包含维生素d化合物和蜡质载体的口服控释组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2008年4月25日，申请号为2008800133576,发明名称为"包 含维生素D化合物和蜡质载体的口服控释组合物"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 对相关申请的交叉引用
[0003] 本申请根据35U. S. C. § 119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国临时专利 申请60/913, 853的权益。
技术领域
[0004] 本发明主要涉及控释药物组合物。更具体地，本发明涉及用于维生素D化合物的 口服给药的控释制剂。
【背景技术】
[0005] 胆钙化醇和麦角钙化醇（总称为"维生素D"）是维生素D激素原的脂溶性开环甾 类化合物前体。称为25-羟基维生素％和25-羟基维生素D 3 (总称为"25-羟基维生素D"） 的维生素D代谢物是维生素D激素的脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血液中正常水 平的钙和磷。
[0006] 胆钙化醇及麦角钙化醇通常在人体血液中以低浓度稳定存在。由于未补充的饮食 含有较低的维生素D含量，所以在饭后血液维生素D的水平即使升高也是轻微的升高，即使 是那些含有用维生素D强化食品的饮食也是如此。几乎所有的人维生素D供应都来自强化 食品、日晒或来自膳食补充剂，后面所述的来源变得越来越重要。经阳光照射后，血液维生 素D水平如果完全提高的话，只能逐步提高，皮肤7-脱羟胆固醇由紫外线辐射修饰为前维 生素D 3，其在血液中循环之前其经数天时间在皮肤中受热转化为胆钙化醇。与此相反，例如 那些现有的补充剂，的确导致腔内、血液和细胞内的维生素D水平按给药剂量成比例显著 增加。
[0007] 胆钙化醇和麦角钙化醇都通过主要位于人体肝脏内的酶代谢成激素原。胆钙化 醇代谢成激素原25-羟基维生素D 3，麦角钙化醇代谢成两种激素原：25_羟基维生素％和 24(S)羟基维生素D2。胆钙化醇和麦角钙化醇还可在肝脏外某些细胞中代谢成激素原，例 如肠上皮细胞，由与在肝脏中发现的酶相同或相似的酶代谢成激素原。升高一方前体浓度， 增加激素原产生；同样，降低前体浓度减少激素的产生。血液中胆钙化醇和/或麦角钙化醇 ("胆钙化醇/麦角钙化醇"）水平的激增，能瞬时提高细胞内维生素D的浓度，加速激素原 产生并提升细胞内和血液激素原浓度。血液中胆钙化醇和/或麦角钙化醇（"胆钙化醇/ 麦角钙化醇"）水平的激增，也能饱和产生激素原的酶，导致过量的维生素D被分解或在脂 肪组织中分流以长期储存。储存在脂肪组织的维生素D较少供给将来转换成激素原。经目 前的口服补充剂摄入后腔内维生素D水平的激增，可直接增加局部肠上皮细胞中维生素D 和激素原浓度，从而对小肠中的钙和磷代谢产生"首过（first pass)"效应。
[0008] 这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。25-羟基维生素D3代谢为 1 a，25-二羟基维生素D3 (或骨化三醇）；同样，激素原25-羟基维生素％和24 (S)羟基维 生素〇2分别代谢为称作1 a，25-二羟基维生素D 2和1 a，24 (S)-二羟基维生素D 2的激素。 激素原产生这些激素也可在肾脏外包含所需酶的细胞中出现。
[0009] 血液或细胞内激素原浓度的激增能促进过量肾外激素的产生，造成对钙和磷代谢 的局部不良影响。这样的激增也可以抑制来自后续补充维生素D的肝激素原产生，并促进 肾脏和其他组织中维生素D和25羟基维生素D两者的分解代谢。
