其HLB值 根据实验确定。此处使用的疏水性载体的HLB范围优选为大约13至大约18。
[0071] 各种药学上可接受的脂样试剂可以纳入本发明的制剂中。存在于制剂中的脂样试 剂量优选为至少5wt%，至少15wt%，至少35wt%，至少40wt%或至少45wt%。适合的范围 包括大约5wt%至大约60wt%，大约20wt%至大约60wt%和大约40wt%至大约50wt%。
[0072] 在一个实施方案中，脂样试剂是一种具有亲脂性乳化剂，其HLB小于7,并包括一 种选自下组的成员，该组由混合脂肪酸单甘油酯；混合脂肪酸二甘油酯；脂肪酸单甘油酯 和脂肪酸二甘油酯的混合物；亲脂性聚甘油酸酯；甘油酯，包括单油酸甘油酯、二油酸甘油 酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和二棕榈酸甘油酯；脂肪酸的乳酸 甘油酯；丙二醇酯，包括单棕榈酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯和单油酸丙二醇酯；山梨醇 酯，包括山梨醇单硬脂酸酯，山梨醇倍半油酸酯；脂肪酸和其皂，包括硬脂酸，棕榈酸，和油 酸；及其混合物；及甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油二硬脂酸酯，甘油 单棕榈酸醋和甘油二棕榈酸醋；脂肪酸的乳酸甘油醋（glyceryl-lacto esters of fatty acids);丙二醇酯，包括丙二醇单棕榈酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，和丙二醇单油酸酯；山梨 醇酯，包括山梨醇单硬脂酸酯，山梨醇倍半油酸酯；脂肪酸和其肥皂包括硬脂酸，棕榈酸，和 油酸；及其混合物。
[0073] 优选的脂样试剂选自甘油酯及其衍生物。优选的甘油酯选自中等和长链甘油酯， 辛酸己酰基聚乙二醇甘油醋（caprylocaproyl macrogolglycerides)，以及其混合物组成 的组中。
[0074] 优选的中等链甘油酯包括但不限于，中等链甘油单酯，中等链二甘油酯，辛酸/癸 酸甘油三酯，甘油单月桂酸酯，甘油单硬脂酸酯，辛酸/癸酸甘油酯，甘油单辛酸酯，甘油单 二辛酸酯，辛酸/癸亚油酸甘油三酯，和辛酸/癸/琥珀酸甘油三酯。
[0075] 优选使用熔点低的单甘油酯制备该制剂。优选单甘油酯包括但不限于，甘油单硬 脂酸酯，甘油单棕榈酸酯，甘油单油酸酯，甘油单辛酸酯，甘油单癸酸酯，甘油单月桂酸酯 等，优选甘油单硬脂酸酯（GMS)。GMS是一个天然乳化剂。它是油溶性的，但不好溶于水。 GMS的HLB值为3. 8。另一种优选的单甘酯是甘油单油酸酯（GMO)。GM0也是一个天然乳化 剂，它是油溶性的，不好溶于水，它的HLB值为3. 8。
[0076] 在另一个实施方案中，甘油酯是吸收增强剂，选自辛酸己酰基聚乙二醇甘油酯。可 被使用的辛酸己酰基聚乙二醇甘油酯其包括但不限于聚乙烯糖基化甘油酯，也被称为聚乙 二醇甘油醋（polyglycolized glyceride)或PEG化甘油醋。可在组合物中使用的PEG化 甘油酯包括但不限于，单甘酯、二甘油酯混合物和甘油三酸脂和聚乙二醇酯的单酯和二酯， 聚乙二醇化杏仁甘油酯，聚乙二醇化玉米甘油酯，以及聚乙二醇化辛酸/癸酸甘油三酯。吸 收增强剂优选具有的HLB值为从13至18,更优选是从13到15。
