫升)柱层析，用1∶9的甲醇氯仿洗脱，即得到标题化合物(0.06克，17%)，为一象牙色粉状物;熔点211-212°。
分析计算C35H40N4O6S.0.1 H2OC，65.02;H，6.27;N，8.66实验值C，64.73;H，6.29;N，8.66实施例34-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲哚-1-基-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯用和实施例1中的步骤(g)相似的实验程序，但用氰基亚甲基三苯基膦代替三苯基亚膦基醋酸甲酯，即可制得标题化合物，为一黄色固体(78%);部份NMR数据
NMR(80MHz，CDCl3)3.41(dd，2H，CH2N)，3.93(s，2.1H，OCH3，E-isomer)，3.97(s，0.9H，OCH3，Z-isomer)，5.20(d，0.3H，CHCN，Z-isomer)，5.38(s，1.4H，ArCH2，E-isomer)，5.44(s，0.6H，ArCH2，Z-isomer)，5.74(d，0.7H，CHCN，E-isomer)，6.19(broad，1H，NH).
实施例44-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸用和实施例1中的步骤(i)相似的实验程序，但用实施例3制得的化合物作原料，即得到标题化合物，为一白色粉状物(87%);熔点277-279°。
分析计算C27H27N3O4C，70.88;H，5.95;N，9.18实验值C，70.68;H，6.02;N，9.08实施例5N-〔4-〔3-(2-氰乙烯基)-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺用和实施例2相似的实验程序，但是用实施例4制得的化合物为原料，即得标题化合物，为一白色固体(79%)，熔点174-176°(分解)。
分析计算C34H34N4O5S.0.5H2OC，65.89;H，5.69;N.9.04实验值C，65.62;H，5.63;N，9.00
实施例6N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕苯磺酰胺用和实施例2相似的实验程序，但是用4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸和苯磺酰胺作原料，即得标题化合物，为一白色固体(69%);熔点244-245°。
分析计算C37H42N4O7SC，64.70;H，6.16;N，8.16实验值C，64.65;H，6.18;N，7.96用作原料的吲哚可按下法制备把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基)〕-3-甲氧基苯甲酸(0.68克)(按实例1中步骤(a)至步骤(i)的实验程序制备)和4-(二甲氨基)吡啶(0.17克)在吗啉(4毫升)中形成的溶液在氮气保护下在80℃加热48小时。反应物用水稀释后用10%(V/V)盐酸酸化，过滤收集生成的沉淀，用水洗。产物由乙酸乙酯重结晶提纯后，得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，为一白色粉末状物。(0.31克，41%);部份NMR数据
NMR(80MHz，CDCl3)1.2-1.8(m，9H，cyclopentyl)，2.70(dd，2H，CH2NH)，3.15(t，2H，COCH2)，3.2-3.7(m，8H，morpholino)，3.92(s，3H，OCH3)，5.35(s，2H，ArCH2)，6.58(t，1H，NH)，7.17(d，1H)，7.9(s，1H，H7·indole).
实施例7N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺用相似于实施例2所述的实验程序，但是用4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作原料，后者的制法如实施例6所述，即得标题化合物，为一白色粉末状物，(28%);熔点159-161°。
分析计算C38H44N4SO7C，65.12;H，6.33;N，7.99实验值C，64.75;H，6.34;N，7.88实施例8N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-四氢吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺用相似于实施例2所述的实验程序，但是用4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)3-〔2-四氢吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作原料，即得标题化合物，为一白色粉末状物，(48%);熔点190-191°。
分析计算C38H44N4SO6C，66.64;H，6.48;N，8.18实验值C，66.44;H，6.46;N，8.02用作原料的吲哚可按下法制备把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-甲氧羰基乙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.84克)(按照实施例1中步骤(a)至步骤(i)所述的实验程序制备)和4-(二甲氨基)吡啶(0.21克)在四氢吡咯(5毫升)中形成的溶液在氮气保护下在80℃加热48小时。反应物用水稀释、用10%(V/V)盐酸酸化。过滤收集生成的沉淀，用水洗，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(四氢吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，为一白色粉末状物(0.77克，85%);部份NMR数据NMR(80MHz，DMSO-d6)1.1-2.0(m，12H)，2.1(m，1H，NHCH2CH)，3.9(s，3H，OCH3)，6.7(d，1H，Ar)，7.3(s，1H，H2-indole)，8.3(t，1H，NH).
