单独地或以组合形式出现。
[0041] 对于在此所述的组合物和方法，优选的步骤，优选的组成部分，其优选的成分范 围，以及上述优选的组合形式，可以从此处提供的各个实施例选择。
[0042] 根据后面的结合附图的详细说明，本发明进一步的方面和优势对本领域普通技术 人员将是显而易见的。虽然成分和方法易受各种形式的实施方案影响，下述说明书包括具 体实施方案，应理解该公开是说明性的，并不是为了限制本发明为此处所述的具体实施方 案。
【附图说明】
[0043] 为进一步便于理解本发明，附上27张附图。
[0044] 图1至图8显示，按照实施例1，对测试受试者组施以口服剂量的制剂，其中包括 25-羟基维生素D 3，在给药后最初24小时，血清25-羟基维生素D3的水平变化曲线图。此 夕卜，图7显示对于立即释放（速释）和控释制剂的对比数据的重叠。
[0045] 图9至图11示出了在实施例1的研宄阶段血清25-羟基维生素D3水平变化的曲 线图，分别针对根据本发明的组7控释制剂，根据现有技术的组9速释制剂，和组10静脉推 注给药。
[0046] 图12显示实施例1中，分别对于组7和组9的图9和图10中的数据的叠加曲线 图。
[0047] 图13至图18示出了根据实施例2,将25-羟基维生素仏的缓释和速释的口服制 剂施予小型猪后其平均药代动力学特征曲线。图19示出了根据实施例2,250 yg 25-羟基 维生素〇3的MR和IR制剂的药代动力学特征曲线比较。
[0048] 图20显示根据实施例3,对组1至组3的小型猪施以25-羟基维生素仏后，未校 正的平均血清25-羟基维生素D3浓度随时间变化的曲线图。
[0049] 图21至图23显示根据实施例3,对于组1至组3基线校正的平均血清25-羟基维 生素D3浓度随时间变化的曲线图。
[0050] 图24显示从实施例3,组1动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变 化，图25显示组2动物从给药前至第21天，甲状旁腺激素水平的平均变化。
[0051] 图26显示根据实施例4,对于组1至5施以25-羟基维生素D3缓释胶囊的比格犬， 其平均血清25-羟基维生素D 3浓度随时间变化曲线图。
[0052] 图27显示根据实施例2的250 y g胶囊溶出释放曲线图，其显示24小时平均释放 约72%的25-羟基维生素D3。
【具体实施方式】
[0053] 如本文使用的，术语"维生素D毒性"，是指由维生素D血液水平过度升高带来的副 作用，包括恶心、呕吐、多尿、高钙尿症、高钙血症和高磷血症的一种或更多种。
[0054] "维生素D不足和缺乏"通常定义为具有血清25-羟基维生素D水平低 于30ng/mL(见National Kidney Foundation guidelines,NKF,Am.J.Kidney Dis. 42: S1-S202 (2003)，作为参考引入本文）。
[0055] 如本文使用的术语"高钙血症"，是指其中患者具有高于10. 2mg/dL的折算钙血清 水平的患者症状。人正常的折算的钙血清水平大约为8. 6至10. 2mg/dL之间。
[0056] 如本文使用的术语"高磷血症"是指具有正常肾功能的患者，或第3-4阶段CKD的 患者的一种症状，其中患者血清磷水平高于4. 6mg/dL。在处于第5阶段CKD患者中，患者血 清水平高于5. 5mg/dL时，发生高磷血症。人血清磷的正常值为2. 5-4. 5mg/dL。
