2至12周、并且更优选每2至4周向患有多囊肾病的患者肌内或皮下施用本发 明的可注射储库制剂可以保持或维持托伐普坦的治疗有效血药浓度。
[0066] 本发明的可注射储库制剂不但对多囊肾病的症状具有可靠的治疗和预防作用，还 提供可以每两周或更久施用制剂的方便剂型，并且进一步抑制过度的利尿作用。因此，本发 明的可注射储库制剂有助于患有多囊肾病的患者的QOL的改善，并且在医学上和工业上非 常有用。
[0067] 本发明的包含含有光学活性托伐普坦（尤其是，R型或S型）的颗粒的制剂与包 含含有外消旋托伐普坦的颗粒的制剂相比在以下方面具有显著效果。
[0068] (1)在哺乳动物中光学活性托伐普坦具有比外消旋托伐普坦更高的代谢稳定性。 在大鼠中，R型具有比外消旋化合物更高的体外代谢稳定性；在人体中，S型具有比外消旋 化合物更高的体外代谢稳定性（试验实施例1，图1的（1)和（2))。
[0069] (2)光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用或皮下施用比外消旋托伐普坦的水 悬浮液的肌内施用或皮下施用产生更高的托伐普坦血清浓度。在大鼠中，R型显示高血清 浓度（试验实施例4的（1)和（2)，图6和7)。这意味着即使光学活性托伐普坦的剂量与 外消旋托伐普坦的剂量相比是减少的，仍可以保持与外消旋托伐普坦相同水平的治疗有效 血药浓度。长效制剂，当制造时，通常需要以高剂量施用药物。但是，因为光学活性托伐普 坦可以以低剂量保持血药浓度，所以它是非常有用的。
[0070] (3)在光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用中，施用后四周在施用部位处的 托伐普坦的残留量低于外消旋托伐普坦的残留量。所述残留量表示在所述施用部位的未吸 收的托伐普坦的量。以上结果意味着，在肌内施用中光学活性托伐普坦的吸收速率比外消 旋托伐普坦的吸收速率快（试验实施例4的（1)和（2)，表3和4)。
[0071] 本发明的包含含有非晶态光学活性托伐普坦（尤其是，R型或S型）的颗粒的制 剂与包含含有非晶态外消旋托伐普坦的颗粒的制剂相比在以下方面是有利的。
[0072] (a)非晶态光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用具有高代谢稳定性，其比非 晶态外消旋托伐普坦的水悬浮液的肌内施用产生更高的血清浓度（试验实施例4的（2)，图 7)。这意味着即使光学活性托伐普坦的剂量与外消旋托伐普坦的剂量相比是减少的，仍可 以保持与外消旋托伐普坦相同水平的治疗有效血药浓度。
[0073] (b)非晶态光学活性托伐普坦可以在长时期内稳定地保持比非晶态外消旋托伐普 坦更高的溶解性能（试验实施例2,图2至4)。这是因为非晶态光学活性托伐普坦与非晶 态外消旋托伐普坦相比更不容易结晶，并且因此可保持非晶态。
[0074] 因为即使当使用长时间的、潮湿状态的制造工艺时非晶态光学活性托伐普坦仍可 由此保持非晶态，所以从制造的立场上看，其也是有用的。此外，肌内或皮下施用后，非晶态 光学活性托伐普坦在施用部位不容易结晶，并且因此可以保持高血药浓度。进一步地，非晶 态光学活性托伐普坦，当配制成水悬浮液以在临床环境中给患者施用时，可长时期保持非 晶态；因此，不需要在制备后立即施用所述制剂。
[0075] (C)施用后四周在施用部位的非晶态光学活性托伐普坦的残留量比非晶态外消旋 托伐普坦的残留量低（试验实施例4的（2)，表4)。
[0076] 本发明的包含含有晶态光学活性托伐普坦（尤其是，R型或S型）的颗粒的制剂 与包含含有晶态外消旋托伐普坦的颗粒的制剂相比在以下方面是有利的。
[0077] (i)晶态光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用或皮下施用具有高代谢稳定 性，其比晶态外消旋托伐普坦的水悬浮液的肌内施用或皮下施用产生更高的托伐普坦血药 浓度（例如，试验实施例4的（1)，图6)。