实施例9N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺用相似于实施例2所述的实验程序，但是用4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸作为原料，即得标题化合物，为一黄色粉末状物质(56%);熔点140-143°。
分析计算C37H44N4O6S.0.5H2OC，65.18;H，6.65;N，8.21实验值C，65.15;H，6.65;N，8.11所用的原料可按下法制备(a)把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-甲酰基吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(参见实施例1步骤(f))(2.8克)，(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦(4.6克)在二氧六环(29毫升)中形成的溶液加热回流18小时。蒸去溶剂。残余物用快速硅胶(192毫升)柱层析提纯，用1∶4的乙酸乙酯∶己烷洗脱，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-乙氧羰基-1-丙烯基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3.3克，100%)，为一淡黄色固体，熔点118-120°。
NMR(80MHz，CDCl3)2.15(d，3H，CCH3)，3.40(dd，2H，NHCH2)，5.42(s，2H，NCH2)，6.22(br t，1H，NH)，6.78(d，1H，Ar).
(b)把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-乙氧羰基亚丙基-1-基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(3.3克)在甲醇(30毫升)中形成的溶液用10%(W/W)钯炭(0.8克)处理，在3.45巴的氢气压力下振荡18小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液蒸发即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-乙氧羰基丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸特丁酯(3.3克，100%)，为一无色油状物;
部份NMR(80MHz，CDCl3)3.40(t，2H，NHCH2)，3.94(s，3H，OCH3)，4.10(q，2H，OCH2)，5.33(s，2H，NCH2)，6.14(br t，1H，NH)，6.63(d，1H，Ar)，7.04(s，1H，H2-indole)，7.85(br s，1H，H7-indole).
(c)将4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-乙氧羰基丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.75克)在四氢呋喃(3.5毫升)、甲醇(3.5毫升)和水(1.3毫升)的混合物中形成的溶液用氢氧化锂一水合物(0.33克)处理，反应混合物在30℃搅拌6小时，然后浓缩以除去有机溶剂。残余物溶于水，溶液用10%(V/V)盐酸酸化。过滤收集形成的沉淀，干燥，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-羧丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.68克，95%)，为一白色粉末状物质;熔点195-197°;部份“NMR数据”NMR(80MHz，CDCl3)2.55-3.24(m，3H，CH2CHCH3)，3.38(t，2H，NHCH2)，3.91(s，3H，OCH3)，5.24(s，2H，NCH2)，6.17(br t，1H，NH)，6.61(d，1H，Ar)，7.04(s，1H，H2-indole)，7.85(br s，1H，H7-indole).
(d)在氮气保护下，把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(2-羧丙基)吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.96克)和1，1′-羰基二咪唑(0.42克)在二氯甲烷(9毫升)中形成的溶液加热回流1小时。然后在氮气保护下把反应液转移到含有冷凝的二甲胺(60毫升)的加压釜中，封闭压力釜后将混合物在60°加热90小时。蒸发除去胺，残余物加水稀释，用50%(V/V)盐酸酸化，然后用二氯甲烷提取。有机提取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物用快速硅胶(160毫升)柱层析提纯，用1∶9的甲醇∶氯仿洗脱，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.53克，53%)，为一白色结晶泡沫状物;熔点73-75°;
部份NMR(250MHz;CDCl3)1.18(d，3H，CHCH3)，1.56(s，9H，C(CH3)3)，2.07-2.28(m，1H，CH3CH)，2.75(s，3H，NCH3)，2.83(s，3H，NCH3)，2.96-3.21(m，2H，CH2CHCH3)，3.40(dd，2H，NHCH2)，6.17(br t，1H，NH)，6.60(d，1H，Ar)，7.06(s，1H，H2-indole)，7.86(br s，1H，H7-indole).