[0057] 如本文使用的术语"血浆iPTH过度抑制"是指具有正常的肾功能，或第1-3阶段 CKD患者的一种症状，其中患者血浆iPTH水平低于15pg/mL。在处于第4阶段CKD的患者 中，患者血浆iPTH水平低于30pg/mL时，发生血浆iPTH的过度抑制。在处于第5阶段CKD 的患者中，患者血浆iPTH水平低于100pg/mL时，发生血浆iPTH的过度抑制。
[0058] 如本文使用的，术语"维生素D激素替代疗法"是指对患者施以有效剂量的活性维 生素D激素，如1，25-二羟基维生素仏和/或1，25-二羟基维生素D 2，可选的与能够充分占 据细胞内VDR的维生素D的其他代谢物和类似物共同使用，或能够充分占据细胞内VDR的 维生素D其他代谢物和类似物。
[0059] 如本文使用的，关于维生素D的血清或血水平的术语"基本恒定"，是指在施以一 个单位剂量后，可选的经过至少4小时、12小时、1天、2天、3天、4天或5天，控释（下文中 定义）制剂的释放曲线中，不应该包括大于大约10nm 〇l/L的胆钙化醇和麦角钙化醇的总血 清或血液水平增加。关于25-羟基维生素D激素原血清或血水平的术语"基本恒定"，是指 如下文详述，在施以一个单位剂量后，以任何剂型给予的释放曲线不应包括大于大约3ng/ mL的25-羟基维生素D的总血清或血水平短暂增加。关于活性维生素D激素血清或血水平 的术语"基本恒定"优选意味着控释制剂的释放曲线可选的在优选至少30分钟或4小时等 的时间段内不应包括在施以一个单位剂量后大于大约75pg/mL的1，25二羟基维生素D的 总血清或血水平的增加。
[0060] 本文提到的术语"控释"，"持久释放"和"改进释放"是可互换使用，是指以不是立 即释放（速释）的方式施以维生素D化合物。术语"控释"和"改进释放"选择性包括延迟 释放特性。例如，控释制剂的延迟释放类型是以某时刻C_大于速释制剂C_为特征。又例 如，施以的维生素D (胆钙化醇和/或麦角钙化醇）和/或25羟基维生素D化合物的释放， 优选是以使25-羟基维他命D的总血清或血水平维持或提升为高于用药前水平一段延长时 间的速度释放，如4至24小时或甚至更长的时间。另一个例子是，一种控释制剂的缓释型 的特征在于，以使1，25-二羟基维生素D化合物的总血清或血水平被维持或提升为高于用 药前水平一段延长时间的速度释放，比如20至40分钟，1至15小时甚至更长。
[0061] 在描述维生素D的腔内、细胞和血水平时提到的"超生理的"指当维生素D补充已 至少停止30天时，由实验室测量经过任何24小时过程，维生素D充足的受试者、动物或人 类患者中观察到，维生素D化合物的总浓度明显大于一般稳定水平。"不良的超生理激增" 指的是一种维生素D化合物的局部或血清浓度，其诱发不良作用，如过量的肾外激素产生， 从而导致局部不良作用影响钙和磷代谢、抑制维生素D的肝脏25-羟化作用、增加维生素D 和25轻基维生素D >者的分解代谢、尚妈尿症、尚妈血症和/或尚憐血症，伴有可能出现的 心血管后遗症。
[0062] 本文提到的术语"甲状旁腺功能亢进症"是指原发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲 状旁腺功能亢进和慢性肾脏疾病（3,4或5阶段）后继发的甲状旁腺功能亢进。
[0063] 本文中所使用的术语"受试者" 一般包括人类、哺乳动物（如狗、猫、老鼠、羊、马、 牛、羊），家养动物（veterinary animals)和动物园动物。
[0064] 也应具体理解的是在此引用的任何数值包括来自下限值到上限值的所有值，即， 应认为列举的最低值和最高值之间的可能数值的组合都在此申请中被明确表述。例如，如 果浓度范围或有益的作用范围表述是1 %至50%，其意图是如2%至40%，10%至30%或 1%至3%等值，都明确阐述在这一规范内这些仅仅是其具体所指的举例说明。