[0010] 健康个体全天的血液维生素D激素浓度一般保持恒定，但也可能随阳光暴露的季 节性变化或维生素D摄入量的持续改变，在较长时期内显著变化。通常，如果经阳光照射和 非补充饮食可提供持续、充足供应的维生素D，胆钙化醇，麦角钙化醇和其三种维生素D激 素原的血液水平也是全天恒定的。但胆钙化醇和麦角钙化醇的血液水平，在以现用维生素D 补充剂给药后，可以显著提高，特别是在剂量大大超过防止维生素D缺乏、佝偻病或骨软化 所需的量时。
[0011] 维生素D激素通过细胞内维生素D受体（VDR)的调节，在人类健康方面具有关键 作用。特别是维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾脏对钙的重吸收，来调节血 液中钙的水平。激素水平过高会导致异常升高的尿钙（高钙尿症），血钙（高钙血症）和 血磷（高磷血症）。维生素D激素也参与细胞分化和生长、甲状旁腺的甲状旁腺激素（PTH) 分泌及正常骨形成和代谢。此外，维生素D激素对肌骨骼、免疫和肾素血管紧张素系统的正 常功能是必须的。基于文献已记录细胞内VDR在几乎所有人体组织中存在，正在假设和阐 明维生素D激素的许多其他作用。
[0012] 继发性甲状旁腺功能亢进是一种疾病，其发展主要因为维生素D的缺乏。它的特 点是PTH血液水平的异常升高，在缺乏早期发现和治疗的情况下，它就会与甲状旁腺增生 有关并形成骨代谢疾病的格局。它是慢性肾脏病（CKD)的常见并发症，随CKD进展发病率 不断上升。由于防止了充足维生素D供应的环境、文化和饮食因素，继发性甲状旁腺功能亢 进还可能在具有健康肾脏的个体中发生。
[0013] 至于继发性甲状旁腺功能亢进症及其在CKD的发生，存在近端肾单位细胞的逐渐 损失，该细胞是由25-羟基维生素仏和25-羟基D 2合成维生素D激素（统称为" 1，25二羟 基维生素D"）的主要位点。此外，功能性肾单位损失导致过量磷的滞留，其减少肾25-羟基 维生素D-l a羟化酶活性，该酶催化产生D激素的反应。这两件事解释了中度至重度CKD 患者在维生素D供应充足时仍然常常出现的1，25-二轻基维生素D低血清水平。
[0014] 1，25-二羟基维生素D血清水平降低通过直接和间接机制起PTH分泌增加，并最终 过度分泌。由此产生的甲状旁腺功能亢进症导致骨转换明显升高及其肾性骨营养障碍后遗 症，其可能包括如多种其他疾病，如，纤维囊性骨炎、骨软化、骨质疏松、骨外钙化及相关疾 病，如骨痛、关节周围炎症和Mockerberg硬化。1，25-二轻基维生素D血清水平的降低也可 导致肌肉无力和生长迟缓伴随骨骼畸形（小儿患者中最常见）。
[0015] 1，25-二羟基维生素D的血液水平受包括PTH的反馈机制精确调节。肾1 a -羟化 酶（或CYP27B1)由PTH刺激和1，25-二羟基维生素D抑制。当1，25-二羟基维生素D的 血液水平下降时，甲状旁腺通过细胞内维生素D受体感知这个变化并分泌PTH。分泌的PTH 刺激肾CYP27B 1表达，并从而提高维生素D激素的产生。随着1，25 -二羟基维生素D的 血液浓度回升，甲状旁腺进一步减弱PTH的分泌。由于血液中PTH水平下降，肾产生维生素 D激素减少。1，25-二羟基维生素D血液水平的上升也直接进一步通过CYP27B 1抑制维生 素D激素的产生。
[0016] PTH的分泌，可以在1，25-二羟基维生素D的血浓度变得过度升高的情况下，被异 常抑制，像会在某些疾病中发生的那样，例如肉瘤样病或作为维生素D激素替代疗法的持 续剂量的结果。PTH分泌的过度抑制可导致或加剧钙稳态混乱。甲状旁腺和肾CYP27B 1对 维生素D激素的血浓度变化十分敏感，使得1，25-二羟基维生素D的血浓度受到严格控制， 任何24小时区间上下波动不超过20%。与维生素D激素肾产量相反，肾外产量不受精确的 反馈控制。
