症，高钙血症和高磷血症的风险；(b)在肾脏和其他组织通过24-和/或26-羟化作 用，加速维生素D和25羟基维生素D二者的代谢；（c)下调维生素D激素原的肝脏产量，不 必要地阻碍了对维生素D不足或缺乏的有效充足（repletion)，及（d)钙和磷稳态的局部失 常，其由直接结合VDR介导。
[0024] 此外，维生素D补充剂高剂量的速释，产生维生素D超生理药浓度，如在十二指肠 腔中，其促进：(a)肠上皮细胞中的25-羟化作用及局部刺激钙和磷的肠吸收，导致高钙尿 症，高钙血症和高磷血症的风险增加；(b)通过在局部肠上皮细胞中的24-和/或26-羟化 作用分解代谢维生素D，从而导致系统生物利用度下降；及（c)主要通过乳糜微粒的吸收， 从而导致增加肝脏分解。
[0025] 在某些个体中经常需要高于UL的维生素D的补充；但是在存在施用高剂量速释维 生素D化合物的问题的情况下，现有口服维生素D的补充剂不能很好地适合维持血25-羟 基维生素D水平在最佳水平。
[0026] 血液维生素D激素浓度在健康个体中一般也保持全天恒定，但也可能随日晒的季 节性变化或维生素D摄入量的持续改变而在较长时期显著变化。在不同健康个体中通常观 察到的正常维生素D激素水平明显不同，一些个体其稳定浓度低至大约20pg/mL和其他高 达大约70pg/mL。由于这种广泛的正常范围，医务人员难以解释血清总1，25-二羟基维生 素D的独立实验室测定；25pg/mL的值对于某一个体可以代表正常值或对于另一个体代表 相对不足。
[0027] 短期的1，25-二羟基维生素D低血水平刺激甲状旁腺短暂的分泌PTH，至正常的血 液维生素D激素水平的恢复时结束。相反，长期的1，25-二羟基维生素D低血水平不断刺 激甲状旁腺分泌PTH，导致一种名为继发性甲状旁腺功能亢进的疾病。长期的低激素水平也 减少肠道钙的吸收，从而降低血液中钙的浓度（低钙血症），其进一步刺激PTH的分泌。不 断受到刺激的甲状旁腺越来越增生，最终产生对维生素D激素调节的抗性。如果不及早发 现和治疗，继发甲状旁腺功能亢进症的严重程度逐渐增加，导致骨代谢衰弱疾病，包括骨质 疏松症和肾性骨营养障碍。
[0028] 当肾脏CYP27B 1不足以产生所需维生素D激素的补给时，会形成长期1，25-二羟 基维生素D低血水平，这种情况通常出现在CDK中。由于功能性肾单位损失，当肾小球滤过 率（GFR)低于大约60ml/min/l. 73米2时，肾CYP27B1的活性下降。在肾病终末期（ESRD)， 当肾脏完全衰退和为生存需要血液透析时，肾CYP27B1往往完全不存在。由于饮食磷的肾 脏排泄不足造成血清磷（高磷血症）升高，极大抑制任何余下的CYP27B 1。
[0029] 由于维生素D激素原缺乏也会形成长期的1，25二羟基维生素D低血水平，因为 没有所需的前体不能继续产生肾激素。当胆钙化醇和麦角钙化醇供应短缺时，激素原产量 明显下降，这种情况经常用术语如"维生素D不足"，"维生素D缺乏，"或"维生素D缺乏 (hypovitaminosis D)描述"。因此，测量血液中25羟基维生素D水平已成为医护人员监测 维生素D状态公认的方法。最近的研宄已表明，绝大部分CKD患者的25-羟基维生素D血 水平低，而且随CKD进展维生素D不足和缺乏的出现频率增加。
[0030] 因此，最易发展为长期1，25-二羟基维生素D低血水平的个体是那些患有CKD的 患者。多数CKD患者具有典型的肾CYP27B 1水平下降和25羟基维生素D激素原短缺。毫 不奇怪，大多数CKD患者发展为继发甲状旁腺功能亢进。不幸的是，CKD中的继发性甲状旁 腺功能亢进很少及早发现和治疗，更不用说预防。
[0031] 美国国家肾脏基金会（NKF)最近通过出版《慢性肾脏疾病中对于骨代谢 和疾病的改善肾病预后及生活质量的倡议（K/D0QI)临床实践指南》[Am. J. Kidney Dis.42:Sl-S202,2003)]，倡议医学团体注意继发性甲状旁腺功能亢进的早期发现和治 疗。K/D0QI指南中确定继发甲状旁腺功能亢进的主要病因为长期25-羟基维生素D低 血水平，并建议在CKD的3至5阶段中，对于相对于阶段特异性PTH目标范围来说升高 的PTH血水平定期筛查，其中对第三阶段是35-70pg/mL(相当于3. 85-7. 7pmol/L)，对第 四阶段是7〇-ll〇pg/mL(相当于7. 7-12. lpmol/L)，对第五阶段是150-300pg/mL(相当于 16. 5-33. Opmol/L) (K/D0QI指南第1号中定义）。如果筛查发现iPTH值高于慢性肾病3和 4阶段的针对范围，指南建议后续评价血清总25-羟基维生素D，以检测可能的维生素D不 足或缺乏。如果观察到25-羟基维生素D低于30ng/mL，建议干预是通过口服麦角钙化醇进 行维生素D充足治疗。如果观察到25-羟基维生素D超过30ng/mL，建议干预是维生素D激 素替代疗法，使用已知的口服或静脉推注维生素D激素或类似物。指南不建议维生素D充 足和维生素D激素替代疗法同步应用，这与美国食品和药物管理局规定对维生素D激素替 代产品说明书中的警告一致。
[0032] NKF的KTD0QI指南确定的血清25-羟基维生素D水平>30ng/mL为有足够的维生素 D。对患有"维生素D不足（定义为血清25-羟基维生素D为16-30ng/mL) "患者的建议的 维生素D充足治疗是口服维生素D26个月，每月50, 000IU，无论是在每月单剂量给予还是每 天约1，600IU分次给予。对于"维生素D缺乏"的患者推荐的充足治疗更加积极：对"温和" 缺乏，定义为血清25-羟基维生素D为5-15ng/mL，指南建议每周口服维生素D250, 000IU， 服用4周，随后5个月每月50, 000IU ;对"严重"缺乏，定义为血清25-羟基维生素D不足 5ng/mL，指南建议口服维生素D250,000IU/周，服用12周，随后3个月50,000IU/月。每周 50, 000IU的剂量大约相当于每天7000IU。
