和维生素D化合物。
2. 如权利要求1所述的制剂，其中所述混合物在室温下是固体或半固体，在体温下是 固体、半固体或液体。
3. 如前述任一项权利要求所述的制剂，其中所述混合物在室温下是固体或半固体，在 体温下是半固体或液体。
4. 如前述任一项权利要求所述的制剂，其中所述蜡质控释载体试剂包含非可消化蜡。
5. 如权利要求4所述的制剂，其中所述非可消化蜡包含石蜡。
6. 如前述任一项权利要求所述的制剂，其中所述蜡质控释载体试剂的含量在5wt%至 35wt%的范围内。
7. 如权利要求6所述的制剂，其中所述赌质载体试剂的含量在5wt%至30wt%的范围 内。
8. 如前述任一项权利要求所述的制剂，其中所述脂样试剂的HLB在大约13至大约18 的范围内。
9. 如前述任一项权利要求所述的制剂，其中所述脂样试剂是具有小于7的HLB的乳化 剂。
10. 如权利要求9所述的制剂，其中所述脂样试剂选自由下列物质构成的组中：混合脂 肪酸单甘油酯；混合脂肪酸二甘油酯；脂肪酸单甘油酯和二甘油酯的混合物；亲脂性聚甘 油酸酯；甘油酯，包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单 棕榈酸甘油酯和二棕榈酸甘油酯；脂肪酸的乳酸甘油酯；丙二醇酯，包括单棕榈酸丙二醇 酯、单硬脂酸丙二醇酯和单油酸丙二醇酯；山梨醇酯，包括单硬脂酸山梨醇酯、山梨醇倍半 油酸酯；脂肪酸及其皂，包括硬脂酸、棕榈酸和油酸；及其混合物；单硬脂酸甘油酯、二硬脂 酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和二棕榈酸甘油酯；脂肪酸的甘油基-乳酯；丙二醇酯，包括单 棕榈酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯和单油酸丙二醇酯；去水山梨醇酯，包括单硬脂酸去水 山梨醇酯、去水山梨醇倍半油酸酯；脂肪酸及其皂，包括硬脂酸、棕榈酸和油酸；及其混合 物。
11. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂选自甘油酯及其衍生物 中。
12. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂选自辛酸己酰基聚乙二 醇甘油酯。
13. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂包括聚乙二醇甘油酯。
14. 如权利要求13所述的制剂，其中所述聚乙二醇甘油酯的特征在于其熔点约为44°C 和HLB为约14。
15. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂包括辛酸己酰基聚乙二 醇-8-甘油酯。
16. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂包括HLB小于7的脂类乳 化剂和优选HLB为13-18的吸收增强剂的混合物。
17. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述脂样试剂的含量为5wt %至 60wt% 〇
18. 如权利要求17所述的制剂，其中所述脂样试剂的含量为20wt%至60wt%。
19. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述油质赋形剂包括非可消化油。
20. 如权利要求19所述的制剂，其中所述油质赋形剂选自由矿物油、角鲨烯及其混合 物组成的组中。
21. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述油质赋形剂占所述制剂的大约 10wt% 至大约 50wt%。
22. 如权利要求21所述的制剂，其中所述油质赋形剂占所述制剂的大约20wt%至大约 45wt%。
23. -种维生素D化合物的控释口服制剂，包括：药理活性量的维生素D化合物和有效 量的释放改性剂，所述释放改性剂的有效量是指：与（a)通过静脉推注给予等量的所述维 生素D化合物和（b)以同样的剂型只是没有所述有效量的所述释放改性剂给药中的任一个 或二者相比，有效控制维生素D化合物从该制剂的释放率的量，以减少给药间隔内所述维 生素D化合物的最大血清浓度(：_和/或增加所述维生素D化合物的血浆浓度在给药后的 给药间隔内达到其最大值所用时间T_和/或降低给药后24小时内所述维生素D化合物 的最大血清浓度与给药后24小时浓度的比例cmax24hyc24hr。
24. 如权利要求23所述的制剂，其中所述剂型的特征在于其同时具有降低的Cmax和增 大的Tmax。
25. 如权利要求23或24所述的制剂，其中所述Cmax至少降低20%。
26. 如权利要求25所述的制剂，其中所述Cmax至少降低30%。
27. 如权利要求26所述的制剂，其中所述Cmax至少降低40%。
28. 如权利要求27所述的制剂，其中所述Cmax至少降低50%。
29. 如权利要求28所述的制剂，其中所述Cmax至少降低60%。
30. 如权利要求29所述的制剂，其中所述Cmax至少降低70%。
31. 如权利要求30所述的制剂，其中所述Cmax至少降低80%。 32?如权利要求23或24所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 20% 〇
33. 如权利要求32所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 30%。
34. 如权利要求33所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 40%。
