一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干 混悬剂。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦 布熔点约163°C，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮 食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆 固醇血症，可降低总胆固醇（TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作 为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），亦可以在其他降脂治疗无效时用 于降低HoHl患者的TC和LDL-C水平。 依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才 能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制 了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法 之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。 CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将 依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物 与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这 也是球磨技术公认的一个潜在隐患，同时本发明的片剂溶出度还可进一步提高，有关物质 含量也有待进一步降低。
[0003] CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1)将 依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2)将混悬溶液采 用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和 粉末；3)将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬 溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单 位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。 CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得， 此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但 需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。 美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0. 5) 小于2ym、d(0. 9)小于4. 5ym，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的 d(0. 5)小于5 y m、d(0. 9)小于20 y m ;难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快 等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使 其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用 度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载 体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。
[0004] CN103877051A申请名字为一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流 体对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完 全溶出，但是申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团 聚现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业 应用，且本发明制得的片剂有关物质含量高，长期试验杂质含量增加明显，大大增加了用药 安全性。
[0005]鉴于此，本发明人从依折麦布固体化学物质存在状态研宄入手，经过大量的试验 制备出了一种依折麦布新晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合 物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方 法简单。
【发明内容】
[0006]本发明的发明目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混 悬剂。
[0007]为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，所述的组合物由依折麦布、 乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成；所述的依折麦布为晶体，使用 Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008]作为优选，以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26-27重量份的乳 糖、75-77重量份的甘露醇、4-4. 4重量份的羟丙甲纤维素、0. 8-1. 2重量份的卡拉胶、1-1. 4 重量份的甜蜜素、〇. 8-1. 2重量份的硬脂酸镁制成。
[0009]作为优选，以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26. 5重量份的乳 糖、76重量份的甘露醇、4. 2重量份的羟丙甲纤维素、1重量份的卡拉胶、1. 2重量份的甜蜜 素、1重量份的硬脂酸镁制成。
[0010] 作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 称量：根据处方量称量各原辅料； 2) 预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛； 3) 总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂 酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0011] 本发明组合物中的依折麦布化合物晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量 为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1. 5; (2) 加热到30°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得依折 麦布晶体。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的依折麦布新晶 型，该依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组 分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方法简单。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的依折麦布晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:依折麦布晶体的制备 (1) 将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量 为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1. 5 ; (2) 加热到30°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得依折 麦布晶体。
[0016] 制备得到的依折麦布晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0017] 实施例2:依折麦布干混悬剂的制备： 处方：以重量份计如表1 表1依折麦布组合物处方
制备方法： 1) 称量：根据处方量称量各原辅料； 2) 预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量