递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛； 3) 总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂 酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0018] 实施例3:依折麦布干混悬剂的制备： 处方：以重量份计如表2 表2依折麦布组合物处方
制备方法： 1) 称量：根据处方量称量各原辅料； 2) 预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛； 3) 总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂 酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0019] 实施例4:依折麦布干混悬剂的制备： 处方：以重量份计如表3 表3依折麦布组合物处方
制备方法： 1) 称量：根据处方量称量各原辅料； 2) 预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛； 3) 总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂 酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0020] 试验例1:流动性试验 本实验例考察了本发明提供的依折麦布化合物晶体的流动性。
[0021] 参照实验例1制得的3批样品通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体 方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体， 量取圆锥体高度H和半径R，按tan a =H/R计算休止角a，结果见表4,休止角越大，流动性 越差。
[0022] 表4流动性试验结果
从表4可见，本发明依折麦布化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确 性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
[0023] 试验例2:有关物质考察 取依折麦布对照品适量，精密称定，加冰醋酸-乙腈-水（〇. 1:60:40)溶解并定量稀释 制成每lmL中约含0. 4 y g的溶液，作为对照品溶液。取依折麦布干混悬剂，置500mL量瓶 中，加冰醋酸-乙腈-水（0. 1:60:40 )适量，超声30分钟，振摇45分钟，加冰醋酸-乙腈-水 (0. 1:60:40)稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液 各30 y L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液如显 杂质峰，按外标法以峰面积计算，单杂不得超过〇. 2%，总杂不得超过0. 5%，有关物质考察结 果见表5。
[0024] 表5有关物质考察结果
其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第一批样品； 样品2是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第二批样品； 样品3是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片； 样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片； 样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd?商品名益 适纯） 由表5可知，本发明制得的依折麦布干混悬剂有关物质含量明显降低。
[0025] 试验例3:加速试验 取样品，按市售包装，在温度40°C ± 2°C、相对湿度75%± 5%的条件下进行加速试验，考 察6个月，分别于1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，结果如下表6。
[0026] 表6加速试验结果
其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第一批样品； 样品2是本发明实施例2制得的依折麦布干混悬剂第二批样品； 样品3是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片； 样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片； 样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd?商品名益 适纯） 从表6可以看到，本发明实施例2产品在温度40 ± 2 °C、相对湿度75 ± 5%进行加速试验 后，杂质指标明显优于进口产品及现有技术产品，且稳定性能更好。
[0027] 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似试验结果。
【主权项】
1. 一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合 物由依折麦布、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成；所述的依折麦 布为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征 在于：以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26-27重量份的乳糖、75-77重量 份的甘露醇、4-4. 4重量份的羟丙甲纤维素、0. 8-1. 2重量份的卡拉胶、1-1. 4重量份的甜蜜 素、0. 8-1. 2重量份的硬脂酸镁制成。3. 根据权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征 在于：以重量份计，所述的组合物由1重量份的依折麦布、26. 5重量份的乳糖、76重量份的 甘露醇、4. 2重量份的羟丙甲纤维素、1重量份的卡拉胶、1. 2重量份的甜蜜素、1重量份的硬 脂酸镁制成。4. 根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征 在于，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 称量：根据处方量称量各原辅料； 2) 预混粉碎：将处方量的依折麦布和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛； 3) 总混：将预混粉碎的原辅料和处方量的甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂 酸镁加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。5. 根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，其特征 在于，所述的依折麦布的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将依折麦布溶解于丙酮、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克依折麦布的需要溶剂用量 为100ml，丙酮、二甲基亚砜的体积比为4:1. 5 ; (2) 加热到30°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10°C，过滤，干燥，收集结晶物即得依折 麦布晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物依折麦布组合物干混悬剂，属于医药技术领域。该组合物由依折麦布、乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、卡拉胶、甜蜜素、硬脂酸镁制成。所述的依折麦布为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的依折麦布，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，溶解度大大提高，制成的干混悬剂组分简单，杂质含量低，稳定性好且制备方法简单。
【IPC分类】A61K9/14, A61P3/06, A61P9/00, C07D205/08, A61K47/38, A61K31/397
【公开号】CN104958261
【申请号】CN201510471727
【发明人】王贵宾
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年8月5日