[0077] -种优选的吸收增强剂是被称作商品名称为GELUCIRE的，并可从Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA 购得。GELUCIRE 是一个众所周知的赋形剂，这是一 种甘油和PEG酯的脂肪酸酯家族，也被称为聚乙二醇甘油酯GELUCIRE被用于各种应用，包 括制备缓释药物组合物。GELUCIRE化合物是惰性的、半固体蜡质材料，其为两亲性的并提 各种物理特性，如熔点，HLB，以及在不同溶剂中的溶解性。它们本质是表面活性的，并在水 介质中分散或溶解形成胶束、微观球或小囊泡。它们以熔点/HLB值鉴定。熔点以摄氏度表 示。可以选择一种GELUCIRE赋形剂或不同等级GELUCIRE赋形剂的混合物，以实现所需特 征的熔点和/或HLB值。优选GELUCIRE组合物是GELUCIRE 44/14, 一种半固体蜡质材料， 其熔点44°C和HLB为14。
[0078] 另一种优选聚乙二醇化甘油酯吸收增强剂是辛酸己酰基聚乙二醇-8-甘油 酯（CAS No. 85536-07-8和84963-88-2).。这是一种甘油的单，二和三酯及带有中等链 脂肪酸（C8 - C10)的 PEG400 的混合物，其是由 Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA以商标名称LABRASOL销售。LABRASOL的HLB值为14,并按重量具有如下成 分：C8 - CIO单甘油酯大约4% ;C8 - CIO二甘油酯大约17% ;C8 - CIO三甘油脂大约6% ; PEG400的C8 - C10单酯大约为14% ;PEG400的C8 - C10二酯大约36% ;游离PEG400大约 20%，游离甘油大约3%。
[0079] 优选地，脂样试剂包括一种亲脂性乳化剂和吸收增强剂的混合物，其中亲脂性乳 化剂的HLB低于7和吸收增强剂的优选HLB值为13至18。该亲脂性乳化剂优选存在量范 围为大约20wt%至大约50wt%，优选大约30wt%至大约40wt%，并且吸收增强剂优选存在 量大约5至大约20wt %，优选大约8至大约15wt %。
[0080] 很多固体脂样组合物的低熔点提供在它们各自熔点温度以上大约o°c至大约 50°C将药学活性成分纳入其中，然后填充熔融物（溶液和/或分散液）到动物胶或植物胶 胶囊的方式。熔融物冷却到室温后在胶囊内凝固。
[0081] 油性成分可以作为维生素D化合物的赋形剂，优选主要载体。任何药学可接受的 油都可以使用。实例包括动物（如鱼类），蔬菜（如大豆）和矿物油。油优选易于溶解使用 的维生素D化合物。优选油性成分包括非可消化油，如矿物油，特别是液体石蜡，和角鲨烯。 该油质赋形剂优选是构成制剂的大约l〇wt%至大约50wt%，更优选是大约15wt%至大约 45wt%，大约20wt%至大约40wt%，或大约15wt%至大约25wt%。在一个优选的实施方案 中，液体石蜡可以由下列一个或更多参数表征：比重大约0.88至0.89,运动粘度（40°C)大 约64至大约70cSt ;分子量424,石蜡烃百分比大约59 ;和流点-24°C。蜡质成分和油性成 分之间的比例可以优化，以实现维生素D化合物释放所需的速度。因此，如果采用一种较重 的油性成分，可以使用相对较少的蜡质成分，如果采用一种较轻油性成分，那么使用相对较 多的蜡质成分。
[0082] 任何适合预防和/或治疗使用的维生素D化合物，及其组合物，被考虑包含入此处 所述的制剂中。维生素D，25-羟基维生素D 1，25二羟基维生素D和其他代谢产物，及维 生素D类似物，也可作为活性化合物用于药物组合物。具体实例包括，但不仅限于，维生素 D 3 (胆钙化醇），维生素D2 (麦角钙化醇），25羟基维生素D3, 25-羟基维生素D2,1 a，25-二 羟基维生素D3,1 a，25-二羟基维生素D2,1 a，25-二羟基维生素04和维生素D类似物（包 括所有羟基和二羟基形式），包括1，25-二羟基-19-非-维生素％和1 a -羟基维生素D 3。 在实施方案的一个类型中，维生素D化合物包括一个或多个羟基形式，如25-羟基维生素D3 和25-羟基维生素D2的组合。在一些实施方案中，维生素D化合物是以治疗有效量给药的 (例如，对预防或治疗维生素D缺乏症和/或继发性甲状旁腺功能亢进有效的量）。
