专利名称：用于治疗或预防退行性和炎症性疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物在制备治疗或预防炎症性疾病和/或疼痛的药物中的应用，所述炎症性疾病和/或疼痛例如胃炎、胃溃疡、胰腺炎、大肠炎、关节炎、糖尿病炎症、炎症性肠病、肾炎、肝炎、炎症性疼痛以及在动脉硬化、阿尔茨海默病、帕金森病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的炎症。
背景技术：
炎症是一种血细胞膜和细胞抵抗由受损细胞和进入体内的外来物质引起的损伤因子而产生的反应。已知干预炎症反应的物质有:1)花生四烯酸的代谢物，即，前列腺素、白三烯和脂氧素(Iipoxins) ；2)血小板活化因子；3)细胞因子，例如肿瘤坏死因子_α、白细胞介素-1 (IL-1)等，以及趋化因子，例如单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-1 a (MCP-1 α )等；4) 一氧化氮(NO) ；5)活性氧；6)血管舒张因子(vasodilatingfactors)，例如组胺、5-羟色胺等。炎症反应的主要目的是消除外来物质和受损细胞(或细胞组织)，但是炎症反应也可能导致像风湿性关节炎和动脉硬化这样的慢性病。如果炎症损伤的程度是轻微、有限和暂时的，炎症反应的终止显示，损伤因子被消除，组织恢复正常状态。炎症反应发生在有大的损伤的位置，或伴随有主要组织损伤的再生能力较弱的位置，其有可能导致功能障碍。在风湿性关节炎、动脉硬化、肺结核、慢性肺部疾病等疾病中，长时间发生的慢性炎症反应可能是造成致死组织损伤的原因(PathologicalBasis of Disease ( 疾病病理基础)，pp47_86,第 7 版)。另外，有很多文献公开了炎症在退行性脑疾病(degenerative brain disease)的病例生理学方面起到关键性作用。在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症中，存在于脑中的小胶质细胞在神经元损伤发生的位点被激活(Liu B和Hong JS.JPharmacol Exp Ther.2003;304(I):1-7;Orr CF等，Prog Neurobiol.2002;68(5):325-40;和Henkel JS等，Ann Neurol.2004; 55 (2): 221-35)。有活性的小胶质细胞产生前列腺素、细胞因子、趋化因子、活性氧和NO等，这些物质开始在脑部引起炎症反应(Minghetti L.Curr Opin Neurol.2005;18(3):315-21;Ga。HM, Trends PharmacolSc1.2003;24(8):395-401;Weydt P 和 Moller T.Neuroreport.2005;16(6):527-31; J.J.M.Hoozemans Int.J.Devl Neuroscience.2006; 24:157-165)。因此，据报道，通过给予药物抑制炎症的方法抑制了阿尔茨海默病动物模型中β-淀粉样蛋白和鼠疫的产生(Townsend KP 和 Pratico D.FASEB J.2005; 18:315-21)，保护了帕金森病动物模型中的多巴胺神经细胞(Ferger B 等，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1999; 36O (3): 256-61; TeismannP, Ferger B.Synapse.2001; 39 (2): 167-74)，在肌萎缩性脊髓侧索硬化症模型中防止脊髓运动神经元的死亡以及减小胶质细胞的活性(Kiaei M等，JNeurochem.2005; 93 (2):403-11)。实际上，在由挫伤等引起脑炎症反应的患者中，阿尔茨海默病的罹患率很高(Breitner JC.Neurology.1994;44(2):227-32)，而在长时间给予非甾体抗炎药(NSAIDs)的风湿性关节炎患者中阿尔茨海默病的罹患率很低(McGeer PL等.，Lancet.1990; 335 (8696): 1037)。另外，据报道，给予NSAID不仅预防阿尔茨海默病，还延缓了损伤认知功能的发展(Rich等.,Neurology.1995)。这些结果表明，药物抑制炎症反应可以用于预防和治疗退行性脑疾病。NSAIDs是抑制参与产生前列腺素的环氧合酶活性的药物，该药物已经研发并广泛用于减轻炎症性疾病包括疼痛在内的症状，但是由于具有不良反应而阻碍了 NSAIDs的应用。特别是，在给予药物后发生的不良反应通常为胃肠病，例如:消化不良、胃炎、溃疡、出血和穿孔。实际上，据报道，仅在美国就有107,000人由于NSAIDs的副作用而住院接受治疗，并且有16，500人死亡。选择性C0X-2 (环氧合酶-2)酶抑制剂塞来昔布(Celecoxib)和罗非昔布(Rofecoxib)，对于胃肠损伤具有较低的不良反应，已经被研发和用于治疗关节炎和疼痛。但是，据U.S.FDA报道,长期给予塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布(valdecoxib)可能会导致心脏疾病，因而禁止了这些药物作为治疗关节炎药物的使用。此外，由于其安全问题，评价塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布对痴呆症疗效的临床试验也被中止。另外，在炎症性疾病中由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等产生的活性氧被认为是导致由介导炎症反应造成组织损伤的主要原因。事实上，据报道通过给予药物来消除活性氧能有效治疗由炎症性疾病产生的下列各种损伤:胃损伤(Matthews GM等，Helicobacter.2005; 10 (4): 298-306 )、胰腺损伤(Shi C 等，Pancreatology.2005; 5 (4-5): 492-500)、动脉粥样硬化(Tardif JC.Curr Atheroscler Rep.2005; 7 (I): 71-7)、结肠损伤(Oz HS等，J Nutr Biochem.2005; 16 (5): 297-304)、关节损伤(Henrotin YE 等，OsteoarthritisCartilage.2003; 11 (10): 747-55)、肾损害(Tian N 等，Hypertension.2005; 45 (5): 934-9)、流域损伤(river damage) (Loguercio C 等，Free Radic Biol Med.2003; 34 (I): 1-10)和心血管损伤(Haidara MA et al., Curr Vasc Pharmacol.2006; 4(3):215-27)。此外，给予NSAIDs造成活性氧的产生，并且诱导胃粘膜的损伤。据报道，通过给予抗氧化物质，这种胃损伤会有所减少(Graziani G 等，Gut.2005; 54 (2): 193-200)。炎症在消化系统疾病、呼吸系统疾病或神经元系统疾病的病理生理学中起到了重要作用，但是由于药物的不良反应，现有的有效药物的使用是有限的。作为一种抗炎药，阿司匹林(乙酰水杨酸)被认为抑制了 NF-kB和c-Jun氨基末端激酶的作用(Ko HW等，JNeurochem.1998 ;71(4): 1390-5)，并且柳氮磺胺吡啶被认为通过其抗氧化活性来保护细胞(Ryu BR 等，J Pharmacol Exp Ther.2003; 305 (I): 48-56)。然而，还存在一个缺点，阿司匹林和柳氮磺胺吡啶只有在高浓度下才会表现其细胞保护作用。