(e)将4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.53克)在二氧六环(3毫升)中形成的溶液用三乙胺(0.31毫升)和三氟甲烷磺酸三甲基硅基酯(0.38毫升)处理。溶液在氮气保护下加热回流30分钟。冷却后用水稀释，过滤收集形成的沉淀，放在真空保干器中干燥，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸(0.33克，66%)为一黄色粉末状物;熔点120-122°;
部份NMR(250MHz，DMSO-d6)1.04(d，3H，CHCH3)，2.07-2.24(m，1H，CH3CH)，2.71(s，3H，NCH3)，2.80(s，3H，NCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，5.42(s，2H，NCH2)，6.58(d，1H，Ar)，7.30(s，1H，H2-indole)，7.40(d，1H，H5-indole)，7.90(br s，1H，H7-indole)，8.33(br t，1H，NH).
实施例104-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸用相似于实施例9步骤(c)中所述的酯水解操作程序，但是用4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯作原料，即得标题化合物，为一固体。
用作原料的吲唑可按下法制备(a)在15分钟内，维持温度在-15℃，往三氟化硼醚合物(18毫升)在氯仿(450毫升，用Al2O3处理过)中形成的溶液中加入3-氨基-4-甲基苯甲酸(15.1克)在四氢呋喃(150毫升)中形成的溶液。然后把得到的反应混合物再搅拌另外5分钟，往这个反应混合物中加入亚硝酸叔丁酯(14毫升)并把反应物温热到5℃，搅拌1小时后，加入醋酸钾(49克)和18-冠醚-6(2.65克)。然后把反应混合物温热到室温并搅拌72小时。将反应混合物蒸发浓缩，并加入3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(500毫升)和1N盐酸(150毫升)。搅拌2小时后往反应混合物中加入盐水(150毫升)并过滤。滤出的水溶液用3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(2×100毫升)提取，会合的提取液干燥(MgSO4)并蒸发。得到的残余物溶解于热醋酸(250毫升)中并依次加入250毫升用氯化氢饱和的乙醚溶液和250毫升乙醚，冷至室温后滤出沉淀并用3∶7的丙酮∶乙酸乙酯(500毫升)和盐水(100毫升)处理1小时。分相后，水层用乙酸乙酯(100毫升)提取，会合的有机提取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，蒸去溶剂即得6-羧酸吲唑，为一棕色固体(9.8克，57%)，熔点＞250°。
(b)往6-羧基吲唑(4.0克)在醋酸(140毫升)中形成的溶液中加入溴(1.53毫升)，并把混合物在暗处搅拌24小时，加入饱和的亚硫酸氢钠溶液(50毫升)和盐水(100毫升)后，用乙酸乙酯提取反应混合物。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)蒸发，得到的固体磨成粉状后在真空保干器中干燥，即得到3-溴-6-羧基吲唑，为一淡棕色固体(5.88克，99%)，熔点＞250°(c)把4-二甲胺基吡啶(5.10克)加到3-溴-6-羧基吲唑(5.84克)、环戊基甲基胺(3.48毫升)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(3.25克)、二氯甲烷(120毫升)和二甲基甲酰胺(40毫升)形成的混合物中。搅拌48小时后，把反应混合物加到450毫升乙酸乙酯中;依次用1N盐酸、0.5M碳酸钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发。残余物用175克硅胶进行快速柱层析，逐次用二氯甲烷(350毫升)15∶85的乙酸乙酯∶二氯甲烷(350毫升)和1∶3的乙酸乙酯∶二氯甲烷进行洗脱，即得3-溴-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲唑，为一淡红色固体(5.6克，72%)，熔点119-125°。
