专利名称：用于氧化应激引起的退行性疾病预防或治疗的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及细胞优化领域，更具体地说，涉及氧化应激引起的退行性疾病预防/ 治疗的药物组合物。
背景技术：
机体衰老(又称老化)，是人体在退化时期功能下降及生理紊乱的综合表现。生理衰老表现包括体内脂肪增多；蛋白质减少；体内总液量減少；肝脏功能衰退；以及消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统、神经系统和内分泌系统功能的衰退。迄今医学界和生物界已提出200多种关于衰老的学说，概括起来为从器官水平和细胞水平上阐述衰老的机理。I.器官衰老机理
神经、内分泌、免疫系统是机体自身调节的重要因素，三者通过各自产生的活性物质互相影响及调节来维持机体内环境相对稳定。神经内分泌系统(下丘脑、垂体、靶腺和组织)对机体发育和功能的維持至关重要， 同时决定着组织代谢率，因而參与身体组织老化及寿命的调节。在机体衰老过程中，下丘脑各核团的神经元随增龄呈现不同程度的丢失，其所含递质也有不同程度的改变，导致内分泌功能不足，从而推动机体衰老。内分泌系统主要通过激素来调节动物的生长发育与衰老过程。老化过程中，内分泌功能的改变表现为靶细胞受体减少且反应性减退；激素降解率减低，使得血液中该激素浓度相应升高，通过反馈机制导致该激素分泌減少；酶合成的神经内分泌调节功能減退。同时内分泌腺之间的相互作用也发生障碍，从而导致各个系统功能发生复杂的改变。变化最明显的是性腺。衰老时生殖能力及性激素生成能力下降。肾上腺雄激素分泌減少一半，甚至完全消失；甲状旁腺功能下降，激素分泌減少，对低血钙的分泌反应也下降。人体衰老过程中，免疫细胞的构成发生的变化包括T、B细胞绝对值明显减少，其亚群也有变化。免疫功能下降T细胞对有丝分裂原刺激的増殖能力下降，B细胞对外来抗原反应能力降低而对自身抗原反应能力増加；NK细胞活性明显下降。免疫细胞产生的细胞因子如IL-2、IFN-r活性下降、IL-6、TGF-B (B-转化生长因子)、IL- 10在老化过程中也有明显改变。上述变化导致免疫活性细胞对抗原的精细识别能力下降、精确调控功能减弱，以及免疫应答紊乱、低效和无效，使免疫系统的三大功能(防御、自稳、监视)失调或减弱，最終导致老年人感染性疾病、自身免疫性疾病及癌症的发生率明显增加。表-1 ;老年人与年轻人白细胞群比较
細胞群年轻人年老人白细胞总数/mm34927±363993±222单核细胞数/mm3278±25290 ±39淋巴細胞数/mm31679±1361375±116
3Fe受体细胞/mm3121±19176±23FcR-PBL%7. 7±1. 312. 8±1. 4T細胞数/mm31019±103734 ±79T细胞-PBL%59. 5±3053. 1±25Th細胞数/mm350±969±11Th-T细胞％4. 5±0. 610. 4±1. 3PHA刺激反应(cpm)33257±267317777±2000
II.氧化应激机理
氧化应激(Oxidative Stress, OS),指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基(Reactive Oxygen Species, ROS)和活性氮自由基(Reactive Ntrogen Species, RNS )产生过多，氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,所引起的细胞和组织的生理和病理反应。氧自由基能穿透細胞膜讲入細胞核，攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂质等大分子物质，造成细胞氧化性损伤，比如可氧化DNA，使其断裂或突变，DNA 复制和转录受阻(Rueff，J.，et al. Mutation Res. , 289:197-204，1993 / Sankaranarayanan, K. Mutation Res. , 258 :75-97,1991.)。一旦 ROS 导致的 DNA 单链断裂发生于染色体端区末端，则端区缩短加快。ROS损伤端区，可能引发了衰老相关基因突变， 从而引起整个生命发生系统性的混乱。和衰老有关的各种细胞结构和功能的变化最终是由基因的结构和调控水平的改变引起的。大量证据支持氧化应激是造成非正常衰老的核心机制这ー观点。人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，受其影响的细胞功能下降是器官衰老、萎縮、机能減退的根本原因，是中老年退行性疾病发病的共同基础。常见的中老年退化性疾病包括但不限于
1.内分泌系统激素分泌減少、更年期疾病、糖尿病等
2.中枢神经系统失眠、失智症、巴金森症
3.感觉系统视カ减退、白内障、听力裳退
