一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂， 属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 偏头痛是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主 要表现，头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可 加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病 于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，人群中患病率为5%-10%，常有遗传背景。
[0003] 偏头痛原发于中枢神经系统功能紊乱，而血管变化是继发的，偏头痛发作时伴有 血及脑脊液中众多神经介质紊乱。有人还提出神经源性炎症引起偏头痛，认为通过刺激三 叉神经周围血管纤维可释放出血管活性肽，引起硬脑膜及其所供应组织的神经源性炎症， 其主要表现为血浆蛋白外渗和血管扩张。近来研宄发现存在于中枢神经系统内的NO对疼 痛刺激在中枢的传递起重要作用。但近年来倍受关注的是三叉神经血管反射学说，将神经、 血管和神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中。这种假设认为通过刺激大 脑中的某些特定区域，经过一系列反应引起颅外血管扩张和颈内动脉血管扩张，产生头痛。 在此过程中，血小板释放的5-HT增强了血管受体的敏感性，对疼痛的产生起着重要作用。 这一假设较好地解释了一些偏头痛的临床表现，为一些既作用于中枢神经神经系统也作用 于外周神经系统的药物用于治疗偏头痛提供了合理的解释。
[0004] 琥珀酸夫罗曲坦是多种物种(包括人)的离体脑血管收缩剂。在离体动脉血管上观 察了琥珀酸夫罗曲坦作为血管收缩剂的活性，并与舒马曲坦进行了比较。在人大脑中动脉 上，琥珀酸夫罗曲坦是一种部分激动剂(相对于5-HT)，且效应至少是舒马曲坦的5倍。琥珀 酸夫罗曲坦对人基底动脉是一种完全激动剂，其效应约是舒马曲坦的8. 3倍。琥珀酸夫罗 曲坦对兔基底动脉和猫脑中动脉的效应分别是舒马曲坦的23和3倍。在兔，与5-HT相比， 琥珀酸夫罗曲坦是一种部分激动剂，而舒马曲坦是一种完全激动剂。在猫，相对于5-HT，琥 珀酸夫罗曲坦和舒马曲坦都是部分激动剂。
[0005] 阿司匹林是一种古老的解热镇痛药，阿司匹林不但可以治疗急性偏头痛发作，而 且也可用于预防偏头痛的复发。阿司匹林防治偏头痛的机制是：（1)对抗血管壁内的致病 物质缓激肤。（2)阻断或充塞疼痛的神经末梢，使疼痛刺激不能达到神经末梢。（3)缓解炎 性反应。（4)镇静作用和肌肉松弛作用。（5)抑制环氧化酶，从而阻止前列腺素、血栓烷素 A2合成，抑制血小板聚集及血小板因子释放。（6)在5-羟色胺代谢过程中发挥作用，使色胺 酸从血清白蛋白的结合部位释放出来，从而提高5-羟色胶合成所需要的游离氨基酸浓度， 改善5-羟色胶系统的功能。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂，可以达到药物平缓释 放、血药浓度平稳、减少给药次数、毒副作用小、患者顺应性提高。本发明具有溶出迅速、吸 收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。
[0007] 采用制药常用技术，将琥珀酸夫罗曲坦和阿司匹林粉碎过筛，再将缓释材料混合 均匀，粉碎过筛，然后将琥珀酸夫罗曲坦与缓释材料混合制备成速释颗粒，将琥珀酸夫罗曲 坦和阿司匹林与缓释材料混合制备成缓释颗粒，再最后将速释颗粒与缓释颗粒混合均匀， 装入胶囊，即得。
[0008] 本发明优选的缓释琥珀酸夫罗曲坦部分含40-60%琥珀酸夫罗曲坦、10-35%缓释 材料及余量的其它药用辅料；优选的缓释阿司匹林部分含〇. 1-0. 3%阿司匹林、50-95%缓释 材料及余量的其它药用辅料。
[0009] 本发明缓释制剂改变了原有的单一释药形式，将快速释放与缓释有机结合，在一 定时间内迅速产生治疗效果并维持较长时间。第1小时内释放15-30%，立刻产生治疗效果， 其余部分在以后的2-24小时内释放，从而产生持续的治疗效果。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1 处方1 (按1000粒计） A、 琥珀酸夫罗曲坦速释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 l.〇g 微晶纤维素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交联聚维酮 0. 9g 硬脂酸镁 〇. 15g B、 琥珀酸夫罗曲坦缓释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 2. 91g 羟丙基甲基纤维素 12. 5g 卡波姆 2.0g 乳糖 8. 5g 硬脂酸镁 〇. 25g C、 阿司匹林缓释颗粒 阿司匹林 100g 羟丙基甲基纤维素 25g 卡波姆 2. 5g 乳糖 22. 5g 硬脂酸镁 〇. 25g 制法：将琥珀酸夫罗曲坦和阿司匹林粉碎过80目筛，再将缓释材料混合均匀，粉碎过 120目筛，然后将琥珀酸夫罗曲坦与缓释材料混合制备成速释颗粒，将琥珀酸夫罗曲坦和阿 司匹林与缓释材料混合制备成缓释颗粒，再最后将速释颗粒与缓释颗粒混合均匀，装入胶 囊，即得。
[0011] 实施例2 处方2 (按1000粒计） A、 琥珀酸夫罗曲坦速释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 l.〇g 微晶纤维素 10.〇g 乳糖 12.95g 交联聚维酮 0. 9g 硬脂酸镁 〇. 15g B、 琥珀酸夫罗曲坦缓释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 2. 91g 羟丙基甲基纤维素 10. 5g 卡波姆 6.0g 乳糖 12. 5g 硬脂酸镁 〇. 3g C、 阿司匹林缓释颗粒 阿司匹林 100g 羟丙基甲基纤维素 30g 卡波姆 8. 5g 乳糖 12. 5g 硬脂酸镁 〇. 25g 制法同实施例1。