[0078] (ii)晶态光学活性托伐普坦可以在长时期内稳定地保持比晶态外消旋托伐普坦 更高的溶解性能。晶态外消旋型的溶解速率下降，而晶态光学活性型的溶解速率稳定地保 持（试验实施例3,图5)。
[0079] 因为即使当使用长时间的、潮湿状态的制造工艺时晶态光学活性托伐普坦也可由 此保持晶态，所以从制造的立场上看，其也是有用的。此外，晶态光学活性托伐普坦的溶解 速率与晶态外消旋托伐普坦的溶解速率相比不下降。进一步地，当将晶态光学活性托伐普 坦配制成水悬浮液以在临床环境中给患者施用时，没有关于所述溶解速率的下降的担忧； 因此，不需要在制备后立即施用所述制剂。
[0080] (iii)施用后四周在施用部位处的晶态光学活性托伐普坦的残留量比晶态外消旋 托伐普坦的残留量低（试验实施例4的（1)，表3)。所述残留量表示在所述施用部位处未 被吸收的托伐普坦的量。以上结果意味着，在肌内施用中晶态光学活性托伐普坦的吸收速 率比晶态外消旋托伐普坦的吸收速率快。此外，相较于晶态外消旋托伐普坦，在晶态光学活 性托伐普坦中可以保持更高的托伐普坦血药浓度。
[0081] 本发明的包含含有晶态光学活性托伐普坦（尤其是，R型或S型）的颗粒的制剂 与包含含有非晶态光学活性托伐普坦的颗粒的制剂相比在以下方面是有利的。
[0082] (I)在晶态光学活性托伐普坦中，没有观察到如在非晶态光学活性托伐普坦中发 现的施用后即刻的高血清浓度（突释（initial burst)等），并且治疗有效血清浓度可以长 时期保持在固定水平。因为血清浓度很少波动，所以可以抑制与高血药浓度相关的过度利 尿（试验实施例4的（3)，图8)。
[0083] (II)晶态光学活性托伐普坦从施用后第14天起比非晶态光学活性托伐普坦产生 更高的血清浓度，并且优选配制成每四周或更久施用的储库注射剂（试验实施例4的（3)， 图8)。
[0084] 证实，本发明的包含含有晶态光学活性托伐普坦（尤其是，R型或S型）的颗粒的 制剂在多囊肾病模型动物中可抑制肾脏重量或肾脏体积的增加，并且可长时期保持不变的 托伐普坦的有效血浆浓度（试验实施例5和6,表7和8,图9和10)。这些结果显示，所述 制剂在包括人类的哺乳动物中对多囊肾病的预防或治疗是有用的。
【附图说明】
[0085] 图1显示试验实施例1中外消旋托伐普坦和光学活性托伐普坦（R型和S型）的 代谢稳定性的试验结果。所述试验使用人类和大鼠的肝脏匀浆（S9组分）。圆形指示R型， 正方形指示S型，并且三角形指示所述外消旋化合物。
[0086] 图2显示在试验实施例2中，对比实施例1至3的含有非晶态外消旋托伐普坦的 喷雾干燥的粉末；和对比实施例7的晶态外消旋托伐普坦的喷磨粉末的溶解试验的结果。
[0087] 图3显示在试验实施例2中，对比实施例4至6的含有非晶态外消旋托伐普坦的 喷雾干燥的粉末；和对比实施例7的晶态外消旋托伐普坦的喷磨粉末的溶解试验的结果。
[0088] 图4显示在试验实施例2中，实施例1和2的含有非晶态光学活性托伐普坦（R型 或S型）的喷雾干燥的粉末；和对比实施例7的晶态外消旋托伐普坦的喷磨粉末的溶解试 验的结果。
[0089] 图5显示在试验实施例3中，R-托伐普坦晶体粉末、S-托伐普坦晶体粉末和对比 实施例7的晶态外消旋托伐普坦的粉末的溶解试验的结果。
[0090] 图6显示当在试验实施例4的（1)中将含有晶态R-托伐普坦颗粒的水悬浮液（实 施例3)和含有晶态外消旋托伐普坦颗粒的水悬浮液（对比实施例8)各自以100mg/kg的 量向雌性大鼠肌内施用时，托伐普坦的血清浓度的曲线。
[0091] 图7显示当在试验实施例4的⑵中将含有非晶态R-托伐普坦粉末的水悬浮液 (实施例1)和含有非晶态外消旋托伐普坦粉末的水悬浮液（对比实施例5)各自以IOOmg/ kg的量向雌性大鼠肌内施用时，托伐普坦的血清浓度的曲线。
[0092] 图8显示当在试验实施例4的（3)中将含有晶态R-托伐普坦颗粒的水悬浮液（实 施例3)和含有非晶态R-托伐普坦粉末的水悬浮液（实施例1)各自以100mg/kg的量向雌 性大鼠肌内施用时，托伐普坦的血清浓度的曲线。