4.心血管系统心律不齐、高血压、动脉硬化、冠心病、心脏衰竭
5.呼吸系统慢性阻塞性肺疾、肺气肿
6.泌尿系统慢性肾脏衰竭、前列腺肥大、慢性前列腺炎
7.骨骼肌肉系统肌肉无力、水肿、退化性关节炎、骨质疏松
8.消化系统胃肠能力下降，消化、吸收功能减弱，便秘等
9.肝功能系统肝细胞缩小、变硬，解毒功能、蛋白合成能力降低
据认为，将氧化应激降到最低对于预防和治疗中老年退行性来说是关键的。流行病学数据显示，抗氧化剂(Antioxidants)在此领域提供了极大的益处。抗氧化剂是能够减缓或阻止其他分子氧化的分子。抗氧化剂通过去除自由基中间体来终止氧化链反应，并且通过氧化其自身抑制其他氧化反应。还原剂例如硫醇或多盼通常具有抗氧化特性。抗氧化剂清除自由基并保护DNA、蛋白质和脂质免受损伤。但是现有的抗氧化剂具有在生物体内活性容易消失，而且容易迅速地被代谢到体外、不能充分发挥自由基消除效果等缺陷。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病的细胞优化药物组合物，能够填补目前在治疗中老年退行性疾病中a)激素疗法所相伴的致癌或強烈的生理副作用山)普通抗氧化剂在生物体内活性容易消失，而且容易迅速地被代谢到体外、不能充分发挥自由基消除效果等缺陷。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供ー种药物组合物，用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病，所述药物组合物包括适量的一种或多种有效的生物元素，有效量的ー种或多种抗氧化剂，ー种或多种药用载体。在本发明ー个较佳实施例中，所述生物元素包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物和它的衍生物中的ー种或几种的混合。在本发明ー个较佳实施例中，所述抗氧化剂包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物及其衍生物中的ー种或几种的混合。在本发明ー个较佳实施例中，其中适量的一种或多种有效的生物元素选自氢(H)、 碳(C)、氮(N)、氧(O)、氟(F)、钠(Na)、镁(Mg)、硅(Si)、磷(P)、硫(S)、氯(Cl)、钾(K)、钙 (Ca)、钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、砷(As)、硒(Se)、 溴(BR)、钥(Mo)、锡(Sn)和碘(I)。在本发明ー个较佳实施例中，所述有效量的ー种或多种抗氧化剂包括非酶抗氧化剂。在本发明ー个较佳实施例中，所述非酶抗氧化剂，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、通黑激素和a-硫辛酸。在本发明ー个较佳实施例中，所述有效量的ー种或多种抗氧化剂包括ー种或多种抗氧化酶。在本发明ー个较佳实施例中，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。在本发明ー个较佳实施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为0.01-50 %。在本发明ー个较佳实施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为2-20%。在本发明ー个较佳实施例中，其中生物元素的量与抗氧化剂的量的比从每克生物元素I, 000IU到每克抗氧化剂I, 000，OOOiuo在本发明ー个较佳实施例中，其中抗氧化剂的量与生物元素的量的比从每克抗氧化剂I, 000IU到每克生物元素I, 000，OOOiuo本发明的有益效果是本发明的药物组合物，不仅含具有清除自由基，保护DNA、 蛋白质和脂质免受损伤的有效抗氧化成分，同时含细胞正常生长所需的微量元素组合，数据显示，细胞生物元素与抗氧化物质之间存在着強烈的协同作用，同时使用抗氧化剂和含细胞正常生长所需的微量元素所提供的抗氧化应カ与単独使用抗氧化剂相比会显著提高。 此药物组合物对于氧化应激而引起的退行性疾病具有广泛和优异的预防及治疗效カ(1) 具有高效的自由基消除活性和稳定性、(II)在生物体内的副作用少、安全性高等突出功能。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明待解决的课题是提供安全，稳定及有效的抗氧化组合用以预防和治疗由氧化应激弓I起的中老年退行性疾病。可用于本发明的组合物必须具有如下特性当以用作抗氧化剂的量施用给患者时不会引起显著的不良副作用，且不与组合物的一个或多个组分反应导致一个或多个组分的活性损失。优选的是那些自然地存在于人体和/或获自植物或动物的材料或其衍生物。更优选的，用于本发明的抗氧化组合物必须具有与生物元素协同作用的药物组合。为解决所述问题，本发明的研究人员进行了多种药剂实验。结果发现具有下文所述的细胞保护作用的抗氧化物组合及生物微量元素组合具有全面的细胞优化作用，并且对细胞损伤或细胞死亡具有抑制作用。同时还发现，此组合剂稳定性好，在生物体内毒性低， 可充分发挥效果，从而完成了本发明。(一)本发明首要的组分是抗氧化剂组合物。可用作本发明抗氧化剂的物质是那些当施用给患者显示出抗氧化剂活性而没有引起显著的不良副作用，所述抗氧化剂的使用量可以有效提供充分的抗氧化剂活性，且不与该组合物的一种或多种组分反应导致一种或多种组分活性的显著损失。本发明优选的抗氧化组合物具有以下的特征
