[0234] h小时
[0235] HPLC高效液相色谱
[0236] HRMS高分辨率质谱
[0237] m多重峰
[0238] MC甲基纤维素
[0239] mbar 毫巴
[0240] MeOH 甲醇
[0241] min 分钟
[0242] ml 毫升
[0243] MS 质谱
[0244] MTBE 甲基叔-丁基醚
[0245] nm 纳米
[0246] NMR 核磁共振谱
[0247] RT 保留时间
[0248] r. t. 室温
[0249] s 单峰
[0250] sat. 饱和的
[0251] sept 七重峰
[0252] t 三重峰
[0253] TFA 三氟乙酸
[0254] ym微米
[0255] w/v 重量/体积
[0256] XRPD X-射线粉末衍射
[0257]除非另有说明，HPLC/MS 谱采用 Agilent 1100 系列 LC/Agilent MS6210Quadrupole 记录。米用 Waters Symmetry C8 柱（3. 5um ;2. IX 50mm) (WAT200624)。 采用下列梯度洗脱方法（％=体积百分比）：A=水+0. 1%TFA/B =乙腈+0. 1%TFA;0.0 - 2. Omin 90A: 10B - 5A:95B ;2. 0 - 3. 0min5A:95B ;3. 0 - 3. 3min 5A:95B - 90A: 10B ;流速： 1.0ml/min ;柱温：50°C。所有化合物均以APCI模式电离。
[0258]屯-匪1?谱米用 Varian Mercury (400MHz)或 Bruker Advance (600MHz)仪器记录。
[0259] 采用Perkin Elmer旋光计341测定旋光。
[0260] LCMS 条件例如 2b、2c、2d、2e、2g :
[0261]质谱站：Agilent 6130 四极 LC/MS 与 Agilent 1200HPLC :柱：Agilent Zorbax 38-(：18(快速分辨），2.1\3〇111111，3.5 11111;流动相：8:0.1%的甲酸水溶液；(： ：0.1%的甲酸 MeCN 溶液；1. Omin - 6. Omin，95 % B - 5 % B 和 5 % C - 95 % C ;6. Omin - 9. Omin，5 % B 和 95%C;岗位时间（post time) :2.0min;流速：0.8ml/min;柱温：30°C;UV检测：210nm和 254nm ;MS扫描阳性和阴性离子：80 - 1000 ;离子化方法：API-ES。
[0262] 实施例2f的HRMS条件：
[0263]设备：Waters Acquity UPLC，配备 Synapt Q-T0F MS ;柱：Waters Acquity UPLC BH1 C18,2. lX50mm，1. 7 ym ;流动相：A :0. 1%的甲酸水溶液，B :0. 1%的甲酸乙腈溶液；柱 温：室温；UV检测：自190nm扫描至400nm ;流速：0. 5mL/min ;
[0264] 梯度洗脱条件：
[0265]
[0266] 离子化方法：ESI+ ;MS扫描范围：100 - 1000m/z。
[0267] 中间体A :2-(4_ 丁氧基苯基）_1，1-二甲基-乙基胺
[0268] a) 4- (2-甲基-2-硝基丙基）苯酚
[0269]将4-(羟基甲基）苯酚（20g)、K0tBu(27. lg)和DMAC(200mL)的混合物采用电磁 搅拌器搅拌。20分钟内缓慢加入2-硝基丙烷（21. 5g)。将混合物加热至140°C 5hr，然后 冷却至室温。将混合物缓慢加至冷却的HC1水溶液（3. 0%，600mL)中，然后采用MTBE萃取 (300ml X 1，200ml X 1)。合并有机层，用水（300ml X 2)和 sat. NaCl 水溶液（50ml X 1)洗涤， 然后经无水硫酸钠干燥。过滤混合物并真空浓缩，获得浅黄色固体（28. 5g)，其无需进一步 纯化可以直接用于下一步骤。
[0270] [M-l]+= 194. 2 ;RT = 5. 3 分钟
[0271] 屯-匪1? (400MHz，CDC13) ppm 6. 96 (d，J = 8. 5Hz，2H)，6. 75 (d，J = 8. 5Hz，2H)，3. 11 (s，2H), 1. 56(s，6H) 〇
[0272] b) 1- 丁氧基-4- (2-甲基-2-硝基丙基）苯
[0273] 将 4-(2-甲基-2-硝基丙基）苯酚（20. 4g)、1_ 溴丁烷（28. 7g)、DMAC(200mL)、 K2C03(21.6g)、四丁基碘化铵（38. 7g)的混合物采用电磁搅拌器搅拌并加热至85°C 17h。将 混合物冷却至0 - l〇°C，加入水（700mL)。将混合物采用MTBE萃取（300ml X 1，200ml X 1)。 合并的有机相用水洗涤（250ml X 2)，然后真空浓缩获得黄棕色油状物（27. 8g)，其无需进 一步纯化可以直接用于下一步骤。