发明内容
抟术问是页有鉴于此，本发明的目的是提供一种化合物在制备治疗或预防炎症性疾病和/或疼痛的药物中的应用，包含该化合物的药物组合物没有例如胃损伤和心血管病这样的不良反应。
技术方案为了实现本发明的目的，本发明提供了一种由化学式I表示的2-羟基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症性疾病的药物中的应用，[化学式I]
权利要求
1.由化学式I表示的2-羟基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症性疾病的药物中的应用， [化学式I]
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述2-羟基苯甲酸衍生物为选自以下列物质构成的组中的任意一种:2_羟基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5- [2- (2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5- [2- (4-氯-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)_乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(4_氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5- [2- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-轻基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-轻基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[3-(3，4_ 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)_苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-2_轻基-苯甲酸。
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述炎症性疾病为选自以下列疾病构成的组中的任意一种:胃炎、大肠炎、胰腺炎、关节炎、糖尿病炎症、炎症性肠病、肾炎、肝炎、炎症性疼痛以及在动脉硬化、阿尔茨海默病、帕金森病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的炎症。
4.2-羟基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症性疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其中，所述炎症性疾病为选自以下列疾病构成的组中的任意一种:大肠炎、胰腺炎、糖尿病炎症、炎症性肠病、肾炎、肝炎、炎症性疼痛以及在动脉硬化、阿尔茨海默病、帕金森病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的炎症。
6.由化学式I表示的2-羟基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疼痛的药物中的应用， [化学式I]
7.如权利要求6所述的应用，其中，所述2-羟基苯甲酸衍生物为选自以下列物质构成的组中的任意一种:2-羟基-5-苯乙氨基-苯甲酸、2-羟基-5- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-[2-(2-硝基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸、5-[2-(4_氯-苯基)_乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5- [2- (3，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸、5-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)_乙氨基]-2_轻基-苯甲酸、2-轻基-5-[2_(4-甲氧基-苯基)_乙氨基]_苯甲酸、2-羟基-5-(2-0-甲苯基-乙氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-羟基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙氨基]-苯甲酸、5-[3-(4_氟-苯基)-丙氨基]-2_羟基-苯甲酸、 5-[3-(3，4- 二氯-苯基)-丙氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-5-(3-p-甲苯基-丙氨基)-苯甲酸、2-乙酰氧基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯甲酸和5-[2- (2-氯-苯基)-乙氨基]-2-羟基-苯甲酸。
全文摘要
本发明涉及由具体化学式表示的2-羟基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防炎症性疾病和/或疼痛的药物中的应用。根据本发明的应用所制备的药物用于治疗或预防细胞损伤和炎症性疾病和疼痛，包括胃炎、胃溃疡、胰腺炎、大肠炎、关节炎、糖尿病炎症、炎症性肠病、肾炎、肝炎、炎症性疼痛以及在动脉硬化、阿尔茨海默病、帕金森病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的炎症。
文档编号A61P25/28GK103211824SQ20131005068
公开日2013年7月24日 申请日期2007年4月13日 优先权日2006年4月13日
发明者郭秉周, 赵成益, 赵济英, 李英爱, 卞汉烈, 任斗淳, 咸基白, 权宁培, 李晋焕, 尹福仙, 安春山, 柳根宝 申请人:纽若泰克制药株式会社