【发明内容】
[0033] 本公开一方面提供一种固体或半固体，蜡状药物制剂，用来在摄取该制剂的受试 者的胃肠道中控释维生素D化合物。该制剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂，维生素D化 合物的油质赋形剂和维生素D化合物。该制剂提供其中所含维生素D化合物的控释。该制 剂优选不含或基本上不含崩解剂。
[0034] 在另一个方面，本发明提供维生素D化合物的控释剂型，其中包含（a)药理活性量 的维生素D化合物和（b) -种释放改性剂，控制维生素D化合物从该剂型的释放率，如本文 所述以减少cmax和/或延迟T max和/或降低C max24hyc24te。优选Cmax减少同时T max延迟（增 加）。这种控释剂型显示增加消除半衰期和/或减少毒性和/或改进效力的优势（例如，给 予降低剂量的维生素D化合物、或经常是较少给药，也能实现与速释剂型相似的治疗效果 的能力）。在一些实施方案中，释放改性剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂，以及维生素D 化合物的油质赋形剂。可选地本发明的释放改性剂和剂型可以不含或基本不含崩解剂。
[0035] 因此，本发明的一个实施方案是一种施给患者一定剂量维生素D化合物，以使得 给药间隔内的维生素D化合物的最高血清浓度（C_)与以静脉推注和/或同等的速释、口 服剂型施以同量维生素D化合物时的(：_相比减少的方法。同样，本发明提供一种控释剂 型，其具有一定量的维生素D化合物，当给予患者时，导致 C_低于以静脉推注和/或同等 速释，口服剂型施以同等数量维生素D化合物时的C_。例如，该减少优选为减少至少20%、 30%、40%、50%、60%、70% 或 80%。
[0036] 本发明的另一个实施方案是对患者施以一定量维生素D化合物，以使得给药间隔 中维生素D化合物血清浓度的最大变化与以静脉推注和/或等同速释、口服剂型施以同等 数量维生素D化合物时相比减少的一种方法。同样，本发明提供一种控制释放剂型，其含有 一定量维生素D化合物，当施予患者时，导致与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以 同等数量维生素D化合物时相比给药间隔中维生素D化合物血清浓度的最大变化减少。例 如，上述减少优选为减少至少20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %或80 %。
[0037] 本发明又一个实施方案是对患者施以一定量的维生素D化合物，以使得在施以 维生素D化合物后，与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合 物相比，24小时内最高血清浓度对给药后24小时浓度的比例（C max24hyC24hr)减少的一种方 法。同样，本发明提供一种控释剂型，其具有一定量维生素D化合物，当施予患者时，导致 C max24hr/C24hJS于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物时的 CmanWCW。例如，该降低优选至少 20、％、30 %、40 %、50 %、60 %、70 % 或 80 % 〇
[0038] 本发明的另一个实施方案是施以患者一定量维生素D化合物，以使得维生素D化 合物的消除半衰期（t 1/2)与以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D 化合物相比增加的一种方法。同样，本发明提供一种控释剂型，其含有一定量的维生素D化 合物，当施予患者时，导致维生素D化合物t 1/2大于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型 施以同等数量维生素D化合物的t1/2。例如，该增加最好至少25%、30%、40%、50%、60%、 70%80%、90%、100%、200%或 300%。
[0039] 本发明的进一步实施方案是施以患者一定量维生素D化合物，以使得维生素D化 合物的血浆浓度在给药间隔达到其最大值的时间（T_)与以静脉推注和/或同等速释、口 服剂型施以同等数量维生素D化合物时的T_相比增加的一种方法。同样，本发明提供一 种控释剂型，其具有一定量的维生素D化合物，当施以患者时，导致维生素D化合物T_大 于以静脉推注和/或同等速释、口服剂型施以同等数量维生素D化合物的T_。例如，该增 加最好为至少 25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、500%或 1000%。
[0040] 在各个实施方案中，该组合物被考虑与一个或更多的优势联合，显著地如：通过直 接促进吸收进入血液，而不是通过乳糜微粒进入淋巴系统中以增加所含维生素D化合物的 生物利用度；通过减少在小肠上部的小肠上皮细胞中的分解代谢来增加所含维生素D化合 物的生物利用度；减少所含维生素D化合物在十二指肠不需要的首过效应；避免在维生素 D化合物血液水平中不良的超生理激增产生；防止维生素D化合物血浓度减少低于最佳水 平；恢复维生素D化合物血浓度到最佳水平；保持维生素D化合物血浓度在最佳水平；降低 维生素D代谢的破坏及PTH、钙和磷稳态的相关的异常；和降低与维生素D充足和取代相关 的严重副作用风险，包括高钙尿症、高钙血症高磷血症和维生素D毒性。一个或多个上述优 势可以