>[0066] 反应杂质和/或工艺杂质的存在可以通过本领域中已知的分析技术确定，例如色 谱、核磁共振谱、质谱或红外光谱法。
[0067] 在另一方面中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形式的 (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻 唑-2(3H)_酮的乙酸盐，其X-射线粉末衍射图谱具有至少1、2或3个峰，当采用&11(。放 射测定时，所述峰的2 0折射角的值选自8. 8、11. 5、16. 4、17. 6、18. 2、19. 6、20. 1、20. 8和 21. 1°，更具体地讲，其中所述值为±0.2° 20。
[0068] 在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形式的 (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮的乙酸盐，当采用CuKa放射测定时，其X-射线粉末衍射图谱在2 0折射角的 峰值为8. 8°，更具体地讲，其中所述值为±0. 2° 2 0。
[0069] 在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形式的 (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮的乙酸盐，当采用CuKa放射测定时，其X-射线粉末衍射图谱在2 0折射角的 峰值为16. 4°，更具体地讲，其中所述值为±0. 2° 2 0。
[0070] 在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形式的 (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮的乙酸盐，当采用CuKa放射测定时，其X-射线粉末衍射图谱在2 0折射角的 峰值为20. 8°，更具体地讲，其中所述值为±0. 2° 2 0。
[0071] 在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有结晶形式的 (R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮的乙酸盐，当采用CuKa放射测定时，其X-射线粉末衍射图谱与图5中所示的 X-射线粉末衍射图谱基本上相同。详情参见实施例4。
[0072] 与X-射线衍射峰位置有关的术语"基本上相同"是指典型的峰位置和强度变化都 考虑在内。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置（2 0)可以说明某些装置之间的变化 (inter-apparatus variability)，通常多达0.2°。另外，本领域技术人员可以理解，相对 峰强度可以说明仪器间差异性以及由于结晶度、优选取向、制备的样品表面和其它本领域 技术人员已知的因素导致的差异性，其应当作为唯一的定性指标。
[0073] 本领域技术人员还应当理解，获得的X-射线衍射图谱可能具有测量误差，其有赖 于采用的测量条件。具体地讲，众所周知的是，X-射线衍射图谱中的强度根据测量条件而波 动。还应当理解，相对强度还取决于实验条件，因此，可以不考虑准确的强度级别。另外，常 规X-射线衍射图谱的衍射角的测量误差通常为约5%或更小，该测量误差的程度应当被考 虑为与前述衍射角有关。因此，应当理解，结晶形式的（R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基）-2-甲 基丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐不限于能够提供 与本文所公开的附图5中所述X-射线衍射图谱完全一致的X-射线衍射图谱的结晶形式。 任何能够提供与附图5中所公开的那些X-射线衍射图谱基本上一致的X-射线衍射图谱的 结晶形式均包含在本发明的范围内。确定X-射线衍射图谱的基本特征的能力属于本领域 技术人员的能力范围。
[0074] 本文中使用的术语"可药用的赋形剂"是指用于制备颗粒和/或固体口服制剂的 制药技术中使用的可药用的组分。赋形剂种类的示例包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑 剂、助流剂、填充剂和稀释剂。本领域技术人员可以通过常规实验并且无需任何过度负担的 情况下根据颗粒和/或固体口服剂型的具体需要的特性选择一或多种上述赋形剂。使用的 每种赋形剂的量可以在本领域常规范围内变动。引入本文作为参考的下列文献公开了用于 制备口服剂型的技术和赋形剂。参见：药用赋形剂手册（TheHandbookofPharmaceutical Excipients),第 4 版，Rowe等编写，AmericanPharmaceuticalsAssociation(2003)； 雷明顿：药学技术和实践（Remington:theScienceandPracticeofPharmacy),第 20 版，Gennaro,Ed.，LippincottWilliams&Wilkins(2000) 〇
[0075] 典型的赋形剂包括抗氧剂。抗氧剂可以用于保护组合物的成分不受组合物中含有 的或者与组合物接触的氧化剂的影响。抗氧剂的示例包括水溶性抗氧剂，例如抗坏血酸、 亚硫酸钠、偏亚硫酸氢盐、sodium miosulfite、甲醛钠、次硫酸盐、异抗坏血酸、盐酸半胱氨 酸、1，4-二氮杂双环并（2, 2, 2)-辛烷及其混合物。油溶性抗氧剂的示例包括抗坏血酸棕榈 酸酯、丁基化的羟基苯甲醚、丁基化的羟基甲苯、丙基没食子酸钾、没食子酸辛基酯、没食子 酸十二烷基酯、苯基-a -萘基胺和生育酚如a -生育酚。