[0274] 'H-NMR (400MHz, CDCl3)ppm 7. 0 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 81 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 93 (t, J = 6. 6Hz, 2H), 3. 12 (s, 2H), 1. 74 (m, 2H), 1. 56 (s, 6H), 1. 48 (m, 2H), 0. 97 (t, 3H) 〇
[0275] c)2-(4_ 丁氧基苯基）-l，1-二甲基-乙基胺
[0276] 在氢化反应器（1L)中，加入1-丁氧基-4_(2-甲基-2-硝基丙基）苯（27.8g) 的Ac0H(270mL)溶液，随后加入湿的雷氏镍（7. 0g)。将混合物用H2净化3次，然后加热至 60°C并保持于5.0atm搅拌16h。将混合物过滤，真空浓缩全部滤液。获得的残留物用水 (150mL) /正庚烷（80mL)稀释，水层再次用正庚烷洗涤（80mL)。水层采用NaOH(~20% )调 节至pH~11，然后采用MTBE (100ml XI)和EtOAc (150ml X 2)萃取。弃去中间层。合并所 有的顶层，用饱和的NaHC03(100mL)和饱和的NaCl(lOOmL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。 过滤后，浓缩混合物。搅拌获得的残留物，加入HC1的异丙醇溶液（2M，40mL)。将该浆状物 加热至60°C，加入正庚烷（120mL)。将混合物冷却至20°C，然后过滤，滤饼用大量正庚烷洗 涤。将白色固体在空气中干燥2天，获得10g纯的产物的HC1。收率：35. 2%。
[0277] [MH]+= 222. 2 ;RT = 5. 0 分钟
[0278] 'H-NMR (400MHz, d-DMSO) ppm 8. 13 (s, 3H), 7. 12 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 5Hz, 2H),3. 93 (t, J = 6. 4Hz, 2H),2. 80 (s, 2H),1. 67 (m, 2H),1. 42 (m, 2H),1. 18 (s, 6H),0. 92 (t, 3H)〇
[0279] 实施例l:(R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_甲基丙-2-基氨基）-l_羟基乙 基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮
[0280]
[0281 ] a) 1_叔-丁氧基_3_氟_5_异硫氛氧基苯
[0282] 于 0°C，将硫光气（33. 6g)的 CHC13 (250mL)溶液和 K2C03 (64. 7g)的 H20 (450mL)溶 液各自同时滴加至3-叔-丁氧基-5-氟-苯基-胺（42. 9g)的CHC13 (350mL)溶液中。将反 应混合物温热至室温过夜。分离有机相，用水（3X)、盐水（IX)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并真空除去溶剂。通过快速柱色谱获得目标化合物（硅胶，流动相二氯甲烷/异己烷1:3)。
[0283] 屯 NMR (CDC13, 400MHz) ;6. 70 (m，3H)，1. 40 (s，9H)。
[0284] b) (3-叔-丁氧基-5-氟-苯基）-硫代氨基甲酸0-异丙基酯
[0285] 将1-叔-丁氧基-3-氟_5_异硫氛氧基苯（24. 0g)和二乙胺（10. 9g)溶于异-丙 醇（150mL)。将反应混合物回流18小时，真空除去溶剂。将粗品产物溶于己烷：乙醚 (19:1)。真空除去乙醚，将溶液冷却至0°C 3小时。过滤溶液获得目标化合物。
[0286] 屮 NMR(CDC13, 400MHz) ;8. 10 (br s，1H)，6. 65 (br s，2H)，6. 45 (ddd，1H) 5. 60 (s印t ，1H), 1. 35(d，6H), 1. 30(s，9H)。
[0287] c) 5-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-甲醛
[0288] 将（3-叔-丁氧基-5-氟-苯基）_硫代氨基甲酸0-异丙基酯（2. 2g)溶于无水 四氢呋喃（20mL)。将反应混合物冷却至-78°C，20分钟内加入叔-丁基锂（15. 2ml，1. 5M溶 液）。然后将反应混合物温热至-l〇°C 75分钟。然后将反应混合物再冷却至-78°C，加入 N，N-二甲基-甲酰胺（1. 5g)，将反应混合物缓慢温热至室温，然后于-10°C搅拌1小时。反 应混合物采用HCl(aq) (5ml，2M溶液）骤冷，在乙酸乙酯/水之间分离有机相，真空中除去。 通过快速柱色谱获得目标化合物（硅胶，流动相乙酸乙酯/异己烷1:9)。
[0289] MS(ES+)m/e 294(MH+)。
[0290] d) 5-叔-丁氧基-2-异丙氧基-7-乙烯基苯并噻唑