(d)用石油醚洗涤60%的氢化钠分散体(13毫克)，然后加入二甲基甲酰胺(0.75毫升)。将此混合物冷却到0°，加入3-溴-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲唑(107毫克)在二甲基甲酰胺(0.75毫升)中形成的溶液。搅拌30分钟后，加入4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(95毫克)。在0°搅拌15分钟后，将混合物温热到室温，搅拌1.5小时后，加入乙酸乙酯(40毫升)。溶液依次用盐水、水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用10克硅胶进行快速柱层析，用5∶95乙酸乙酯∶二氯甲烷进行洗脱即得4-〔3-溴-6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为一白色固体(136毫克，82%)，熔点161.0-162.5°;
分析计算C24H27BrN3O4C，57.49;H，5.42;N，8.38实验值C，57.53;H，5.29;N，8.28(e)在0℃，往溴化锌(6.75克)(在67帕斯卡真空条件下于180°干燥2小时)在四氢呋喃(90毫升)的溶液中加入1M的乙烯基溴化镁(25毫升)的醚溶液。反应物在室温搅拌15分钟，然后往其中加入二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)(183毫克)，将反应物在45°加热120小时。在搅拌加热48小时和84小时的时候，加入另外两批钯试剂(每次加183毫克)。将反应混合物冷却到0℃，加入1N盐酸(50毫升)和乙酸乙酯(250毫升)，搅拌15分钟后，通过硅藻土过滤反应液并用乙酸乙酯洗滤饼。有机层用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用200克硅胶进行快速柱层析，逐次用二氯甲烷(800毫升、2.5∶97.5的乙酸乙酯∶二氯甲烷(500毫升)以及5∶95的乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，得一固体，由二氯甲烷和石油醚中重结晶后，即给出4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-乙烯基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯。为一无色固体(944毫克，42%)，熔点138-140°，重新固化后再测熔点时，在168.0-170.0°融化;质谱(化学电离)448(M+H)(f)在-78℃，把4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-乙烯基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯在1∶1的二氯甲烷∶甲醇(30毫升)中形成的溶液进行臭氧化25分钟。往反应液中通入氧气5分钟以排除过量的臭氧，加入硼氢化钠(100毫克)，使反应物温热到室温。搅拌2小时后，冷却到0℃，用1N盐酸淬灭反应，并用乙酸乙酯(100毫升)提取，有机层逐次用1N盐酸、盐水、水洗涤，含有不溶性沉淀的有机层被浓缩到大约50毫升，过滤。得到的固体粉碎后在氢氧化钾真空保干器中干燥18小时，即得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-羟甲基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为一无色固体(569毫克，81%)，熔点187.0-187.5℃;质谱(化学电离)452(M+H)。
(g)在0℃，往60%氢化钠分散体(13毫克)(用石油醚洗过)在四氢呋喃(1毫升)中形成的悬浮液中加入4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-羟甲基吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯(151毫克)在7∶1的二甲基甲酰胺∶四氢呋喃(8毫升)中所形成的溶液。搅拌45分钟后，加入二甲基氨基甲酰氯(0.033毫升)，反应物搅拌15分钟后温热至室温。3小时后加入1N盐酸并用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗、干燥(MgSO4)。蒸发后残余物用15克硅胶进行快速层析，用2∶8的乙酸乙酯∶二氯甲烷(50毫升)和4∶6的乙酸乙酯∶二氯甲烷逐次洗脱，得4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-(二甲基氨基甲酰氧甲基)吲唑-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为一无色固体(40毫克，23%);质谱(化学电离)523(M+H)。
注用具有通式Ⅰ的苯甲酸(M＝CO2H)作为原料，还可提供本发明的其它化合物的实例，这些作为原料的苯甲酸已在实施例6、8和9中叙述过。
实施例11下面阐明的有代表性的药物剂型，适用于具有通式Ⅰ的酸性化合物(即，M是前面定义的一种酸性基团)或它的药物上可接受的盐(以下记作“化合物Ⅹ”)在治疗或预防时服用。
(Ⅰ)片剂1 毫克/片“化合物Ⅹ” 100乳糖 182.75交联羧甲基纤维素钠 12.0淀粉 2.25硬脂酸镁 3.0(Ⅱ)片剂2 毫克/片