I.抗氧化组合物，含有超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase S0D)
超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase S0D)是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的酶，能够清除超氧化物，保护细胞免受氧化损伤。SOD主要存在于细胞液和线粒体基质中，防御生物体氧化损伤。SOD可以催化超氧自由基转化为过氧化氢和分子氧，抑制一些细胞的凋亡，在抵御氧自由基导致的细胞损伤中起关键作用。2.抗氧化组合物，同时含有过氧化氢酶(Hydrogen peroxidase)又称触酶 (Catalase, CAT)。CAT是ー种广泛存在于各类生物体内的末端氧化酶，与过氧化物歧协同作用，防止自由基对细胞的伤害。超氧化物歧化酶(SOD)把有害的超氧自由基转换成过氧化氢，再由过氧化氢酶将其转换成无害的水和氧气。CAT是细胞中最有效的酶之一，每个过氧化氢酶分子每秒钟能够转换数以百万计的过氧化氢分子。过氧化氢是人体内ー种依赖氧气生存生物体自然产生的破坏性废物。它在人体将脂肪酸转换为能量，白血细胞攻击和杀死细菌时产生。过氧化氢酶位于细胞的过氧物酶体， 它阻止过氧化氢伤害细胞的过程，并防止过氧化氢转化为羟自由基(一种可以攻击，甚至导致DNA变异的危险分子)。过氧化氢酶使毒性物质失活，调节氧的浓度，氧化脂肪酸及对含氮物质的代谢使其成为生物防御系统的关键酶之一。3.抗氧化组合物，同时含有谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase ； GSH-Px/GPx)
谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是生物机体内重要的抗氧化酶之一。它以硒代半胱氨酸(Sec)的形式发挥作用，以谷胱甘肽(GSH)为还原剂分解体内的脂质过氧化物，因而可防止细胞膜和其它生物组织免受过氧化损伤。它与体内的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT) —起构成了机体的抗氧化防御体系。硒是GSH-Px中起氧化还原催化作用的唯一元素，以硒氢基(-SeH)的形式发挥作用，在催化过程中存在着ー个价态循环，当氢过氧化物过量时，酶活性中心硒以硒酸形式存在(E2Se00H)第一道防线是超氧化物歧化酶(S0D)，它将0- *2转化为过氧化氢和其它氢过氧化物；第二道防线是过氧化氢酶(CAT)和GSH-Px，其中CAT可清除过氧体系中的H202，而 GSH-Px分布在细胞的胞液和线粒体中，可同时清除H202和氢过氧化物。GSH-Px酶系主要包括4种不同的GSH_Px，分别为胞浆GSH-Px (cGSH — Px)、血浆 GSH-Px (pGSH—Px )、磷脂氢过氧化物 GSH-Px (phGSH — Px )及胃肠道 GSH-Px (giGSH — Px )。胞浆GSH-Px (cGSH—Px)广泛存在于机体内各个组织，以肝脏红细胞为最多。它的生理功能主要是催化GSH參与过氧化反应，清除在细胞呼吸代谢过程中产生的过氧化物和羟自由基，从而减轻细胞膜多不饱和脂肪酸的过氧化作用。血浆GSH-Px (pGSH — Px)主要分布于血浆中，其功能目前还不是很清楚，但已经证实与清除细胞外的过氧化氢和參与GSH的运输有夫。磷脂过氧化氢GSH-Px (phGSH — Px)主要存在于睾丸中，其它组织中也有少量分布。其生物学功能是可抑制膜磷脂过氧化。胃肠道专属性GPX-Px (giGSH — Px)只存在于啮齿类动物的胃肠道中，其功能是保护动物免受摄入脂质过氧化物的损害。4.细胞优化组合物，同时含有非酶抗氧化物质，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、通!! 邀素及硫辛酸。4.1生育三烯酚(Tocotrienols)是脂溶性的抗氧化剂，主要存在于细胞膜内，具有效抑制低密度脂蛋白氧化和内皮细胞脂质过氧化。在肝脏微粒体中，由铁离子/抗坏血酸盐和铁离子/NADPH诱导的脂质过氧化反应中，生育三烯酚的抗氧化活性是a —生育酚的40 60倍。生育三烯酚可清除自由基，且可在脂质过氧化中抑制过氧化氢和烷氧基的产生。Lp (a)是存在于血浆中的ー种脂蛋白。血浆中Lp (a)的增多可以导致动脉粥样硬化或血栓形成。常规药物很难减少血浆中Lp Ca)的含量。然而，生育三烯酚却可使Lp