[0076] 可药用的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物；1-乙烯基-2-吡 咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；明胶。纤维素及其衍生 物的示例包括例如：微晶纤维素，例如获自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH;获自 Dow Chemical Corp.(Midland，MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素 METH0CEL ;HP-纤维素100 (Klucel LF)。1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物可 以购自 BASF 的 Kollidon VA64。
[0077] 在本发明中，粘合剂可以存在的量为约1%至约20%重量比的组合物。
[0078] 本发明的药用组合物的优选粘合剂包括HP-Cellulose100(KlucelLF)和1-乙 烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
[0079] 缓冲剂可以用于保持组合物的已建立的pH。缓冲剂的示例包括柠檬酸钠、乙酸钙、 偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸。
[0080] 填充剂是能够为药用组合物提供容量的原料。填充剂的示例包括但不限于PEG、甘 露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、环糊精、葡聚糖及其衍生物和它 们的混合物。
[0081] 表面活性剂用于稳定多相组合物，例如可用作润湿剂、消泡剂、乳化剂、分 散剂和渗透剂。表面活性剂也可任选用于本发明的药物组合物。表面活性剂包括 但不限于脂肪酸和烷基磺酸盐/醋；节索氯按（benzethanium chloride)，例如获 自Lonza, Inc. (Fairlawn, NJ)的HYAMINE 1622 ;聚氧乙稀脱水山梨醇脂肪酸醋，例如 获自Uniqema (Wilmington, DE)吐温系；天然表面活性剂，例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰 基-2-Sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂和其它磷脂。此类表面活性剂例如能够尽可能减少 产品重构过程中冻干粒子的聚集。如果存在的话，表面活性剂通常使用的量为约0. 01%至 约 5% w/v〇
[0082] 辅助表面活性剂是一种表面活性剂，除了所述表面活性剂外其作用在于进一步降 低界面能量，但其本身不会形成胶束聚集体。辅助表面活性剂可以是例如亲水性或亲脂性 的。辅助表面活性剂的示例包括但不限于鲸蜡醇和硬脂醇。
[0083] 可药用的崩解剂的示例包括但不限于淀粉，如（羧甲基淀粉钠）；粘土；纤维素，例 如低取代的羟丙基纤维素；藻酸盐；胶质；交联的聚合物，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮或聚 维酮，如获自 International Specialty Products (Wayne, NJ)的 POLYPLASDONE XL;交联 羧甲基纤维素钠，例如获自FMC的AC-DI-S0L ;交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；瓜尔胶。在 本发明中，崩解剂可以存在的量为约1%至约20%重量比的组合物。
[0084] 用于本发明的药用组合物的优选崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基 纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium)(例如 AC-DI-S0L)。
[0085] 可药用的填充剂和药用的稀释剂包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊 精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。在本发明中，填 充剂和/或稀释剂可以存在的量为约15%至约90% (重量比）的组合物。
[0086] 用于本发明的药物组合物的优选填充剂和/或稀释剂包括微晶纤维素（例如 Avicel PH101)、喷雾干燥的乳糖、CA-HYD-磷酸盐（例如Emcompress)、甘露醇DC(例如 Compressol)、预胶化淀粉（例如 STA-RX1500)。
[0087] 可药用的润滑剂和可药用的助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸 镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末 状纤维素和微晶纤维素。通常，润滑剂可以存在的量为约0.1%至约5% (重量比）的组合 物；而助流剂例如可以存在的量为约0. 1 %至约10% (重量比）。在本发明中，润滑剂优选 在组合物中存在的量为0. 1 - 1% (w/w)。在本发明中，助流剂优选在组合物中存在的量为 0. 1 - 1 % (w/w) 〇
[0088] 本发明的药用组合物的优选助流剂包括Aerosil 200和滑石粉。
[0089] 本发明的药用组合物的优选润湿剂包括硬脂酸镁。
