1g作为固体溶剂的鲸蜡醇投入250ml体积的烧杯并缓慢地加热到100°C，然后 向其中添加〇.56g作为表面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮（K 30)和0.7g作为活性成分的伊曲 康唑。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到70°C。向其中添加3. 85ml溶液，该溶 液是通过将400mg羟丙基甲基纤维素溶解在80%乙醇和20%水的混合溶剂中制备的，并充 分地搅拌该混合物5分钟并在室温下缓慢地固化而获得固态产物。在室温下在减压下干燥 所获得的固态产物24小时。
[0087] 将1. 6g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度 在22-28°C的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到60-90atm。在维持 所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去鲸蜡醇。结果，获得了 伊曲康唑、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的0. lg混合粉末。
[0088] 将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器（Horiba LA910S)测定 其颗粒尺寸，并将结果在表2中示出。
[0089] [表 2]
[0090] 从实施例3获得的最终粉末的颗粒尺寸分布（ym)
[0091]
[0092] 实施例4
[0093] 将3g 1，6-己二醇投入容器并缓慢地加热到100°C，然后向其中添加50mg作为表 面活性剂的羟丙基甲基纤维素。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到80°C。添 加l〇〇mg作为活性成分的伊曲康唑并搅拌以使它完全地熔融而形成透明液体。然后，缓慢 地逐滴添加〇.4g乳糖（lg/3ml)并充分地搅拌该混合物5分钟。然后，在室温下将该熔融 混合物倒入不锈钢板以便固化。在减压下干燥所获得的固体混合物而获得固态产物，其中 该活性成分的细颗粒均匀地分散在固态二元醇中。
[0094] 将1.66g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温 度在18-27°C的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到70-100atm。在维 持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去1，6-己二醇。结果， 获得了伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素的〇. 12g混合粉末。
[0095] 将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器（Horiba LA910S)测定 其颗粒尺寸，并将结果在表3中示出。
[0096] 实施例5
[0097] 将3g 1,6-己二醇投入容器并缓慢地加热到100°C，然后向其中添加100mg作为表 面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮（K 30)。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到80°C。 添加100mg作为活性成分的伊曲康唑并搅拌以使它完全地熔融而形成透明液体。然后，缓 慢地逐滴添加〇.4g乳糖（lg/3ml)并充分地搅拌该混合物5分钟。然后，在室温下将该熔 融混合物倒入不锈钢板以便固化。在减压下干燥所获得的固体混合物而获得固态产物，其 中该活性成分的细颗粒均匀地分散在固态二元醇中。
[0098] 将1. 7g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度 在18-27°C的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到70-100atm。在维持 所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去1，6-己二醇。结果， 获得了 0. 14g伊曲康唑和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
[0099] 将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器（Horiba LA910S)测定 其颗粒尺寸，并将结果在表3中示出。
[0100] [表 3]
[0101] 从实施例4和5获得的最终粉末的颗粒尺寸分布（y m)
[0102]
[0103] 实施例6
[0104] 通过与实施例4相同的方法获得伊曲康唑和Eudragit L-100的0. lg混合粉末， 不同之处在于使用l〇〇mg Eudragit L-100作为表面活性剂。
[0105] 将所获得的混合粉末中的EudragitL-100溶于中性溶剂例如蒸馏水，并因此不能 测定所获得的混合粉末的颗粒尺寸。然而，最终混合粉末的状态与实施例4的那些非常相 似。
[0106] 实施例7
[0107] 通过与实施例4相同的方法获得伊曲康唑和EudragitS-100的0.lg混合粉末， 不同之处在于使用l〇〇mgEudragitS-100作为表面活性剂。
[0108] 将所获得的混合粉末中的EudragitS-100溶于中性溶剂例如蒸馏水，并因此不能 测定所获得的混合粉末的颗粒尺寸。然而，最终混合粉末的状态与实施例4的那些非常相 似。
[0109] 工业应用性
[0110] 根据本发明，可以显著地防止活性成分的损失和颗粒的再生长，并且因此可以以 良好的效率制备活性成分的更细纳米颗粒。此外，可以减少由于在纳米颗粒的制备程序期 间的加热引起的活性损失。由于它们的优异分散性，吸收性能，生理活性等，通过本发明制 备的纳米颗粒可以合适地用于医药产品，功能或通用食品，化妆品等。
【主权项】
1. 活性成分的纳米级颗粒的制备方法，包括以下步骤： (1) 制备包含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物， (2) 通过将超临界流体的气体添加到含该混合物的反应容器中将该含一种或多种活性 成分和固体溶剂的混合物在10-40°C下加压到40-400大气压，和 (3) 通过与该超临界流体的气体一起释放出该固体溶剂而从该混合物中除去固体溶 剂，同时维持该反应容器中的温度和压力在10_40°C和40-400大气压。2. 根据权利要求1的方法，其中该活性成分是一种或多种选自有机化合物、有机金属 化合物、天然提取物、肽、蛋白质和多糖的生理活性材料。3. 根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂选自C10-C22的饱和脂肪酸、酯和醇；具有 C10-C22的饱和脂肪酸基的一或二-甘油酯；C16或更高的烃；具有还原的C10-C22的三甘 油酯的脂肪酸的化合物；C6-C22的直链或支链二元醇化合物；和它们的混合物。4. 根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂是二元醇化合物。5. 根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂是二元醇化合物和非二元醇的其它固体溶 剂的混合物。6. 根据权利要求1的方法，其中步骤（1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混 合物还包含一种或多种表面活性剂。7. 根据权利要求6的方法，其中该表面活性剂是选自合成表面活性剂、天然表面活性 剂、类脂和聚合物的一种或多种。8. 根据权利要求1的方法，其中步骤（1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混 合物还包含一种或多种非表面活性剂型防凝结剂。9. 根据权利要求8的方法，其中该非表面活性剂型防凝结剂是选自单糖、多糖、食用纤 维、树胶和蛋白质的一种或多种。10. 根据权利要求1的方法，其中在步骤（1)中进一步使用助溶剂。11. 根据权利要求10的方法，其中该助溶剂是选自醇、水和其混合物的一种或多种。12. 根据权利要求11的方法，其中该助溶剂是一种或多种C2-C6的醇。13. 权利要求11的方法，其中该助溶剂是一种或多种70-80wt %醇和20-30wt %水的混 合物溶液。14. 根据权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤（3)中反应容器内部的温度是 10-25。。。15. 根据权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤（3)中反应容器内部的压力是 50-80atm〇
【专利摘要】本发明涉及活性材料的纳米级颗粒的制备方法。具体地，本发明涉及通过将活性材料溶解到在室温下处于固态的溶剂中用超临界流体的气体制备活性材料的纳米级颗粒的方法，以制备可以有利地用于医药、化妆品、功能性食品等的活性材料的纳米级颗粒。
【IPC分类】A61K9/14, A23P1/04, A61K45/00, A61K8/02, A23L1/30
【公开号】CN104958260
【申请号】CN201510214402
【发明人】金甲植, 曹永太
【申请人】株式会社Bio-Synectics, 金甲植
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2007年5月3日
【公告号】CA2651346A1, CA2651346C, EP2013138A1, EP2013138A4, EP2013138B1, US20090202646, WO2007129829A1