“化合物Ⅹ” 20微晶纤维素 420聚乙烯基吡咯烷酮 14.0淀粉 43.0硬脂酸镁 3.0(Ⅲ)胶囊 毫克/胶囊“化合物Ⅹ” 10乳糖 488.5硬脂酸镁 1.5(Ⅳ)针剂1 (10毫克/毫升)“化合物Ⅹ”(游离酸型) 1.0%W/V磷酸钠 3.6%W/V0.1M氢氧化钠溶液 15.0%W/V注射用水……加到100%(Ⅴ)针剂2(缓冲至pH6) (1毫克/毫升)“化合物Ⅹ”(游离酸型) 0.1%W/V磷酸钠 2.26%W/V柠檬酸 0.38%W/V聚乙二醇400 3.5%W/V注射用水……加到100%
(Ⅵ)气雾剂 毫克/毫升“化合物Ⅹ” 0.2脱水山梨醇三油酸酯 0.27三氯氟甲烷 70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0应当知道，上述药物配方可按照众所周知的药物技术进行更改，以适应不同剂量和形式的活性组份“化合物Ⅹ”的需要。气雾剂(Ⅵ)可以配合标准的、可以计量的气雾剂分散器来使用。
权利要求
1.一种具有下面给出的通式Ⅰ的化合物或它们可作药用的盐，其中基团-Y-Z＜选自下列基团(a)-C(Ra)=C＜(b)-N=C＜和(c)-CH(Ra)-CH＜这里“＜”指示两个分开的化学键；其中Ra是氢或(1-4C)烷基；Rb是氢或甲基；R1是(2-10C)烷基，其上可任意地带有1个或多个氟取代基；或者R1是苯基-(1-6C)烷基，其上的(1-6C)烷基部份可任意地带有一个氯或(1-4C)烷氧基取代基，而苯基部份可任意地带有选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的一个取代基；或者R1是(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基，其中环烷基的任一部位可任意地含有一个不饱和键并可任意带有一个或两个(1-4C)烷基取代基；L是一个(1-10C)亚烷基键，可任意地包含一个双键或三键；P是一个极性基团，选自氰基、1H-四唑-5-基，通式CONR2R3的氨基甲酰基、通式NR4CONR2R3的脲基、通式OCONR2R3的氨基甲酰氧基、通式NR4COOR5的氨基甲酸酯基、通式NR4COR5的酰胺基、通式OCOR5的酰氧基和通式S(O)nR5的(氧化程度任意)含硫基团；在上述各通式中R2可选自氢、(1-6C)烷基和苯基，苯基上可任意地带有1或2个取代基，这些取代基可选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基；R3和R4可独立地选自氢和(1-6C)烷基；或者R2和R3一起和相邻的氮组成一个吡咯、四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、或N-(1-6C)烷基哌嗪环，R4是氢或(1-6C)烷基；R5是选自(1-4C)烷基和苯基，在苯基部份可任意带有一个或两个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)-烷氧基和三氟甲基的取代基；n是整数0、1或2；Rc是选自氢和(1-4C)烷氧基；M是一个酸性基团，可选自羧基、通式-CONH-SO2R6的酰基磺酰胺基和1H-四唑-5-基，其中R6可选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(6-12C)芳基、含5-12个原子的杂环芳基，其中至少一个是碳原子，至少一个是选自氧、硫、氮原子；R6也可以是(6-12C)芳基-(1-4C)烷基，其中芳基或杂环芳基的任何部位可带有一个或两个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基等取代基。
2.一种权利要求
1中所说的化合物，选自具有下面给出的通式Ⅱa所示的吲哚衍生物和通式Ⅱb所示的吲唑衍生物，其中R1、L、M和P具有权利要求
1中所说的任何一种定义。
3.一种权利要求
1或2中所说的化合物，其中Ra是选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基;Rb是氢;R1是选自下列各类基团(a)乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基或壬基，以上每个基团都可以含有一个或多个氟取代基;(b)苄基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丁基和1-苯基戊基，以上每个基团都可以在烷基部份被甲氧基或乙氧基取代，并且每个基团都可以在苯基部份被一个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团所取代;(c)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环戊基丙基、1-环己基丙基、1-环戊基丁基