专利名称：一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种白藜芦醇衍生物，具体地说是一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术：
白藜芦醇(Resveratrol，Res)是植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时自身分泌的一种抵御感染的抗菌素，是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的有效成分。大量文献报道白藜芦醇可预防和缓解多种疾病，包括癌症、心血管疾病、病原微生物感染、植物雌激素调节作用、保肝、利肝以及防治老年痴呆症、老年退行性疾病等，具有重要应用价值。白藜芦醇对癌症有抑制乃至逆转作用。研究发现，白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制鼠肥大细胞瘤细胞P815和人髓性白血病细胞K562中RNA还原酶的活性。白藜芦醇不但能够抑制DNA聚合酶，还可以从根本上降低DNA的合成能力，从而抑制细胞增殖。转化生长因子P (TGF-P)是一个多效的细胞因子，Suenaga等在体外对人肺腺癌细胞(A549)的研究发现，白藜芦醇能在转录和翻译水平增强TGF-P基因的表达；还可以诱导P53和Bax的表达促进细胞凋亡，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKt或磷酸肌醇磷脂依赖的激酶-I活性，从而降低表皮生长因子DNA的合成。也有报道称白藜芦醇通过N0-2cGMP活性途径诱导血管紧张素II，抑制了心脏成纤维细胞增生；另外，它也可以通过活化内皮一氧化氮合酶(NOS)、雌激素受体a和雌激素受体P、激活P38MAP激酶、神经酰胺等途径促进癌细胞的凋亡。然而由于白藜芦醇的光敏性和代谢不稳定，使得白藜芦醇本身不能被用作抗癌药物。因此，要想将其用作抗癌药物，需对其进行结构修饰。研究表明，白藜芦醇的二苯乙烯骨架是必不可少的，所以只需在其苯环上引入其他药效官能团。白藜芦醇类衍生物作为医药的前景十分值得关注。国内外研究广泛，力求寻找出具有良好抗癌活性的类似物。因此，对其类似物进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型白藜芦醇类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途，所要解决的技术问题是在白藜芦醇的结构上引入药效官能团从而增强其抗癌活性。本发明遴选出丙烯酰胺类化合物将其引入到白藜芦醇的结构上。
本发明解决技术问题采用如下技术方案本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物，其特征在于其结构由以下通式(I)表示
权利要求
1.一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物，其特征在于其结构由以下通式(I)表示
2.—种权利要求I所述的白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作 a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加DMF至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60°C继续反应2_4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体I ;所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为I : I. 5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL乙腈； b、将步骤a制备的中间体I和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70°C回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体II ;所述中间体I、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为I : 3 4 ;丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮； C、将步骤b制备的中间体II与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至85-95°C反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体III;所述中间体II与丙二酸的摩尔比为I : 3;吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、将步骤c制备的中间体III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均匀后加入取代胺，于90-10(TC反应l_3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体III、EDCI、HOBT和取代胺的摩尔比为I : 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL ; 所述取代胺的通式为 R1R2NH ;其中 R1 选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、_(CH2) 3CH3、-CH2OKCH3) 2、- (CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3、-CH2CH = CH2、- (CH2) 7CH3、- (CH2) 2C1、- (CH2) 3C1、-C e CH、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH2CH3、环丙基、环己基、2-甲基呋喃取代基、3-吗啉丙基或 3，4，5-三甲氧基苯基；R2 选自-H、-CH3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、- (CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、-(CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3 或-CH2CH = CH2。
3.—种权利要求I所述的白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的用途，其特征在于在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物，其特征在于其结构由以下通式(2)表示
5.一种权利要求4所述的白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作 a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加DMF至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60°C继续反应2_4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体I ;所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为I : I. 5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL乙腈； b、将步骤a制备的中间体I和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70°C回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体II ;所述中间体I、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为I : 3 4 ;丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮； C、将步骤b制备的中间体II与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至85-95°C反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体III;所述中间体II与丙二酸的摩尔比为I : 3;吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、将步骤c制备的中间体III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均匀后加入取代胺，于90-10(TC反应l_3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体III、EDCI、H0BT和取代胺的摩尔比为I: 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL ; 所述取代胺选自哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌唆、4-甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、2-乙基哌啶、4-氯哌啶、4-苯基哌啶、4-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉或吡咯。
6.一种权利要求4所述的白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的用途，其特征在于在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途，其结构有如下通式(1)和通式(2)表示本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物对人体乳腺癌细胞株(MCF-7)、人体肺癌细胞株(A549)和人体皮肤黑色素瘤细胞株(B16-F10)有明显的抑制生长作用，因此可以用于制备抗肿瘤的药物。
文档编号A61K31/40GK102617391SQ20121010770
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月13日 优先权日2012年4月13日
发明者姚日生, 李绪奇, 管秋香, 邓胜松, 阮班锋 申请人:合肥工业大学