活性材料的纳米级颗粒的制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请是优先权日为2006年5月4日、发明名称为"活性材料的纳米级颗粒的制 备方法"的中国发明专利申请第200780017532. 4号（国际申请号PCT/KR2007/002172)的 分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及通过将活性材料溶解到在室温下处于固态的溶剂中用超临界流体的 气体制备活性材料的纳米级颗粒的方法，以制备可以有利地用于医药、化妆品、功能性食品 等的活性材料的纳米级颗粒。
【背景技术】
[0003] 在各种材料领域中持续地要求呈规则尺寸的非常细颗粒的有效和快速制备方法。 这些呈规则尺寸的细颗粒具有许多优点，尤其是其中良好的流动性和颗粒相互作用的较少 偏差在工业应用中是非常有利的。在医疗领域中，治疗剂的粒度极大地影响溶解速率，生物 可用性，配制等，并且例如，在治疗剂的颗粒之间的相互作用的偏差越小，治疗剂的整体稳 定性变得越好。
[0004] 当将治疗剂的颗粒在医疗产品中制成纳米级尺寸时，可以获得如下优点。首先，在 口服给药中具有小中心吸收速率的药物中，更小尺寸的药物可以比更大尺寸的药物被吸收 更多，因此增加治疗剂的生物可用性。此外，药物的剂型可以变化，例如可能仅通过口服途 径给药的药物可以由吸入给药。在受控释放药物制剂中，治疗剂的释放速率是非常重要的 因素。当治疗剂的颗粒尺寸形成到纳米级时，粒变得相对更均匀，因此释放速率可以变得更 可期待，因此可能提供更有效的治疗剂。
[0005] 为利用上述规则纳米颗粒的各种优点，已经进行许多尝试以制备为纳米颗粒的活 性成分。为此目的，机械技术如压碎，研磨，碾磨等已通常用来使相对大的颗粒变得更小。在 制药工业中，已通常使用采用空气喷射粉碎机碾磨大量药物到适于医疗或制药用途的尺寸 范围的方法。然而，这样的机械工艺涉及污染的危险并且对降低粒度到约数十微米具有限 制。
[0006] US专利号5145684公开了在表面改性剂存在下通过湿碾磨弱水溶性药物，制备尺 寸为数百纳米的弱水溶性药物的颗粒的方法。应当在使用常规碾磨工艺制备粒度不大于 100微米的药物之后应用此技术。一般地，在这种方法中，制备具有目标尺寸范围的颗粒所 花费的时间取决于所使用的特定机械装置。例如，当使用球磨机时，可以要求至多5天或更 长的加工时间，然而，当使用高剪切介质碾磨机时，1天将足以提供所需尺寸的颗粒。然而， 与使用高剪切介质碾磨机相关，应当关注与研磨介质和研磨容器的高腐蚀相关的污染。此 外，因为从湿碾磨方法获得的纳米颗粒处于液相，为得到粉末形式应当进行干燥工艺如喷 雾干燥或冷冻干燥。在干燥工艺期间，由于颗粒间吸收力而发生颗粒的凝结，因此基本难 以通过将所获得的粉末再分散入液体而获得纳米级颗粒的分散体。为解决这样的问题，US 专利号5302401描述了在冻干期间采用的防凝结剂。另外，US专利号6592903B2描述了 在喷雾干燥工艺期间使用的包括稳定剂，表面活性剂和防凝结剂的发明。此外，us专利号 2003/0185869A1描述了湿碾磨技术对于一些弱水溶性药物的应用，及使用溶菌酶作为表面 稳定剂。然而，其中使用的此类蛋白质表面稳定剂在干燥过程中具有许多限制，因此它仅描 述了在液相中的制剂。
[0007] 其它通常可利用的方法包括再结晶技术，该技术通过改变包含溶解的活性成分的 溶液的环境以引起溶质的沉淀或结晶而提供活性成分的细颗粒。再结晶技术可以采用两种 不同的方式实施：一种方式由在合适的溶剂中溶解治疗剂和降低温度组成，因此改变治疗 剂的溶解度以使颗粒沉淀；另一种由向包含溶解的治疗剂的溶液中加入抗溶剂组成，因此 降低溶质的溶解度以使颗粒沉淀。然而，再结晶技术通常要求使用毒性有机溶剂并且通常 在湿干燥工艺期间在湿条件下引起颗粒的凝结，随后过滤沉淀的颗粒。结果，最终颗粒它们 的尺寸可能是不规则的。
[0008] US专利号2003/0104068A1描述了制备细颗粒的方法，该方法包括：溶解聚合物到 有机溶剂中；向其中溶解或分散蛋白质药物；然后快速冷却该溶液到超低温度以凝固；和 冻干所得的产物而提供细粉末。然而，在此情况下，关注由与有机溶剂的接触引起的蛋白质 药物的变性和由于快速冷却和冻干工艺的工艺经济性。