[0012] 实施例3 处方3 (按1000粒计） A、 琥珀酸夫罗曲坦速释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 l.〇g 微晶纤维素 10.〇g 乳糖 12.95g 交联聚维酮 0. 9g 硬脂酸镁 〇. 15g B、 琥珀酸夫罗曲坦缓释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 2. 91g 羟丙基甲基纤维素 7.5g 卡波姆 1. 5g 乳糖 18. 5g 硬脂酸镁 〇. 3g C、 阿司匹林缓释颗粒 阿司匹林 100g 羟丙基甲基纤维素 35g 卡波姆 10. 5g 乳糖 8. 5g 硬脂酸镁 0. 3g 制法同实施例1。
[0013] 实施例4 处方4 (按1000粒计） A、 琥珀酸夫罗曲坦速释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 l.〇g 微晶纤维素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交联聚维酮 0. 9g 硬脂酸镁 〇. 15g B、 琥珀酸夫罗曲坦缓释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 2. 91g 羟丙基甲基纤维素 6.5g 卡波姆 4. 5g 乳糖 20. 5g 硬脂酸镁 〇. 3g C、 阿司匹林缓释颗粒 阿司匹林 100g 羟丙基甲基纤维素 40g 卡波姆 12g 乙基纤维素 6g 乳糖 6g 硬脂酸镁 〇. 3g 制法同实施例1。
[0014] 实施例5 处方5 (按1000粒计） A、 琥珀酸夫罗曲坦速释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 l.〇g 微晶纤维素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交联聚维酮 0. 9g 硬脂酸镁 〇. 15g B、 琥珀酸夫罗曲坦缓释颗粒 琥珀酸夫罗曲坦 2. 91g 羟丙基甲基纤维素 10. 5g 卡波姆 2. 5g 乳糖 15g 硬脂酸镁 〇. 3g C、 阿司匹林缓释颗粒 阿司匹林 100g 羟丙基甲基纤维素 30g 卡波姆 12g 乙基纤维素 6g 乳糖 6g 硬脂酸镁 〇.3g 制法同实施例1。
[0015]试验例1 溶出度试验 按照溶出度测定方法(参照中国药典2010版二部附录XC第二法)测定实施例1-5所制 备的复方药物的缓释制剂的溶出度，以〇.Olmol/L盐酸为溶出介质，转速为每分钟50转，测 定药物溶出量，试验结果下表：
【主权项】
1. 一种含有琥珀酸夫罗曲坦的复方缓释制剂，其特征在于缓释部分由速释和缓释两部 分组成，其中速释部分含琥珀酸夫罗曲坦0. 5-2mg，缓释部分含琥珀酸夫罗曲坦1. 5-5mg和 阿司匹林50_150mg。
2. 权利要求1的缓释制剂，其特征在于缓释部分由琥珀酸夫罗曲坦和阿司匹林分别制 成缓释颗粒、缓释微丸或缓释小片后再混合而成。
3. 权利要求2的缓释制剂，其中缓释琥珀酸夫罗曲坦含40-60%琥珀酸夫罗曲坦、 10-35%缓释材料及余量的其它药用辅料。
4. 权利要求2的缓释制剂，其中缓释阿司匹林含0. 1-0. 3%阿司匹林、50-95%缓释材料 及余量的其它药用辅料。
5. 权利要求3或4的缓释制剂，其中缓释材料选自卡波姆、乙基纤维素、轻丙基纤维素、 羧甲基纤维素、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂中的一种或 几种。
6. 权利要求1的缓释制剂，其中速释琥珀酸夫罗曲坦含琥珀酸夫罗曲坦和其它药用辅 料。
7. 权利要求6的缓释制剂，其中速释材料选自乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、 糖粉、糊精、葡萄糖、碳酸氢钙中一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂选自水、醇、聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉浆中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁 中的一种或几种。
8. 权利要求3或4或6的缓释制剂，其中其它药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润 滑剂中的一种或几种。
9. 权利要求8的缓释制剂，其中其它药用辅料是微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙基甲基 纤维素、卡波姆、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁。
10. 权利要求1的缓释制剂，其中速释部分含琥珀酸夫罗曲坦1. 〇mg，缓释部分含琥珀 酸夫罗曲坦2. 91mg和阿司匹林100mg。
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含琥珀酸夫罗曲坦和阿司匹林的复方药物的缓释制剂，本发明的特征在于缓释制剂由速释和缓释两部分组成，本发明的缓释制剂进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，缓释部分缓慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。本发明还公开了该复方药物的制备方法。
【IPC分类】A61K31-403, A61K31-616, A61P29-00, A61K9-52, A61P25-06
【公开号】CN104523709
【申请号】CN201410799651
【发明人】王明刚, 任莉, 陈阳生, 刘晓霞, 孙桂玉, 臧云龙
【申请人】青岛正大海尔制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月22日