、胰上皮细胞、肠上 皮细胞、肝上皮细胞、皮肤上皮细胞、肾上皮细胞、胰岛细胞、成纤维细胞、肝细胞和与上述 细胞同谱系的其它细胞，等等。
[0037] MPCs具有自我更新所必需的和据认为维持未分化状态所必需的端粒酶活性。通 常它们也表达〇ct-3/4。0ct-3/4(在人体中为oct-3A)也是ES、EG和生殖细胞所特有。它 被认为是具有广泛分化能力的未分化细胞的标志。〇ct-3/4还通常被认为具有维持细胞处 于未分化状态的作用。〇ct-4(在人体中为oct-3)是在原肠形成前期胚胎、早期分裂期胚 胎、胚泡的内细胞团的细胞和胚胎癌（"EC"）细胞中的转录因子（Nichols，J.et al. (1998) Cell95 :379-91),当细胞被诱导分化时被下调。oct_4基因（在人体中为oct_3)在人体 中被转录成至少两个剪接变体〇ct-3A和oct-3B。oct-3B剪接变体见于许多分化细胞中， 而oct-3A剪接变体（之前也称为oct-3/4)据报道对未分化胚胎干细胞具有特异性。参 见 Shimozaki et al. (2003)Developmentl30 :2505_12。oct-3/4 的表达在决定胚胎发生 和分化中的早期步骤中起到重要的作用。〇ct-3/4与rox-Ι -起引起锌指蛋白rex-Ι的 转录激活，这个激活也是维持ES细胞处于未分化状态所需的（Rosfjord，E.和Rizzino， A. (1997)Biochem Biophys Res Ccrnimun203 :1795-802 ;Ben_Shushan，E. et al. (1998)Mol Cell Bioll8 :1866-78)〇
[0038] MPCs通常还表达其它据认为是原始干细胞所特有的标志。这些标志有rex-1、 rox_l和sox-2。Rex-I受oct-3/4的控制，即oct-3/4激活rex-1的下游表达。Rox-I和 sox-2在非ES细胞中表达。
[0039] 本发明的各个实施方案提供使用MAPCs来排除、防止、治疗、改善、减轻、降低、最 小化、消除和/或整治宿主中的疾病和/或不利免疫应答和/或过程的方法。本发明的某 些实施方案提供将所述细胞本身作为主要治疗模式使用的方法。在本发明的一些实施方 案中，所述细胞与一种或多种其它药剂和/或治疗模式一起作为主要治疗模式使用。在本 发明的一些实施方案中，所述细胞作为辅助治疗模式使用，也就是说作为另一主要治疗模 式的辅助模式使用。在一些实施方案中，所述细胞作为辅助治疗模式的唯一活性药剂使用。 在其它实施方案中，所述细胞与一种或多种其它药剂或治疗模式一起作为辅助治疗模式使 用。在一些实施方案中，所述细胞同时作为主要和辅助治疗剂和/或模式使用。在这两方 面，所述细胞都可在主要模式和/或在辅助模式中单独使用。它们也可在主要模式中或在 辅助模式中或在两种模式中与其它治疗剂或模式一起使用。
[0040] 如上所述，主要治疗如治疗剂、疗法和/或治疗模式是要靶向（即意在作用于）待 治疗的主要功能异常如疾病。辅助治疗如疗法和/或治疗模式可与主要治疗如治疗剂、疗 法和/或治疗模式一起给予，以作用于主要功能异常如疾病和补充主要治疗的作用，从而 增加治疗方案（regimen)的总体功效。辅助治疗如治疗剂、疗法和/或治疗模式，也可给予 来作用于主要功能异常如疾病的并发症和/或副作用和/或某种治疗如治疗剂、疗法和/ 或治疗模式所引起的并发症和/或副作用。对于任何这些应用，可将一种、两种、三种或多 种主要治疗与一种、两种、三种或多种辅助治疗一起使用。
[0041] 在一些实施方案中，将MAPCs在功能异常如疾病、副作用和/或有害免疫应答发生 前给予受试者。在一些实施方案中，将所述细胞在功能异常正在发展时给予。在一些实施 方案中，将所述细胞在功能异常已确立后给予。所述细胞可在功能异常的发展、持续和/或 扩散中的任何阶段给予，或者在功能异常消退后给予。
[0042] 如前所述，本发明的实施方案提供用于主要或辅助疗法的细胞和方法。在本发明 的某些实施方案中，将所述细胞给予异基因（allogenic)受试者。在一些实施方案中，它们 与受试者自体同源（autologous)。在一些实施方案中，它们与受试者同基因（syngeneic)。 在一些实施方案中，所述细胞与受试者异种（xenogeneic)。无论是异基因、自体同源、同基 因还是异种，在本发明的各个实施方案中，MPCs在受试者中具有弱免疫原性或者是非免疫 原性的。在一些实施方案中，MPCs具有充分低的免疫原性或者是非免疫原性的，且充分地 没有一般的有害免疫应答，从而当被给予异基因受试者时它们能用作"通用"供体细胞而无 需进行组织分型和匹配。根据本发明的各个实施方案，MAPCs也可储藏和维持在细胞库中， 从而能在有需要时可供使用。
[0043] 在所有这些方面和其它方面，本发明的实施方案提供来自哺乳动物的MPCs，所述 哺乳动物在一个实施方案中是人，在其它实施方案中是非人灵长类动物、大鼠和小鼠及狗、 猪、山羊、绵羊、马和牛。从上述哺乳动物制备得到的MPCs可用于所有本文所述的本发明 方法和其它方面。
[0044] 根据本发明各个实施方案的MAPCs可从这种哺乳动物的多个区室（compartment) 和组织分离得到，所述区室和组织包括但不限于骨髓、血液、脾脏、肝脏、肌肉、大脑及下文 提到的其它区室和组织。在一些实施方案中，将MAPCs进行培养后再使用。