和1-环己基丁基，其中每个取代基的环烷基部份都可任意地被甲基、乙基或异丙基所取代;(d)环戊烯基、环己烯基、环戊烯基甲基、1-环己烯-4-基甲基和1-(环己烯基)丁基，其中每个取代基的环烯烃部份都可任意地被甲基、乙基或异丙基所取代，L是选自下列各类基团中的一个(a)亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基、2，2-二甲基-1，2-亚乙基、五亚甲基和六亚甲基;(b)1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯-1-基、1，3-亚丙烯-2-基、2-甲基-1，2-亚乙烯基、1，4-亚丁烯-1-基、1，4-亚丁烯-2-基、1，2-二甲基-1，2亚乙烯基、1，1-二甲基-1，3-亚丙烯-2-基和3，3-二甲基-1，3-亚丙烯-1-基;(c)1，2-亚乙炔基、1，3-亚丙炔-1-基、1，3-亚丙炔-2-基、1，4-亚丁炔-2-基、1，1-二甲基-1，3-亚丙烯-2-基和3，3-二甲基-1，3亚丙炔-1-基;R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和苯基，苯基上还可任意地带有1个或2个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的取代基;R3和R4是独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基;或者R2和R3在一起和邻近的氮原子形成一个吡咯、四氢吡咯、哌啶、哌嗪或N-烷基哌嗪环，其中N-烷基是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基;R4是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基;R4是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基;R5是选自甲基、乙基、丙基、异丙基和苯基，其中苯基部份可任意地带有1个或2个独立地选自上述R2中的苯基上可以带的那些基团;Rc是甲氧基或乙氧基;R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基，其中每个芳香或杂环芳香部份都可以任意地被上述R2中的苯基上可以带的那些基团所取代。
4.一种如权利要求
1或2中所说的化合物，其中R1是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、苄基、4-氯苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲基苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-苯基丙基、1-苯基戊基、环戊基、环己基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、1-环戊基丁基、1-环己基丙基、1-环己基丁基、环戊烯基甲基和1-环己烯-4-基甲基;R2、R3和R4是选自下述各类基团中的一种(a)R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、2-甲基苯基或4-氯苯基，R3和R4是独立地选自氢、甲基或乙基;(b)R2和R3在一起和邻近的氮原子形成一个哌啶环、吗啉环或N-甲基哌嗪环，R4是氢、甲基或乙基;R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、2-甲基苯基或4-氯苯基;R6是甲基、异丙基、丁基、环戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、萘基、噻吩-2-基或6-氯-吡啶-3-基;Ra是氢或甲基;Rb是氢;Rc是氢或甲氧基。
5.一种权利要求
1-4中任意一项所说的化合物，其中R1是丁基、3-甲基丁基、1-乙基戊基、1-苯基丙基、环戊基或环戊基甲基;M是羧基或具有通式为-CO·NH·SO2R6的基团，其中R6是苯基或2-甲基苯基;Ra是氢;Rc是甲氧基。
6.一种具有下面给出的通式Ⅱa或Ⅱb的化合物或它们可作药用的盐，其中R1是(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基;L是亚甲基、1，2-亚乙基、2-甲基-1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基;M是羧基或一个通式为-CO·NH·SO2R6的酰基磺酰胺基，其中R6是苯基，苯基上可任意地带有一个选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基;P是氰基、通式为CONR2R3的氨基甲酰基，或通式为OCONR2R3的氨基甲酰氧基，其中R2和R3各自独立地是氢或甲基，或者R2和R3和邻近的氮原子一起形成一个四氢吡咯环或吗啉环。