35. 如权利要求34所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 50%。
36. 如权利要求35所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 60%。
37. 如权利要求36所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 70%。
38. 如权利要求37所述的制剂，其中所述Cmax24hyc24hr至少降低了 80%。
39. 如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述维生素D化合物包括25-羟基维生 素D3〇
40. 如权利要求39所述的制剂，以每单位剂量1yg至100yg范围的量包括25-羟基 维生素D3。
41. 如权利要求40所述的制剂，以每单位剂量5yg至90yg范围的量包括25-羟基维 生素D3。
42. 如权利要求41所述的制剂，以每单位剂量30yg至80yg范围的量包括25-羟基 维生素d3。
43. 如权利要求42所述的制剂，以每单位剂量30 y g至60 y g范围的量包括25-羟基 维生素D3。
44. 如权利要求43所述的制剂，以每单位剂量20至60 y g范围的量包括25-羟基维生 素D3〇
45. 如权利要求44所述的制剂，以每单位剂量35 y g至50 y g范围的量包括25-羟基 维生素D3。
46. 如权利要求40所述的制剂，以每单位剂量40 y g的量包括25-羟基维生素D 3。
47. 如前述任一项权利要求所述的制剂，所述制剂基本不含崩解剂。
48. -种通过控制释放对患者给予一定量的维生素D化合物的方法，该方法使得与用 注射推注和/或速释、口服剂型给予等量的所述维生素D化合物的C_相比，给药间隔内所 述维生素D化合物的最大血清浓度C_降低。
49. 如权利要求48所述的方法，其中所述降低为至少20%。
50. -种通过控制释放对患者给予一定量的维生素D化合物的方法，该方法使得与给 药后24小时的浓度C_ 24hr/C24te与通过注射推注和/或速释、口服剂型给予等量的所述维 生素D化合物的c_ 24hyc24hr相比，给予所述维生素D化合物后24小时内的最大血清浓度降 低。
51. 如权利要求50所述的方法，其中所述降低至少为20%。
52. -种通过控制释放对患者给予一定量的维生素D化合物的方法，该方法使得与通 过注射推注和/或速释、口服剂型给予等量的所述维生素D化合物的消除半衰期t 1/2相比， 所述维生素D化合物的消除半衰期t1/2升高。
53. 如权利要求52所述的方法，其中所述升高为至少25%。
54. -种通过控制释放对患者给予一定量的维生素D化合物的方法，该方法使得与通 过注射推注和/或速释、口服剂型给予等量的所述维生素D化合物的T_相比，所述维生素 D化合物的血浆浓度在给药后的给药间隔内达到其最大值所需的时间T_增加。
55. 如权利要求54所述的方法，其中所述减少至少为25%。
56. 如权利要求48-55中任一项所述的方法，其中所述维生素D化合物包括25-羟基维 生素D3。
57. 如权利要求56所述的方法，其中包括长期以每天1至100 y g的量给予人类患者 25-羟基维生素D3。
58. 如权利要求57所述的方法，其中所述长期为至少一个月。
59. 如权利要求48-58中任一项所述的方法，其中所述人类患者缺乏维生素D。
60. 如权利要求48-59中任一项所述的方法，包括对人类患者给予25-羟基维生素D 3 以提高所述患者的血清25(OH)D浓度至至少30ng/mL。
61. 如权利要求48-58中任一项所述的方法，其中所述人类患者为维生素D充足的患 者。
62. 如权利要求48-61中任一项所述的方法，包括对所述人类患者给予25-羟基维生素 〇3以防止所述患者的血清25(OH)D浓度降至低于30ng/mL。
63. 如权利要求48-60中任一项所述的方法，其中所述人类患者患有伴随维生素D缺乏 的继发性甲状旁腺功能亢进症。
64.如权利要求63所述的方法，包括对所述人类患者给予25-羟基维生素D 3以通过升 高所述患者的血清25 (OH) D浓度至至少30ng/mL来降低人类患者升高的PTH。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的用于口服给予维生素D化合物的控释制剂。该制剂通过将一种或多种维生素D化合物合并入一种蜡质物质的固体或半固体的混合物中来制备。口服剂型可以通过熔融共混本文所述的成分并用该制剂填满胶质胶囊来制备。
【IPC分类】A61P3-02, A61K47-44, A61K9-48, A61K31-593, A61K31-59, A61K47-14
【公开号】CN104523707
【申请号】CN201510005755
【发明人】查理斯·W·比绍夫, 萨米尔·P·塔巴什, 萨米·A·阿古多武, 杰伊·A·怀特, 基思·H·克劳福德, 埃里克·J·梅斯纳, P·马丁·佩特科维奇
【申请人】欧普科Ip 控股Ii 有限公司, 欧普科肾科有限责任公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2008年4月25日
【公告号】CA2683997A1, CN101668517A, EP2148661A1, EP2148661B1, EP2481400A1, EP2481400B1, EP2762132A1, US8207149, US8361488, US8778373, US20090176748, US20120015916, US20130131022, US20140357603, US20150216881, WO2008134512A1