[0045] 在一些实施方案中，将MAPCs进行遗传工程改造，例如以改善它们的免疫调节特 性。在一些实施方案中，遗传工程改造的MAPCs通过体外培养来产生。在一些实施方案中， 遗传工程改造的MAPCs从转基因生物产生。
[0046] 在各个实施方案中，将MAPCs通过任何能有效递送细胞治疗剂的途径给予受试 者。在一些实施方案中，所述细胞通过注射给予，包括局部注射和/或全身注射。在某些实 施方案中，将所述细胞在它们意在治疗的功能异常的部位当中和/或接近该部位处给予。 在一些实施方案中，所述细胞通过在不接近功能异常部位的位置处注射来给予。在一些实 施方案中，所述细胞通过系统注射如静脉内注射来给予。
[0047] 在一些实施方案中，将MAPCs给予一次、两次、三次或三次以上，直到达到所需的 治疗效果或者其给予似乎不再可能给受试者提供好处。在一些实施方案中，将MPCs例如 通过静脉滴注连续给予一段时间。MPCs的给予可以是为期较短的时间、为期数天、为期数 周、为期数月、为期数年或者为期更长的时间。
[0048] 以下各个带编号段落描述的是一些例示本发明一些方面和特征的本发明示例性 实施方案。它们并没有穷尽说明本发明许多方面和实施方案，因此并不是以任何方式限制 本发明。本发明的许多其它方面、特征和实施方案在本文中有描述。本领域技术人员在阅 读本申请并根据本领域的现有技术和知识对本申请进行适当思考时，会容易想到许多其它 方面和实施方案。
[0049] 以下的带编号段落是自身引用的（self-referential)。措辞"根据任何前述或后 述的"是指所有前面编号的和所有后面编号的段落和它们的内容。"根据#"形式的所有措 辞是对该编号段落的直接引用，例如"根据46"是指根据这里的带编号段落集合中的段落 46。所有的交叉引用除了范围上的冗余和不一致外都是组合性的。交叉引用是明确用来提 供简明的描述，表明包括了各主题相互间的各种组合。
[0050] 1. -种治疗受试者的免疫功能异常的方法，所述方法包括：
[0051] 通过有效的途径和以能治疗免疫功能异常的有效量，给予可能会遭受、正在遭受 或已经遭受免疫功能异常的受试者这样的细胞（MPCs):它们不是胚胎干细胞、胚胎生殖 细胞或生殖细胞；能分化成内胚层、外胚层和中胚层胚胎谱系中的至少两个谱系的每一个 的至少一种细胞类型；不会在受试者中引起有害免疫应答；和能有效治疗免疫功能异常。
[0052] 2. -种对受试者进行辅助治疗的方法，所述方法包括通过有效的途径和以能治疗 免疫功能异常的有效量，给予可能会遭受、正在遭受或已经遭受免疫功能异常的受试者这 样的细胞（MPCs):它们不是胚胎干细胞、胚胎生殖细胞或生殖细胞；能分化成内胚层、外 胚层和中胚层胚胎谱系中的至少两个谱系的每一个的至少一种细胞类型；不会在受试者中 引起有害免疫应答；和能有效治疗免疫功能异常，其中所述细胞是辅助于一种或多种其它 的给予受试者以治疗同样的事情、治疗别的事情或两种情况都治疗的治疗法来进行给予。
[0053] 3.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞能分化成内胚层、外胚层和中胚层 胚胎谱系中的每一个的至少一种细胞类型。
[0054] 4.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞能表达端粒酶。
[0055] 5.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞对oct-3/4阳性。
[0056] 6.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞在培养中进行了至少10-40次细胞 倍增再给予受试者。
[0057] 7.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
[0058] 8.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是人、马、牛、山羊、绵羊、猪、大鼠或 小鼠细胞。
[0059] 9.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是人、大鼠或小鼠细胞。
[0060] 10.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是人细胞。
[0061] 11.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞衍自从以下任一者分离的细胞： 胎盘组织、脐带组织、脐带血、骨髓、血液、脾组织、胸腺组织、脊髓组织、脂肪组织和肝组织。
[0062] 12.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞衍自从胎盘组织、脐带组织、脐带 血、骨髓、血液和脾组织中的任何一个分离的细胞。
[0063] 13.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞衍自从胎盘组织、脐带组织、脐带 血、骨髓或血液中的任何一个分离的细胞。
[0064] 14.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞衍自从骨髓或血液中的任何一个 或多个分离的细胞。
[0065] 15.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞与受试者异基因。
[0066] 16.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞与受试者异种。
[0067] 17.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞与受试者自体同源。
[0068] 18.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
[0069] 19.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者是哺乳动物中的宠物动物、哺乳 动物中的牲畜动物、哺乳动物中的研宄用动物或非人灵长类动物。
[0070] 20.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者是人。
[0071] 21.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞以一个或多个包含IO4-IO 8个所述 细胞/公斤受试者质量的剂量给予受试者。
[0072] 22.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞以一个或多个包含IO5-IO 7个所述 细胞/公斤受试者质量的剂量给予受试者。
[0073] 23.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞以一个或多个包含5x 106-5x IO7个所述细胞/公斤受试者质量的剂量给予受试者。
[0074] 24.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞以一个或多个包含2x 107-4x IO7个所述细胞/公斤受试者质量的剂量给予受试者。
[0075] 25.根据任何前述或后述的方法，其中除了所述细胞外，还将一种或多种因子给予 所述受试者。
[0076] 26.根据任何前述或后述的方法，其中除了所述细胞外，还将一种或多种生长因 子、分化因子、信号转导因子和/或能增加归巢（homing)的因子给予所述受试者。
[0077] 27.根据任何前述或后述的方法，其中除了所述细胞外，还将一种或多种细胞因子 给予所述受试者。
[0078] 28.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于在给予所述细胞之前、同 时或之后给予的另一治疗法来给予受试者。
[0079] 29.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于一种或多种免疫抑制剂 对受试者的给予来给予受试者。
[0080] 30.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接受或 已经接受某种移植，其中所述细胞是辅助于该移植来给予。
[0081] 31.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接受或 已经接受肾脏、心脏、肺、肝脏或其它器官的移植，其中所述细胞是辅助于该移植来给予。
[0082] 32.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接收或 已经接受骨髓、静脉、动脉、肌肉或其它组织的移植，其中所述细胞是辅助于该移植来给予。
[0083] 33.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接收或 已经接受血细胞、胰岛细胞或者其它组织或器官再生细胞的移植，其中所述细胞是辅助于 该移植来给予。
[0084] 34.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接收或 已经接受血细胞移植，其中所述细胞是辅助于该移植来给予。
[0085] 35.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者还要接收或 已经接受骨髓移植，其中所述细胞是辅助于该移植来给予。
[0086] 36.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者已经用、将 要用或正在用一种或多种免疫抑制剂进行治疗，其中所述细胞是辅助于该免疫抑制剂的治 疗来给予。
[0087] 37.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者已经用、将 要周或正在用以下之一种或多种进行治疗：皮质类固醇、环胞菌素 A、环胞菌素样免疫抑制 剂、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白、硫唑嘌呤、雷帕霉素、FK-506和FK-506之外的大环内酯 样免疫抑制剂、雷帕霉素和免疫抑制性的单克隆抗体药剂（即这样的免疫抑制剂，它是免 疫抑制性的单克隆抗体或者包含单克隆抗体的全部或一个或多个部分的药剂，如包含单克 隆抗体的Fc或Ag结合位点的嵌合蛋白），其中所述细胞是辅助于以上之一种或多种的治疗 来给予。
[0088] 38.根据任何前述或后述的方法，其中除了用所述细胞治疗外，受试者已经用、将 要用或正在用以下之一种或多种进行治疗：皮质类固醇、环胞菌素 A、硫唑嘌呤、雷帕霉素、 环磷酰胺、FK-506或免疫抑制性的单克隆抗体药剂，其中所述细胞是辅助于以上之一种或 多种的治疗来给予。
[0089] 39.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于一种或多种抗生素药剂 对受试者的给予来给予受试者。
[0090] 40.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于一种或多种抗真菌剂对 受试者的给予来给予受试者。
[0091] 41.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于一种或多种抗病毒剂对 受试者的给予来给予受试者。
[0092] 42.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于任何免疫抑制剂和/或 抗生素药剂和/或抗真菌剂和/或抗病毒剂中的两种哦多种的任何组合对受试者的给予来 给予受试者。
[0093] 43.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于移植疗法来给予受试者， 以治疗受试者中的正在损害或可能损害移植的治疗功效和/或正在导致或可能导致移植 排斥的宿主抗移植物反应。
[0094] 44.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞给予具有受削弱的免疫系统、如缺 损免疫系统和/或被切除免疫系统中的一个或多个的受试者。
[0095] 45.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于已给予、正给予或将要给 予受试者的放射疗法或化学疗法或者放射疗法和化学疗法的组合来给予受试者。
[0096] 46.根据任何前述或后述的方法，其中所述细胞是辅助于放射疗法或化学疗法或 者放射疗法和化学疗法的组合的正在进行中的方案来给予受试者。
[0097] 47.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者的免疫系统已被放射疗法、化学 疗法或者放射疗法和化学疗法的组合所削弱、缺损和/或切除。
[0098] 48.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者是非同基因血细胞或骨髓移植 物的接受者，所述受试者的免疫系统已被放射疗法、化学疗法或者放射疗法和化学疗法的 组合所削弱或切除，且所述受试者有发展移植物抗宿主病的危险或已经发展该疾病。
[0099] 49.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者是非同基因血细胞或骨髓移植 物的接受者，所述受试者的免疫系统已被放射疗法、化学疗法或者放射疗法和化学疗法的 组合以及给予受试者的免疫抑制药物所削弱或切除，其中此外所述受试者有发展移植物抗 宿主病的危险或已经发展该疾病，所述细胞是辅助于一种或多种其它治疗法（即移植、放 射疗法、化学疗法和/或免疫抑制药物）给予所述受试者以治疗移植物抗宿主病。
[0100] 50.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者将是或者现在是非同基因移植 物的接受者，有发展宿主抗移植物反应的危险或者已经发展该反应，其中所述细胞被给予 来治疗宿主抗移植物反应。
[0101] 51.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受肿瘤的危险或正遭受肿 瘤，所述细胞是辅助于对肿瘤的治疗来给予。
[0102] 52.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受血细胞或骨髓细胞的肿 瘤的危险或正遭受该肿瘤，所述细胞是辅助于对该肿瘤的治疗来给予。
[0103] 53.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受骨髓细胞的良性肿瘤、骨 髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征或急性白血病的危险或正遭受这些疾病，所述细胞是 辅助于对这些疾病的治疗来给予。
[0104] 54.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受骨髓细胞的良性肿瘤的 危险或正遭受该肿瘤，所述细胞是辅助于对该肿瘤的治疗来给予。