7.一种权利要求
1中所说的化合物，选自N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(吗啉基羰基)乙基〕吲哚-1-基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺，N-〔4-〔6-(N-环戊基甲基氨基甲酰基)-3-〔2-(四氢吡咯基羰基)乙基〕吲哚-1基甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基〕-2-甲基苯磺酰胺和它们可作药用的盐。
8.一种前面任一项权利要求
中所说的盐，它是由形成生理上可接受的阳离子的碱衍生而来的。
9.一种制造权利要求
1-8中任意一项所说的、具有下面给出的通式Ⅰ的化合物或它们可作药用的盐的方法，其特征在于(A)分解通式Ⅲ的酯制得式Ⅰ中M是羧基的化合物;(B)用通式Ⅳ中T是选自为M所定义的基团的羧酸或它的一种活性衍生物，来酰化通式R′NHR6的胺;(C)用通式U·L·P的试剂，和通式Ⅴ中T是选自为M所定义的基团的吲哚化合物进行反应，来制备式Ⅰ中Y-Z
具有权利要求
1(a)中所述含义的化合物;(D)用通式Ⅶ中T是选自为M所定义的基团的烷基化试剂，和通式Ⅵ的亚胺化合物进行反应;(E)用一种叠氮化合物和通式Ⅷ的氰基衍生物反应，来制备式Ⅰ中M是1H-四唑-5-基的化合物;(F)在脱水剂存在下，用通式为R6SO2NH2的磺酰胺衍生物，和式Ⅰ中M是羧基的化合物进行反应，来制备式Ⅰ中M是CONHSO2R6的化合物，或者把式Ⅰ酸的活性衍生物，和通式R6SO2NH2的磺酰胺或它的一种盐进行反应;(G)通过催化氢化式Ⅰ中-Y-Z
具有权利要求
1(a)中所述含义的吲哚化合物来制备一种式Ⅰ中-Y-Z
具有权利要求
1(c)中所述含义的化合物;(H)还原式Ⅰ中L含有一个双键的化合物的双键，来制备相应的、L不含双键的式Ⅰ化合物;(I)用通式Ⅸ中T是选自为M所定义的基团的羧酸或它的活性衍生物，来酰化通式HNR2R3的胺，以制备式Ⅰ中P是通式CONR2R3的氨基甲酰基的化合物;(J)用相似于上述(E)中的实验程序，用一种叠氮化物和通式Ⅹ中T是选自为M所定义的基团的腈进行反应，来制备式Ⅰ中P是1H-四唑-5-基的化合物;(K)用一种酰化试剂，酰化通式Ⅺ中T是选自为M所定义的基团，QH表示NR4H或OH的化合物，来制备式Ⅰ中P表示NR4CONR2R3、OCONR2R3、NR4COOR5、NR4COR5或者OCOR5的化合物;(L)用通式R5SH的硫醇，和通式Ⅻ中T是选自为M所定义的基团的化合物进行反应，来制备式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n为零的化合物;(M)氧化式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n为零或1的化合物，使之成为式Ⅰ中P表示S(O)nR5，n为1或2的化合物;(N)用一种两性离子试剂或碳负离子试剂，和通式ⅩⅢ中T是选自为M所定义的基团的醛或酮进行反应，R7是选自氢或者(1-4C)烷基，来制备一种式Ⅰ中L含有一个邻近Z的双键的化合物;下面给出Ⅲ-ⅩⅢ的化学式;其中-Y-Z
、Ra-Rc、R1-R6、L、M、P和n的定义和权利要求
1-6中任何一项所说的相同;Rh是选自苯基、苄基和(1-6C)烷基，其上可任意地带有一个乙酰氧基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基;U是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基;Hal是氯、溴或碘;当需要式Ⅰ化合物的可作药用的盐时，可以把酸型式Ⅰ化合物，和一种可提供生理上可接受的阳离子的碱反应而制得。
10.一种具有下面给出的通式Ⅲ的化合物，其中Rh具有权利要求
9中所定义的任何一种含义，R1、Rb、Rc、L、P和-Y-Z
基具有权利要求
1-6中所定义的任何一种含义。
11.一种药用组合物，含有权利要求
1-8中任意一项所说的式Ⅰ化合物或它可作药用的盐，以及可作药用的稀释剂或载体。
专利摘要
本发明提供一系列具有通式I的新型杂环羧酰胺类化合物，其中基团—Y—Z＜是选自—C(Ra)＝C＜、—N＝C＜和—CH(Ra)—CH＜，及含义由说明书规定的其它基团。式I化合物是白三烯拮抗物。本发明也提供式I化合物的可作药物用的盐，以及含有式I化合物或它们的盐的药物组合物，这些组合物可用于治疗例如过敏性疾病、炎症、内毒素休克或外伤休克；也提供制造式I化合物及其所需中间体的方法。
文档编号A61K31/535GK87103504SQ87103504
公开日1987年12月9日 申请日期1987年4月15日
发明者弗雷德里克·杰弗里·布朗 申请人:帝国化学工业泛美公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan