固体溶 剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反 应容器中；向其中加入超临界流体的气体，优选直到压力超过临界压力并使该混合物熔融， 和然后将该熔融混合物喷雾到大气压。
[0059] 根据本发明的另一个优选的实施方案，如下制备含一种或多种活性成分和固体溶 剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体脂肪和任选地一种或多种表面活性剂添加到反 应容器中；向其中加入超临界流体的气体，优选直到压力超过临界压力并使该混合物熔融， 然后将该熔融混合物喷雾到大气压以便粉碎；向所得的混合物中添加一种或多种表面活性 剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；和在室温 下干燥该混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体 溶剂的熔点下面进行。
[0060] 在本发明的步骤（1)中使用超临界流体的情况下，在混合物的组分完全熔融和均 匀混合之后，将超临界流体如co 2缓慢加入反应容器以加压该混合物，优选直到超临界流体 的气体液化为超临界流体的压力，即临界压力（对于C0 2 , 70atm)或更大。在此阶段，反应 器内部的压力取决于反应容器尺寸和混合物的量，但通常优选为50-200atm。在此阶段的温 度是为该混合物的溶液提供足够用于搅拌的流动性的温度。
[0061] -旦通过采用超临界流体的气体升高反应容器内部的压力而达到临界压力或更 大，优选在那个条件下进行搅拌另外10分钟或更长，使得超临界流体可以足够渗透入混合 物的溶液。
[0062] 在完成另外的搅拌中，尽管进一步向其中缓慢地加入超临界流体的气体，全开启 在大气压下连接到另一个反应容器的排料口以便在大气压下将所得的混合物溶液喷雾到 反应容器中。在此时刻，立即蒸发超临界流体，从而迅速地冷却下周围环境和引起所得的混 合物溶液立即固化。混合物的溶液的固化如此瞬时以致变得缺乏晶体生长所需要的能量和 时间，因此有可能获得固体产物，其中采用非常细颗粒的形式均匀混合包括活性成分，表面 活性剂等和固体溶剂的溶质。在由其获得的固体产物中，均匀地分散活性成分的非常细纳 米级颗粒。此外，因为表面活性剂也均匀地与活性成分混合，所以显著改进了最终生产的细 颗粒的分散性和稳定性。
[0063] 此步骤的目的是使活性成分的颗粒更细和在固体产物中更均匀。因此，只要包含 活性成分的固态产物的颗粒尺寸在不对以后工艺中的加工性能引起任何问题的范围内，则 不必具体地调节固体产物本身的颗粒尺寸。因此，不必调节喷嘴直径或喷射速率，以调节通 过喷雾到大气压条件中而产生的固体产物本身的颗粒尺寸。因此，不需要过多关注喷嘴的 变形或堵塞的危险。
[0064] 当在大气压条件下将混合物的溶液喷雾到另一个反应器中时，优选将锥形支撑板 在大气压条件下，在离喷雾出口如喷嘴一定距离下布置在反应器内部，以使喷雾的溶液固 化成更细的粉末。通过这样操作，可以将固体形成为更细的颗粒，并且在下一步骤中，可以 采用超临界流体更容易地脱除固体溶剂。
[0065] 根据本发明的另一个优选实施方案，可以如下获得包含活性成分及其它添加剂的 均匀混合物：将活性成分、表面活性剂和固体溶剂的熔融混合物冷却和粉碎，如果有必要的 话，在进一步向该混合物中添加表面活性剂和/或非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液之 后。
[0066] 根据本发明的优选的实施方案，向通过使用超临界流体或碾磨获得的粉末混合物 中，当必须时，可以添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结 剂或其水溶液，或者当活性成分是温度敏感性或水溶性的那些如肽、蛋白质或多糖时，可以 添加表面活性剂和/或非表面活性剂型防凝结剂连同活性成分或其水溶液。可以通过使用 通用混合器均匀地混合所得的混合物。
[0067] 在以上情况下，当必须时，非表面活性剂型防凝结剂的加入量为0. 001-10重量份 每1重量份活性成分。当添加表面活性剂或非表面活性剂型防凝结剂的水溶液时，可以根 据使用的水的量和表面活性剂和防凝结剂的种类改变所得的混合物的物理状态，但如果加 入的水的量通常是使用的固体溶剂的量的30% (w/w)或更小，则该混合物将容易形成粉 末。不具体限制加入的水的量，只要它可充分地将水溶性组分分散入所制备的混合物。当 使用40% (w/w)或更多的水时，混合物变成捏塑体或糊剂的形式，它可以在室温下容易地 由各种常规方法干燥。干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体溶剂的熔 点下面进行。此外，容易由本领域技术人员理解的是，使用的颗粒尺寸越小，可以容易地由 常规干燥工艺在减压下除去的水越多。在完成干燥工艺之后，相对于固体溶剂含量的残余 水含量优选不大于30%。
[0068] 如下描述本发明方法中制备纳米颗粒的步骤（2)和（3)的细节。
[0069] 在将含由上述包括步骤（1)的步骤获得的混合物的反应容器的温度维持在 10-40 °C，优选10-30 °C的范围内时，将超临界流体的气体添加到该反应容器中以将它加压 到40-400atm，优选50-200atm。然后，通过控制用于超临界流体的气体如二氧化碳的入口 阀和出口阀维持反应容器在所述温度和压力下，逐渐释放出超临界流体的气体。与超临界 流体的气体的释放一起，还释放出，即从反应容器脱除固体溶剂。在此阶段，通过维持所述 温度和压力条件，可以防止从活性成分连同超临界流体和固体溶剂中的溶解和释放，并且 可以抑制由活性成分的熔融和重结晶所引起的活性成分的颗粒生长。
[0070] 当除去超临界流体和固体溶剂时，优选维持反应容器内部的压力在其中该固体溶 剂容易溶于超临界流体但是活性成分几乎不溶解在超临界流体或溶于该超临界流体的固 体溶剂中的范围内。大多数活性成分不溶于超临界流体，但是一些可能溶解并且在此情况 下，在超临界流体和固体溶剂的除去期间反应容器内部的压力优选维持到大约50atm以防 止从活性成分连同超临界流体和固体溶剂中溶解和释放。
[0071] 采用超临界流体除去固体溶剂所需要的时间相当取决于所使用的固体溶剂的种 类和用量。为获得更高纯度的活性成分的颗粒，优选除去固体脂肪的时间尽可能长，因此最 小化该固体溶剂的残余量。优选用于本发明的固体溶剂对人体是非毒性的，因此残余量不 特别限于具体的范围。然而，考虑到所得的活性成分的纯度，该残余量优选不大于总重量的 10wt %，优选不大于5wt %。
[0072] 可以将通过上述方法从混合物中除去的固体溶剂在单独的反应容器中收集，然后 在后来再次使用。
[0073] 以下，参考如下实施例详细说明本发明，然而本发明决不限于那些实施例。
[0074] 实施例1
[0075] 将30g作为固体溶剂的肉豆蔻醇投入250ml体积的烧杯并缓慢地加热到100°C，然 后向其中添加lg作为表面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮（K 30)和lg作为活性成分的紫杉醇。 使所得的混合物完全地熔融然后在室温下缓慢地冷却而获得固态产物。
[0076] 将5g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在 15-20°C的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到60-90atm。在维持所 述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去肉豆蔻醇。结果，获得了 〇. 31g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
[0077] 将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器（Horiba LA910S)测定 其颗粒尺寸，并将结果在表1中示出。
[0078] 实施例2
[0079] 将10g实施例1获得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器 内部的温度在25_32°C的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到大约 lOOatm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持10小时除去肉豆 蔻醇。结果，获得了 〇. 62g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
[0080] 将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器（Horiba LA910S)测定 其颗粒尺寸，并将结果在表1中示出。
[0081] [表 1]
[0082] 从实施例1和2获得的最终粉末的颗粒尺寸分布（ym)
[0083]
[0084] 从表1所示的结果可以获知，在高温和高压下，将一些活性成分熔入溶解在超临 界流体中的固体溶剂，并再结晶，并因此颗粒尺寸分布变宽。
[0085] 实施例3
[0086] 将2