[0291] 在氩气下，将Ph3PMe. Br (5. Og)溶于无水四氢呋喃（lOOmL)。于室温下在10分钟 内加入正丁基锂（8. 8ml，1. 6M溶液），将反应混合物再搅拌30分钟。向反应混合物中滴加 5_叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-甲醛（1. 25g)的二氯甲烷（40mL)溶液，将反 应混合物于室温下搅拌4.5小时。真空除去溶剂，再溶于乙酸乙酯，用水（3X)、盐水（IX) 洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱获得目标化合物（硅胶，流动 相：乙酸乙酯/异己烷1:9)。
[0292] MS(ES+)m/e 292(MH+)。
[0293] e) (R) -1- (5-叔-丁氧基-2-异丙氧基-苯并噻唑-7-基）-乙烷-1. 2-二醇
[0294] 在氩气下，将 K3Fe(CN)6(l. 2g)、K2C03(0. 5g)、（DHQD)2PHA1 (19mg)溶于叔-丁醇 / 水（15ml，l:lmix)，搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0°C，加入0s04(3. lmg)，随后加入 5_叔-丁氧基-2-异丙氧基-7-乙烯基苯并噻唑（0. 35g)。将反应混合物于室温下搅拌过 夜。反应混合物采用重亚硫酸钠（lg)骤冷，搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，分离有机层，用 (2X)水、（IX)盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱获得目标 化合物（硅胶，流动相乙酸乙酯/异己烷2:5)。
[0295] MS(ES+)m/e 326(MH+)。
[0296] f) (R) -2- (5-叔-丁氧基-2-异丙氧基苯并[d]噻唑-7-基）-2-羟基乙基-4-甲 基苯磺酸酯
[0297] 向充入氮气并保持氮气环境的500ml 3-颈圆底烧瓶中加入（R)-l_(5-叔-丁 氧基-2-异丙氧基-苯并[d]噻唑-7-基）乙烷-1,2-二醇（20g，59.05mmol)的吡啶 (240mL)溶液和4A分子筛（5g)。随后于0°C搅拌下滴加甲苯磺酰氯（对甲苯磺酰氯） (15. 3g，79. 73mmol)的吡啶（60mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌搅拌4h。然后将反 应物通过加入l〇〇〇ml的1M盐酸骤冷。获得的溶液采用2X 300ml乙酸乙酯萃取，合并有机 层。有机相采用IX 500ml的1M盐酸、IX 500ml的10%碳酸氢钠和300ml盐水洗涤。混合 物经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物上样于硅胶柱上，采用乙酸乙酯/石油醚（1:10) 洗脱。获得为黄色油状物的26g(87%)的（R)-2-(5-叔-丁氧基-2-异丙氧基苯并[d]噻 唑-7-基）-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸酯。
[0298] LC/MS Rt= 2. 47min ； (m/z) ：480[M+H] +
[0299] 'H-NMR: (400MHz, DMS〇-d6) ： 8 (ppm) 7. 57 (d, 2H) ；7. 36 (d, 2H) ；7. 17 (d, 1H)； 6. 79 (d, 1H) ；6. 32 (d, 1H) ；5. 37-5. 26 (m, 1H) ；4. 97-4. 90 (m, 1H) ；4. 12-4. 00 (m, 2H)； 2. 40 (s, 3H) ; 1. 45-1. 38 (m, 6H) ; 1. 32 (s, 9H)。
[0300] g) (R) -1- (5-叔-丁氧基-2-异丙氧基苯并[d]噻唑-7-基）-2- (1- (4- 丁氧基苯 基）-2-甲基丙-2-基氨基）乙醇
[0301] 向1000-mL的4-颈圆底烧瓶中加入（R)-2-(5-叔-丁氧基-2-异丙氧基苯并[d] 噻唑-7-基）-2-羟基乙基-4-甲基苯磺酸酯（26g, 51. 55mmol, 1. OOequiv)的甲苯（320mL) 溶液和2-(4-丁氧基苯基）-1，1-二甲基-乙基胺（中间体4)(22§，99.47臟〇1，1.936911"）。 将溶液在油浴中于90°C搅拌24h。真空浓缩获得的混合物。将残留物上样于硅胶柱上，采 用乙酸乙酯/石油醚（1:8)洗脱。获得为浅黄色油状物的16g(58%)的（R)-1-(5-叔-丁 氧基-2-异丙氧基苯并[d]噻唑-7-基）-2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基） 乙醇。
[0302] LC/MS:Rt= 2. 24min(m/z) ：529[M+H] +