[0090]本发明还提供了药用组合物，其可以含有一或多种能够降低作为活性成分的本发 明化合物的降解速度的成分。本文中被称为"稳定剂"的此类成分包括但不限于抗氧剂（例 如抗坏血酸）、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0091] 防腐剂也可以用于保护组合物避免降解和/或微生物污染。防腐剂的示例包括 liquipar oil、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对 羟基苯甲酸异丙基酯、对羟基苯甲酸异丁基酯、二偶氮烷基脲、咪唑烷基脲、二偶氮利定脲 (diazolindyl urea)、苯扎氯按、节索氯按、苯酷以及它们的混合物（例如liquipar oil)。
[0092] 在一个实施方案中，本发明涉及固体口服剂型的药用组合物，其含有：
[0093] 0? 01 - 10 % (w/w)的（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨 基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮；
[0094] 15 - 90% (w/w)的至少一种填充剂；
[0095] 1 - 20% (w/w)的崩解剂；
[0096] 0? 1 - 1% (w/w)的助流剂；和
[0097] 0? 1 - 1% (w/w)的润滑剂。
[0098] 在所述实施方案中，（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟 基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮以其乙酸盐形式提供。
[0099] 在一个实施方案中，本发明涉及适合于口服给药的药用组合物，其包含：
[0100] 0.01 - 10 % (w/w)的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_ 甲基丙-2-基氨 基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮；
[0101] 15 - 90% (w/w)的至少一种填充剂；
[0102] 1 一 2〇% (w/w)的粘合剂；
[0103] 1 一 2〇% (w/w)的崩解剂；
[0104] 0. 1 - 1% (w/w)的助流剂；和
[0105] 0? 1 - 1% (w/w)的润滑剂。
[0106] 在所述实施方案中，（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟 基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮以其乙酸盐的形式提供。
[0107] 本文中使用的术语本发明化合物的"治疗有效量"是指能够激发个体的生物学或 医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、 缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语"治疗 有效量"是指当给予个体时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：（1)至少部分缓 解、抑制、防止和/或减轻与0 -2-肾上腺素受体活性有关的不适或病症或疾病；或（2)增 强或提高0 -2-肾上腺素受体的活性。
[0108] 在另一个非限定性实施方案中，术语"治疗有效量"是指当给予细胞或组织或非细 胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分增强或提高0-2-肾上腺素受体的活性的本 发明化合物的量。在0-2-肾上腺素受体的上述实施方案中描述的术语"治疗有效量"的 意义也可以采用任何其它相关蛋白/肽/酶的相同意义，例如IGF-1拟似物或ActRIIB/肌 生成抑制蛋白阻断剂等。
[0109] 本文中使用的术语"个体"是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也是指 例如灵长类（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类 等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在另一些实施方案中，个体为人类。
[0110] 本文中使用的术语"抑制"是指减轻或压制指定的不适、症状或病症或疾病或者显 著降低生物学活性或过程的基线活性。
[0111] 在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的"治疗"是指改善疾病或 病症（即减慢、终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一个实施方案中，"治 疗"是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方 案中，"治疗"是指在身体方面（例如可察觉症状的稳定）、生理学方面（例如体检参数的稳 定）或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，"治疗"是指预防或延迟疾病或 病症的发作、发展或进程。
[0112] 本文中使用的患者"需要"的治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学 或生命质量方面的益处。