(a)的水平降低17%。生育三烯酚还具有降低胆固醇、低密度脂蛋白ー胆固醇和抗血栓形成和减少血小板聚集的作用。4. 2 谷胱甘妝(Glutataione)
是ー种由三个氨基酸组成的含有逾基的小分子肽，具有重要的抗氫化作用和整合經皇作用。谷胱甘肽的主要生理作用是体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，如与自由基、 重金属等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。还原型谷胱甘肽能够保护许多蛋白质和酶等分子中的巯基不被如自由基等有害物质氧化，从而使蛋白质和酶等分子发挥其生理功能。人体红细胞中谷胱甘肽的含量很多， 这对保护红细胞膜上蛋白质的巯基处于还原状态，防止溶血具有重要意义，而且还可以保护血红蛋白不受过氧化氢氧化、自由基等氧化从而使它持续正常发挥输氧的能力。
谷胱甘肽还可以提高人体免疫力，增进血球，降低体内发炎物质的总含量，延缓细胞衰老。在与维生素C和a-硫辛酸联合施用的条件下，谷胱甘肽才可以有效地发挥其药理功能。4. 3 褪黑激素(Melatonin)
权利要求
1.ー种药物组合物，用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病，其特征在于，所述药物组合物包括一种或多种有效的生物元素，一种或多种抗氧化剂，ー种或多种药用载体。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述生物元素包括其可药用的盐、 活性脂、活性代谢物和它的衍生物中的ー种或几种的混合。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂包括其可药用的盐、 活性脂、活性代谢物及其衍生物中的ー种或几种的混合。
4.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，其中适量的一种或多种有效的生物元素选自氢(H)、碳(C)、氮(N)、氧(O)、氟(F)、钠(Na)、镁(Mg)、硅(Si)、磷(P)、硫 (S)、氯(Cl)、钾(K)、钙(Ca)、钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌 (Zn)、砷(As)、硒(Se)、溴(BR)、钥(Mo)、锡(Sn)和碘(I)。
5.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括非酶抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述非酶抗氧化剂，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素和a-硫辛酸。
7.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括一种或多种抗氧化酶。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在干，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
9.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为0. 01-50 %。
10.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为2-20%。
全文摘要
本发明公开了一种用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病的细胞优化药物组合物，包括适量的一种或多种有效的生物元素，有效量的一种或多种抗氧化剂，一种或多种药用载体。本发明的药物组合物，不仅含具有清除自由基，保护DNA、蛋白质和脂质免受损伤的有效抗氧化成分，同时含细胞正常生长所需的微量元素组合，此药物组合物对于氧化应激而引起的退行性疾病具有广泛和优异的预防及治疗效力(I)具有高效的自由基消除活性和稳定性、(Ⅱ)在生物体内的副作用少、安全性高等突出功能。
文档编号A61K33/32GK102600203SQ201210080418
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月24日 优先权日2012年3月24日
发明者陈矶瑜 申请人:苏州本源生物技术有限公司