[0303] ^-NMR: (600MHz,DMS〇-d6) ： 8(ppm)7. 12 (s, 1H) ；6. 83 (d, 2H) ；6. 77 (s, 1H)； 6. 63 (d, 2H) ；5. 80 (br.s, 1H) ；5. 38-5. 30 (m, 1H) ；4. 70-4. 66 (m, 1H) ；3. 90 (t, 2H)； 2.81-2.61(m，2H) ;2. 50-2. 39 (m，2H) ; 1.71-1. 62 (m，2H) ; 1.47-1. 41 (m，2H) ; 1.41 (d，6H); 1. 22(s,9H) ;0? 91 (q, 3H) ;0? 88(s,3H) ;0? 83(s,3H)。
[0304] h) (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基 苯并[d]噻唑-2(3H)_酮
[0305] 将（R) -1- (5-叔-丁氧基-2-异丙氧基苯并[d]噻唑-7-基）-2-(1- (4- 丁氧基 苯基）-2_甲基丙-2-基氨基）乙醇（3. 5g)的甲酸（40mL)溶液于室温下搅拌68h。加入 50ml水，将获得的混合物蒸发至干（旋转蒸发，15mbar，40°C )，获得3. 8g粗品产物。将该 产物在饱和的碳酸氢钠水溶液（50mL)和乙酸乙酯（50mL)之间分配以除去甲酸。水层采用 乙酸乙酯萃取三次（每次30ml)。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得3g粗 品游离碱。将该产物经快速色谱纯化（硅胶；0 - 60%的甲醇二氯甲烷溶液梯度洗脱）。收 集纯组分，蒸发至干，获得1.74g的无定形半固体。
[0306] 将该产物经手性制备性色谱处理[柱：Chiralpak IC(20um)7. 65X37. 5cm;流动 相：正庚烷/二氯甲烷/乙醇/二乙胺50:30:20(+0.05二乙胺）；流速=701111/1^11;浓度 ： 2. 5g/50ml流动相；检测：UV，220nm]，获得纯对映体（100% ee) 〇
[0307] 将该产物于60°C溶于45ml乙腈。将溶液在18h内冷却至室温，此时出现沉淀。将混 合物用5ml冷（4°C )乙腈稀释，通过布氏漏斗过滤。滤饼用冷乙腈洗涤两次。然后收集湿的 固体，于室温下真空干燥过夜（0. 2mbar)，获得为无色粉末的1.42g的（R)-7-(2-(l-(4-丁 氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮。
[0308]LC/MS:Rt= 1.81min(m/z) ：431[M+H]
[0309] 'H-NMR: (600MHz,DMS〇-d6) ： 8(ppm)11. 5 (br.s, 1H) ；9. 57 (br.s, 1H)； 6. 99 (d, 2H) ；6. 76 (d, 2H) ；6. 52 (s, 1H) ；6. 47 (s, 1H) ；5. 63 (br.s, 1H) ；4. 53-4. 48 (m, 1H)； 3.90(t，2H) ;2. 74-2. 63 (m，2H) ;2. 54-2. 45 (m，2H) ; 1.71-1. 62 (m，2H) ; 1.49-1. 40 (m，2H); 0? 93(q，3H) ;0? 89(s，6H)。
[0310]旋光度：[a]D22= -43。（c=1. Og/lOOmlMeOH)。
[0311] 实施例2 :(R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙 基）-5-羟基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮的替代路线
[0312]
[0313] a) 1_叔-丁氧基_3_氟_5_异硫氛氧基-苯
[0314] 将1，1' -硫代羰基二咪唑（423g，2. 37mol)溶于二氯甲烷（3200mL)。将混合物在 氮气环境中搅拌，同时在2h内缓慢加入3-叔-丁氧基-5-氟苯胺（435g，2. 37mol)的二氯 甲烷（800mL)溶液。然后将混合物于20°C保持搅拌16h。将混合物用水稀释（3000mL)。分 离的二氯甲烷相再次用水洗涤（3000mL)，然后无水硫酸钠干燥2h。将混合物过滤，将滤液 真空浓缩以除去溶剂，获得1 _叔-丁氧基_3_氟_5_异硫氛氧基-苯（499g)。
[0315]'H-NMR (400MHz, CDC13) ：6. 63-6. 68 (m, 3H),1. 37 (s, 9H)〇
[0316] b) (3-叔-丁氧基-5-氟-苯基）-硫代氨基甲酸0-异丙基酯
[0317] 向1-叔-丁氧基-3-氟-5-异硫氰氧基苯（460g, 2. 04mol)的无水异丙醇 (3250mL)溶液中加入三乙胺（315g，3.06mol)。将混合物在氮气环境中加热至回流16h，将 温度冷却至40 - 50°C。浓缩后，获得的深色残留物采用正庚烷（lOOOmL)稀释并加热至 60°C。将混合物缓慢冷却至25°C，此时加入晶种。观察到浆液