[0105] 55.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受骨髓增殖性疾病的危险 或正遭受该疾病，所述细胞是辅助于对该疾病的治疗来给予。
[0106] 56.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受以下一种或多种疾病 的危险或正遭受这些疾病：慢性髓细胞性白血病（"CML")(也称慢性粒细胞性白血病 ("CGL"))、原因不明的骨髓纤维化（agnogenic myelofibrosis)、特发性血小板增多症、 真性红细胞增多症或其它骨髓增殖性疾病，所述细胞是辅助于对这些疾病的治疗来给予。
[0107] 57.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受骨髓增生异常综合征的 危险或正遭受该综合征，所述细胞是辅助于对该综合征的治疗来给予。
[0108] 58.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受急性白血病的危险或正 遭受该疾病，所述细胞是辅助于对该疾病的治疗来给予。
[0109] 59.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受以下一种或多种疾病 的危险或正遭受这些疾病：急性多发性骨髓瘤、髓母细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病 ("CML")、急性前髓细胞性白血病、前-B急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血 病（"CLL"）、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、骨髓瘤、T急性淋巴母细胞性白血病、外周型T 细胞淋巴瘤、其它淋巴样白血病、其它淋巴瘤或其它急性白血病，所述细胞是辅助于对这些 疾病的治疗来给予。
[0110] 60.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受贫血或其它血液疾病的 危险或正遭受这些疾病，所述细胞是辅助于对这些疾病的治疗来给予。
[0111] 61.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受血红蛋白病、地中海贫 血、骨髓衰竭综合征、镰状细胞性贫血、再生障碍性贫血、范可尼贫血或免疫性溶血性贫血 的危险或正遭受这些疾病，所述细胞是辅助于对这些疾病的治疗来给予。
[0112] 62.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受以下一种或多种疾病的 危险或正遭受这些疾病：难治性贫血、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（refractory anemia with ringed sideroblasts)、伴过多原始细胞的难治性贫血（refractory anemia with excess blasts)、伴过多转化中原始细胞的难治性贫血（refractory anemia with excess blasts in transformation)、慢性骨髓单核细胞性白血病或其它骨髓增生异常综合征，所 述细胞是辅助于对这些疾病的治疗来给予。
[0113] 63.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受范可尼贫血的危险或正 遭受该疾病，所述细胞是辅助于对该疾病的治疗来给予。
[0114] 64.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受免疫功能异常的危险或 正遭受免疫功能异常，所述细胞是辅助于对免疫功能异常的治疗来给予。
[0115] 65.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受先天性免疫缺陷的危险 或正遭受先天性免疫缺陷，所述细胞是辅助于对先天性免疫缺陷的治疗来给予。
[0116] 66.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受自身免疫功能异常、紊乱 或疾病的危险或正遭受该异常、病症或疾病，所述细胞是辅助于对该异常、病症或疾病的治 疗来给予。
[0117] 67.根据任何前述或后述的方法，其中所述受试者有遭受以下一种或多种自身免 疫功能异常的危险或正遭受这些自身免疫功能异常：节段性回肠炎、格林-巴利综合征、红 斑狼疮（也称"SLE"和系统性红斑狼疮）、多发性硬化、重症肌无力、视神经炎、牛皮癣、类 风湿性关节炎、格雷夫斯氏病、桥本氏病、Ord甲状腺炎、糖尿病（I型）、莱特尔氏综合征、自 身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂抗体综合征（"APS")、眼阵挛-肌阵挛综合征 ("0MS"）、颞动