[0093] 图9显示当在试验实施例5中将晶态S-托伐普坦颗粒水悬浮液（实施例5)以 1000mg/kg的量向pcy小鼠（雄性）皮下施用时，托伐普坦的血浆浓度的曲线。
[0094] 图10显示当在试验实施例6中将晶态R-托伐普坦颗粒水悬浮液（实施例6)以 400mg/kg的量向的PCK大鼠（雄性）肌内施用时，托伐普坦的血浆浓度的曲线。
【具体实施方式】
[0095] 1.可注射储库制剂
[0096] 本发明的可注射储库制剂包含（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒 和（2)注射剂用制药上可接受的载体。本发明的可注射储库制剂包括不含有注射剂用的水 的固体形式的制剂（粉剂、糕剂、颗粒剂等），以及含有注射剂用的水的水悬浮液形式的制 剂。
[0097] 以下描述本发明的制剂的各成分。
[0098] (1)含有活件成分的颗粒
[0099] 光学活件托伐普坦
[0100] 本发明的含有活性成分的颗粒含有托伐普坦作为活性成分，并且所述托伐普坦是 光学活性托伐普坦。
[0101] 术语"光学活性托伐普坦"指基本上由R- (+) -7-氯-5-羟基-1- [2-甲基-4- (2-甲 基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四氢-IH-苯并氮杂卓（R-托伐普坦）组成的托 伐普坦或基本上由S-(-)-7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰 基]-2, 3, 4, 5-四氢-IH-苯并氮杂卓（S-托伐普坦）组成的托伐普坦。
[0102] 基于，例如，非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3等的公开内容，可以制造光 学活性托伐普坦。
[0103] 术语"基本上由R-托伐普坦组成的托伐普坦"指可能含有它的对映体（S型）的 托伐普坦，只要达到本发明的效果即可。更具体地，术语"基本上由R-托伐普坦组成的托 伐普坦"指托伐普坦的R-型光学纯度（对映体过量：ee)通常不小于80% ee、优选不小于 90% ee、更优选不小于95% ee、还更优选不小于99% ee、并且尤其优选100% ee。即，光学 纯R-托伐普坦为优选的。
[0104] 术语"基本上由S-托伐普坦组成的托伐普坦"指可能含有它的对映体（R型）的 托伐普坦，只要达到本发明的效果即可。更具体地，术语"基本上由S-托伐普坦组成的托 伐普坦"指托伐普坦的S-型光学纯度（对映体过量 ：ee)通常不小于80% ee、优选不小于 90% ee、更优选不小于95% ee、还更优选不小于99% ee、并且尤其优选100% ee。即，光学 纯S-托伐普坦为优选的。
[0105] 从人体的高吸收性和高代谢稳定性的角度出发，基本上由S-托伐普坦组成的托 伐普坦为优选的，并且S-托伐普坦为更优选的。
[0106] 光学活性托伐普坦包括托伐普坦的酸酐、溶剂化物（例如，水合物、醇化物等）、共 晶等。进一步地，光学活性托伐普坦包括托伐普坦分子中的一个或多个原子由一个或多个 同位素原子取代的那些化合物。同位素原子的例子包括氘（ 2H)、氚（3H)、13C、14N、180等。
[0107] 光学活性托伐普坦可以为晶态的或非晶态的。
[0108] 在"非晶态光学活性托伐普坦"中的术语"非晶态"表示，基于所述颗粒的总托伐普 坦含量，晶态托伐普坦的含量小于10重量％，优选小于5重量％，更优选小于3重量％ ;并 且尤其优选表示没检测到晶态托伐普坦。
[0109] 在"晶态光学活性托伐普坦"中的术语"晶态"表示，基于所述颗粒的总托伐普坦含 量，晶态托伐普坦的含量不小于90重量％，优选不小于95重量％，更优选不小于97重量％; 并且尤其优选表示没检测到非晶态托伐普坦。
[0110] 基于所述颗粒的总托伐普坦含量的晶态托伐普坦的含量可以通过使用分析仪 (如X射线衍射仪、差示扫描量热仪（DSC)、近红外线（NIR)分光计、微量热仪、拉曼光谱仪 或者太赫分光计）测量所述颗粒来测定。