[0083] 本发明的一方面包括：含有胆钙化醇和/或麦角钙化醇的控释制剂的组合物，和 将这样的制剂给药（在一个实施方式中，以高剂量给药）来以迄今难以获得的效力水平治 疗25-羟基维生素D不足和缺陷的方法；在管腔内、细胞内和血液水平没有胆钙化醇、麦角 钙化醇和25羟基维生素D的不良的超过生理水平的激增和这种激增的后果；而且没有与维 生素D的补充相关的严重副作用（即维生素D中毒）。
[0084] 该控释组合物被设计为含有的胆钙化醇/麦角钙化醇的浓度在UL的水平或高于 UL，而且以使胆钙化醇/麦角钙化醇能够在一个长时间段内控制释放、优选基本恒定的释 放的方式制备。任一前体的升高的管腔内浓度、血液浓度或细胞内浓度增加了激素原的产 生。此外，该组合物能够可选地设计用于延迟释放进入人或动物的胃肠道的回肠。可以设 想，在一类实施方式中，该组合物能够保证机体内的胆钙化醇/麦角钙化醇基本恒定的浓 度和更加持久的血液水平。通过提供胆钙化醇/麦角钙化醇随着时间推移缓慢且稳定的释 放，血液、管腔内和血管内的维生素D浓度峰值，S卩，不良超生理水平，得到了减轻或消除。
[0085] 预期可使用包括大于5000IU，或大于7500IU，或大于1.0万IU剂量的维生素D 3的组合物。预期可使用以至少1500IU(组合的）、或至少2000、2500、3000、4000、5000、 6000、7000、7500、8000、9000、10, 000、11，000,12, 000 或 12, 500IU 的单位剂量包含胆钙化 醇和麦角钙化醇的组合的组合物。预期还可以使用少于20万IU，或低于10万或75, 000或 50, 000IU的这些单位剂量。
[0086] 本发明还考虑接受可以每天一次，每两天一次，每周3次，每周两次，每周一次或 每2周一次的间隔给药。每次服用的累积剂量可以是1500IU(胆钙化醇和麦角钙化醇单 独或合并），或至少 2, 000、2, 500、3, 000、4, 000、5, 000、6, 000、7, 000、7, 500、8, 000、9, 000、 10, 000、11，000、12, 000 或 12, 500IU。这种少于 200, 000IU，或少于 100, 00 或 75, 000 或 50, 000IU的剂量也被考虑接受。这种剂量优选用于成人。可以以任何比例包含胆钙化醇 和麦角钙化醇，如9:1至1:9。包括但不限于1:1，大于1:1的胆钙化醇：麦角钙化醇，和 小于1:1的胆钙化醇：麦角钙化醇比例被考虑可用于各种实施方案中。例如，可考虑接受 1500IU胆钙化醇和1500IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂量胶囊和/或每日剂量中。 还可考虑接受的是1，000IU胆钙化醇与1，000IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂量胶 囊和/或每日剂量中和2, 000IU胆钙化醇与2,000IU麦角钙化醇的组合在一个单一单位剂 量胶囊和/或每日剂量中。这种单剂量胶囊最初的给药方案可基于血清25(OH)D(ng/ml) 基线[nmol/L]的水平，例如，如下面表1详述的例子中，在一个单一单位剂量胶囊中含有 1，500IU胆钙化醇和1500IU麦角钙化醇的组合。
[0087] 表 1
[0088]
【主权项】
1. 一种用于维生素D化合物在受试者的胃肠道中控释的制剂，所述受试者摄取所述制 剂，所述制剂包含固体或半固体的蜡质混合物，所述混合物包含蜡质控释载体试剂、脂样试 剂、维生素D化合物的油质赋形剂