[0113] 除非本文中另外说明或者上下文中有明确相反的表述，本文中使用的术语"一 个"、"一种"、"该"以及本发明上下文中使用的类似的术语（特别是在权利要求中）应当视 为涵盖了单数和复数形式。
[0114] 除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以 以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有示例或示例性语言（如"例如"）的使用 仅旨在更好地阐明本发明，并非对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
[0115] (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯 并[d]噻唑-2(3H)_酮可以根据下文所提供的流程制备。
[0116]
[0ii7j m桎丄
[0118] 工艺步骤更详细地描述如下。
[0119] 步骤1:在适当的碱（例如三乙胺）存在下，使得式（Via)化合物（其中Hal代表 卤素，Ra为保护基团）与式R b〇H化合物（其中Rb为保护基团）反应，获得式（Va)化合物， 其中Hal代表卤素，艮和R b为保护基团。
[0120] 步骤2 :在适当的溶剂（例如四氢呋喃（THF))中，在适当的羰基化试剂（如适当 的酰胺）存在下，使得式（Va)化合物与适当的强碱（例如叔-丁基锂）反应，获得式（IVa) 化合物，其中艮和R b为保护基团，R。为氢或任何衍生自羰基化试剂的部分。
[0121] 步骤3:将式（IVa)化合物任选官能团化，然后进行立体选择性转化，获得式 (Ilia)化合物，其中RjPR b为保护基团，LG为离去基团。
[0122] 步骤4 :式（Ilia)化合物采用适当的碱例如碳酸氢钠处理，获得式（Ila)化合物， 其中艮和Rb为保护基团。
[0123] 步骤5:在适当的溶剂例如甲苯中，任选在适当的碱例如碳酸钾存在下，使得式 (Ila)或（Ilia)化合物与2_(4_ 丁氧基-苯基）_1，1-二甲基-乙基胺反应，随后在适当的 酸例如盐酸存在下去保护，获得式（I)化合物。
[0124] 该反应可以根据常规方法进行，例如实施例中所述方法。反应混合物的后处理 以及由此获得的化合物的纯化可以根据共知的方法进行。酸加成盐可以根据已知的方法 制备自游离碱，反之亦然。具体地讲，（R)-7_(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨 基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮的乙酸盐可以根据实施例3和3a所 述制备。
[0125] (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯 并[d]噻唑-2(3H)_酮也可以通过其它常规方法制备，例如实施例中所述方法。
[0126] 使用的原料是已知的，或者可以根据常规方法采用已知的化合物作为原料制备， 例如实施例中所述方法。
[0127] 本方法可以被修改，其中在其任何阶段所获得的中间体产物可以用作原料并进行 其余的步骤，或者其中原料可以在反应条件下在位形成，或者其中反应成分以其盐形式或 光学纯材料使用。
[0128] 本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员共知的方法彼此转化。
[0129] 本发明的药用组合物为固体口服剂型。固体口服剂型包括但不限于片剂、硬或软 胶囊、囊片、锭剂、丸剂、微型片剂、微丸、珠、颗粒剂（例如包装在小药囊中）或粉末。该药 物组合物可以经过常规的药物操作例如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或 缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0130] 本发明的药用组合物优选配制用于口服给药。
[0131] 用于口服给药的适当的组合物包括有效量的乙酸盐形式的本发明化合物，可以为 下列形式：片剂、硬或软胶囊、囊片、锭剂、丸剂、微型片剂、微丸、珠、颗粒剂（例如包装在小 药囊中）或粉末。用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的 任何方法制备，此类组合物可以包含一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分 以便于提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的用于生产片 剂的无毒的、可药用的赋形剂。这些赋形剂为例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷 酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉 伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知技术包衣以 延迟在胃肠道中的崩解和吸收从而提供较长时间的持续作用。例如，延时材料如单硬脂酸 甘油酯或二硬脂酸甘油酯均可采用。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与 惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者为软明胶胶囊，其中 活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
[0132] 在一个实施方案中，本发明的药用组合物为片剂或胶囊形式。
[0133] 在一个实施方案中，药用组合物为片剂或明胶胶囊，其包