[0017] 1，25-二羟基维生素D和底物25羟基维生素D激素原的血浓度，及其调控，也可 以受维生素D激素类似物影响，例如1 a -羟基维生素D2和19-去甲-1，25二羟基维生素 D2(19-nor-l, 25dihydroxyvitamin D2) 〇
[0018] 维生素D激素对具体组织的作用依赖它们结合（或占据）这些组织细胞内VDR的 程度。胆钙化醇和麦角钙化醇对VDR具有亲和性，据估计其较维生素D激素与VDR的亲和 性低至少100。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，胆钙化醇和麦角钙化醇的 生理浓度发挥很小的生物学作用（如果有的话）。然而，比正常水平高10至1000倍的超生 理浓度的胆钙化醇和麦角钙化醇，能充分占据VDR并发挥像维生素D激素一样的作用。同 样，激素原25-羟基维生素％和25羟基维生素D3对VDR有相同的亲和性，其估计也较维 生素D激素的低至少100倍。因此，在没有事先代谢成维生素D激素的情况下，25-羟基维 生素％和25-羟基维生素D 3的生理浓度有很小的生物学作用（如果有的话）。然而，高于 正常10至1，〇〇〇倍范围的超生理水平的25-羟基维生素％和25-羟基维生素D 3，可以充 分占据VDR以发挥如维生素D激素的作用。
[0019] 当维生素D供应不足时，维生素D激素原产量减少，如在如维生素D不足或维生素 D缺乏症（或者，维生素D缺乏症）的情况下。维生素D激素原的低产量导致25-羟基维生 素D的低血水平。缺乏维生素D的供给常常出现在不经常接受日晒的、长期摄入维生素D 不足的，或脂溶性维生素（如维生素D)肠道吸收减少状况的个体中。最近有报告说，大多 数生活在北半球的人维生素D补给不足。如果不进行治疗，维生素D补给不足会导致严重 的骨骼疾病，包括佝偻病和骨软化。
[0020] 美国国家科学院的医学研宄所（IOM)已经得出结论，每天健康人的维生素D的足 够摄取量（AI)范围，依个体的年龄和性别为从200至600国际单位。参见：饮食参考摄入 量科学评价常务委员会，《饮食参考摄入量：钙，磷，镁，维生素D和氟化物》，华盛顿，DC:国 家研宄院出版社（1997)，引入本文作为参考。对于维生素D的AI主要基于足以预防维生素 D缺乏、佝偻病或软骨病的血清25-羟基维生素D的水平规定（或至少llng/mL)。IOM还设 立了维生素D的耐受最高摄入量（UL)为每天2000国际单位，其根据基于更高剂量与高钙 尿症，高钙血症和相关后遗症的危险增加相关，包括心律不齐，癫痫发作和全身血管和其他 软组织钙化。
[0021] 目前获得的口服维生素D补充剂对实现和保持最佳血25羟基维生素D水平是远 非理想的。这些制剂通常包含400IU至5000IU的维生素0 3或50, 000IU的维生素D 2，并配 制成迅速或立即在胃肠道释放。当在长期高剂量给药时，如经常需要对维生素D饱合所做 的那样，这些产品具有重要限制，而且常常受到严重限制，其概述如下。
[0022] 高剂量的速释维生素D补充剂使血维生素D水平产生显著激增，从而促进：（a)脂 肪组织中维生素D贮存，这是不合需要的，因为存储的维生素D以后较少可经肝脏转换为 25-羟基维生素D ; (b)维生素D肝脏分解成代谢产物，经24-和/或26-羟化，其用处不大 或不再对增加血25-羟基维生素D水平有用；以及（c)细胞内过量的24-或25-羟化的维 生素D，其导致尚妈尿症，尚妈血症和尚憐血症的风险增加。
[0023] 维生素D补充剂高剂量的速释使血和细胞内的25羟基维生素D水平也产生激增 或尖峰，从而促进：(a)维生素D激素过多肾外的产生，及导致钙和磷稳态的局部失常，增加 高钙尿