[0009] 降低颗粒尺寸的其它技术包括乳化。乳化方法通常用于化妆品领域，它包括采用 热量溶解弱水溶性物质或在有机溶剂中溶解它们，然后采用搅拌在高速度下或采用声裂向 其中包含溶解的表面活性剂的水溶液中加入该熔融或溶解的物质，以分散所加入的物质和 提供细颗粒。然而，在此乳化方法中，要求除去水的步骤以提供粉末形式的细颗粒，并且该 步骤对工艺施加各种限制。此外，当使用有机溶剂溶解弱水溶性物质时，总是关注残余毒性 有机溶剂。
[0010] US专利号2004/0067251A1公开了如下制备细颗粒的方法：将活性成分溶解入有 机溶剂和向其中包含所溶解的表面活性剂的水溶液喷淋所获得的溶液。该发明涉及有机溶 剂的使用，并且因为所得的颗粒存在于水相中，所以要求用于除去所使用的水的干燥工艺， 以提供粉末形式的颗粒。在干燥工艺期间，颗粒的凝结很可能发生，因此很难再分散凝结的 颗粒同时保持颗粒尺寸到纳米级。
[0011] 近来，进行许多尝试以在无定形或纳米级颗粒制备中使用超临界流体。超临界流 体是在高于它的临界温度的温度下和在高于它的临界压力的压力下以液体形式存在的流 体。通常使用的超临界流体是二氧化碳。作为包括在纳米颗粒制备中使用超临界流体的 一种技术，超临界溶液的快速膨胀（以下，RESS)从如下文献获知：Tom等人Biotechnol. Prog. 7(5) :403-411. (1991) ;US 专利号 6316030B1 ;US 专利号 6352737B1 ;和 US 专利号 6368620B2。根据RESS，将目标溶质首先在超临界流体中溶解，然后通过喷嘴将超临界溶液 快速喷淋入相对低压力的条件。然后，超临界流体的密度快速下降。结果，超临界流体增溶 溶质的能力也快速降低，并且溶质形成为非常微小的颗粒或结晶体。
[0012] 使用超临界流体的其它技术包括气体-抗溶剂再结晶（以下，GAS) (Debenedetti 等人J. Control. Release 24:27-44. (1993) ;W000/37169)。方法包括在常规的有机溶剂中 溶解治疗剂以制备溶液和经由喷嘴将获得的溶液喷淋入用作抗溶剂的超临界流体。然后， 体积在溶液和超临界流体之间的接触时变得快速膨胀。结果，溶剂的密度和容量变得如此 低以引起过度过饱和，因此溶质形成种子或颗粒。
[0013] US专利号6630121描述了如下制备细颗粒的方法：借助于超临界流体将包含活性 成分的溶液雾化以提供细颗粒，并用干燥气体干燥所得的颗粒。可以使用该方法而不管活 性成分对超临界流体的溶解度。W002/38127A2描述了为了制备活性成分的细颗粒和用添加 剂如聚合物涂覆所得的细颗粒，使用SEDS (通过超临界流体的溶液增强分散）技术的方法。 此外，US专利号6596206B2描述了如下制备活性成分的细颗粒的技术：在有机溶剂中溶解 活性成分并对所得的溶液集中声能，以致可以将该溶液作为细颗粒的形式喷射入超临界流 体。
[0014] 那些上述现有技术提出了制备具有相对均匀尺寸的非常细颗粒的方法，但具有几 个缺点。
[0015] 第一个缺点很可能在转移溶液的管子和喷嘴中出现。在使用超临界流体的细颗粒 的制备方法中，颗粒尺寸一般由用于方法的喷嘴的直径确定，因此喷嘴的直径应当非常细 和精确。然而，在喷嘴的重复使用时，喷嘴的直径变化，因此当时间过去时颗粒尺寸变得不 规则。另外，由于为制备超细颗粒使用具有超细直径的喷嘴，喷嘴的堵塞很可能非常经常地 发生。此外，在喷嘴的未堵塞期间，通常发生管子中保留的颗粒的结块。
[0016] 现有技术的第二个缺点在于可应用的溶质和可利用的溶剂的种类非常有限。RESS 技术仅可以适合地应用，条件是溶质充分地在超临界流体中溶解。取决于溶质，其溶解度可 能随助溶剂的使用增加，然而如果助溶剂的量增加，在颗粒产生之后残余溶剂的存在会引 起晶体的生长，它妨碍规则尺寸的颗粒的制备。在GAS技术中，应当极大关切地选择溶剂。 仅当一起接触时其中包含溶解的溶质的溶剂快速扩散入超临界流体的条件下，可以产生细 颗粒。此外，可以防止颗粒的生长，条件是使在过滤期间在颗粒之间保留的溶剂的量最小 化。此外，GAS技术要求特殊的过滤设备用于从溶剂过滤所得的细颗粒。