[0065] 以速释口服制剂进行25-羟基维生素D3给药已尝试作为补充维生素D的替代方法 进行试用。这种方法后来被放弃，其造成如目前所使用的维生素D补充剂一样的问题。具体 来说，它使血和细胞内的25-羟基维生素D水平产生激增或尖峰。不想被任何特定的理论 束缚，其相信血和细胞内25羟基维生素D水平的激增或尖峰促进了，（a)来自血清维生素D 结合蛋白OBP)的维生素D激素的竞争性取代，及过量输送取代的激素至含有VDR的组织； 和（b)瞬时过量的肾和肾外产生维生素D激素，其共同导致钙和磷代谢局部异常。此外，相 信血中25-羟基维生素D水平的激增促进通过在肾脏和其他组织的24-和/或26-羟化作 用的维生素D和25-羟基维生素D二者的代谢、下调肝脏维生素D激素原产生，不必要地阻 碍了维生素D不足或缺乏的有效充足，并受通过直接结合到VDR介导钙和磷稳态的额外局 部异常。重要的是，相信25羟基维生素D 3速释通过一种机制促进其肠道吸收，其基本上需 要在乳糜微粒中运输至肝脏，而不是结合到血清DBP。25羟基维生素D通过乳糜微粒运输 至肝脏被认为可大大增加其分解代谢的可能性。
[0066] 本公开一方面提供一种固体或半固体、蜡质药物制剂，用于在摄取了该制剂的受 治疗者胃肠道中控释维生素D化合物。该制剂包括蜡质控释载体试剂、脂样试剂、维生素D 化合物的油质赋形剂和维生素D化合物。该制剂提供所含维生素D化合物的控释。该制剂 不含或基本上不含崩解剂。
[0067] 该蜡质控释载体提供给一种制剂，其在室温下是固体或半固体，在体温下是固体， 半固体或液体，优选在体温下是半固体或液体。适合使用的载体的实例包括：蜡，如合成蜡、 微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；氢化植物油；甘油单、二或三山 嵛酸酯；长链醇，例如为硬脂醇、十六醇和聚乙二醇；以及任何上述混合物。优选不可消化 的蜡质物质，如硬石蜡。
[0068] 基于不包括任何额外的涂层或壳的制剂总重量，蜡质载体优选含量占制剂的大 约5%以上（wt% )。例如，赌质载体的含量可以大于制剂的5wt%，大于制剂的10wt%，大 于制剂的15wt%，大于制剂的20wt%和大于制剂的25wt%。赌质载体优选存在数量少于 50wt %，少于40wt %，少于35wt %，或少于30wt %。适合范围包括5wt %至35wt %，15wt %至 35wt %和 20 至 30wt %。实例包括 15wt %、16wt %、17wt %、18wt %、19% wt、20wt %、21wt %、 22wt %、23wt %、24wt %、25wt %、26wt %、27wt %、28wt %、29wt %、和 30wt %。
[0069] 脂样试剂在接受治疗个体的胃肠道中，为从制剂释放维生素D化合物做准备。任 何具体操作原理所束缚，相信脂样试剂可以提供一种或多种优选功能，诸如在胃肠流体中 建立油质赋形剂的微乳液；提供长期的胃滞留，例如通过生物粘附性质提供长期的胃滞留， 使制剂与胃和/或肠的粘膜层相互作用；和加强对复合维生素D的吸收。不过，无论作用的 机制是什么，本发明并不局限于任何特定模式的运作。
[0070] 脂样试剂的成分优选是双亲性的，其中分子或离子既包含亲水性又包含亲脂性部 分。这些成分可以基于亲水/亲油平衡系统（"HLB值系统"）的数值定义。HLB值标尺是 数字标尺，范围由〇到大约20,其较低的数字表示贡献更强的亲脂性和疏水性物质，更高的 数字表示更强的亲水性和疏脂性物质。化合物对水，或对油物质的亲和性被测定，