含乙酸盐形式的活性成 分以及：
[0134] a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、鹿糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
[0135] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于 片剂而言，还可以含有：
[0136] c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、1-乙烯基-2-吡咯 烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含 有：
[0137] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；纤维素；交联聚合物； 和/或
[0138] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0139] 片剂可以根据本领域已知方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0140] 片剂可以任选采用本领域中已知的功能性或非功能性包衣材料包衣。包衣技术的 示例包括但不限于糖包衣、薄膜包衣、微囊化技术和压缩包衣技术。包衣的类型包括但不限 于肠溶包衣、缓释包衣、控释包衣。
[0141] 无水药用组合物和剂型也可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或含水分 低的材料制备。无水药用组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可 以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，从而它们可以包含在适当的规定的套盒中。 适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器（如安瓿）、泡罩包装和 条带包装（strip packs)。
[0142] 本文中使用的单位剂型为单剂量形式，其给予个体的剂量是有效的，其易于处理 和包装，保持为物理和化学稳定的含有活性成分的单位剂量。
[0143] 片剂可以通过直接压片或制粒而生产。
[0144] 在直接压片的工艺中，包含在固体剂型中的粉末材料通常可以被直接压缩无需调 整其物理性质。通常，将活性成分、赋形剂（例如改善片剂颗粒流动速度的助流剂以及防止 片剂材料粘附在压片机模具和冲头表面的润滑剂）在双筒混合机或类似的低剪切设备中 混合，然后压制成片。
[0145] 制粒是其中形成颗粒的工艺。这些颗粒然后经过直接压缩从而形成片剂，或者将 其封装到胶囊中。颗粒可以通过湿法制粒而形成，其包括：
[0146] a)制备活性成分和至少一种可药用的赋形剂的粉末混合物；
[0147] b)在搅拌下向该粉末混合物加入制粒液体以形成湿材；
[0148] c)将湿材制粒以形成湿颗粒；
[0149] d)将湿颗粒干燥形成颗粒；
[0150] e)将颗粒过筛。
[0151] 或者，颗粒可以通过流化床制粒工艺制备，其包括：
[0152] a)例如在垂直圆柱室中采用上升气流将材料粒子（例如惰性材料或活性成分）悬 浮；
[0153] b)将制粒材料喷雾到圆柱室中；
[0154] c)采用制粒材料将粒子包衣获得颗粒。
[0155] 制备颗粒的另一种可选方法包括熔融制粒。该方法包括：
[0156] a)制备活性成分与至少一种释放阻滞剂（例如释放阻滞聚合物）以及任选的增塑 剂的混合物；
[0157] b)采用挤压机或其它适当的设备如备有夹套的高剪切混合机将混合物制粒，同时 将混合物加热至高于释放阻滞剂的软化温度以上；本文中使用的"软化温度"是指在此温度 下释放阻滞剂会产生粘度降低的速度作为温度的函数的变化；和
[0158] c)将颗粒例如以受控的速度冷却至室温。
[0159] 制备颗粒的另一种可选方法包括干法制粒，其可以包括碾压或填压（slugging)。 碾压是其中将均匀混合的粉末在两个反向旋转的辊对之间挤压形成压缩的薄片或条带然 后将其磨碎（制粒）的工艺。填压（Slugging)是其中将均匀混合的粉末压制成大片然后 将其粉碎成期望的大小的工艺。
[0160] 在本发明方法的优选实施方案中，颗粒通过碾压制备。
[0161] 本文中使用的胶囊是指其中将乙酸盐形式的活性成分包封在硬或软的适当的容 器或壳（通常是明胶形成的）中的制剂。
[0162] 硬明胶胶囊也称为干填充胶囊，其由两部分组成，一部分套装到另一部分上，从而 将药物制剂完全包裹（包封）在内。
[0163] 软塑性胶囊具有软的球形例如明胶外壳。
[0164] 在一个实施方案中，本发明涉及制备适合于口服给药的药用组合物的方法，该方 法包括下列步骤：
[0165] a)将（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）_5_羟 基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐与填充剂和助流剂混合以形成预混物；
[0166] b)将步骤a)获得的预混物与其它填充剂和崩解剂混合获得粉末；
[0167] c)向步骤b)获得的粉末中加入润滑剂，获得最终的混合物；
[0168] d)将步骤c)获得的最终混合物加工成适合于口服给药的药用组合物。
[0169] 在一个实施方案中，本发明提供了制备胶囊形式的适合于口服给药的药用组合物 的方法，该方法包括下列步骤：
[0170] a)将（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）_5_羟 基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐与填充剂和助流剂混合以形成预混物；
[0171] b)将步骤a)获得的预混物与其它填充剂和崩解剂混合获得粉末；
[0172] c)向步骤b)获得的粉末中加入润滑剂，获得最终的混合物；
[0173] d)将最终的混合物包封到胶囊中获得所述药用组合物。
[0174] 在一个实施方案中，本发明提供了制备片剂形式的适合于口服给药的药用组合物 的方法，该方法包括下列步骤：
[0175] a)将（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）_5_羟 基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐与填充剂和助流剂混合以形成预混物；
[0176] b)将步骤a)获得的预混物与其它填充剂和崩解剂混合获得粉末；
[0177] c)向步骤b)获得的粉末中加入润滑剂，获得最终的混合物；
[0178] d)将步骤c)获得的最终的混合物压制成片剂。
[0179] 在一个实施方案中，本发明提供了制备片剂形式的适合于口服给药的药用组合物 的方法，该方法包括下列步骤：
[0180] a)将（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基氨基）_1_羟基乙基）_5_羟 基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮乙酸盐与填充剂和助流剂混合以形成预混物；
[0181] b)将步骤a)获得的预混物与其它填充剂、粘合剂和崩解剂混合获得粉末；
[0182] c)向步骤b)获得的粉末中加入润滑剂，获得中间混合物；
[0183] d)压缩中间混合物并磨碎压制的材料；
[0184] e)将步骤d)获得的磨碎的材料与其它等份的助流剂和崩解剂混合，加入另一部 分等份的润滑剂，获得最终混合物；
[0185] f)将步骤e)获得的最终混合物压制成片剂。
[0186] 在所述方法的优选实施方案中，压缩通过碾压进行。
[0187] 在本发明的方法中，所有的混合步骤均可以通过过筛步骤进行。
[0188] 在本发明的方法中，（R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟 基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮乙酸盐量优选为在药用组合物中存在0.01 - 15 % (w/w)、更优选 0? 01 - 10 % (w/w)、更加优选 0? 01 - 5 % (w/w)、更加优选 0? 01 - 2% (w/w)、最优选 0. 1 - 1% (w/w)的（R)-7-(2-(l-(4-丁氧基苯基）-2_ 甲基丙-2-基氨 基）_1_羟基乙基）_5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮。
[0189] 本发明药用组合物中的活性成分可以以不同的途径一次性给药于患者。
[0190] 释放阻滞剂为当口服摄入时可以减慢药用组合物中活性成分释放的物质。本领 域中已知的各种缓释系统可以通过采用释放阻滞成分而实现，例如扩散系统、溶出系统和/ 或渗透系统。
[0191] 例如，药用组合物可以被设计为速释型，它是指大多数活性成分的快速释放，例如 口服摄入后大于约50%、约60%、约70%、约80%或约90%的活性成分在相对短的时间内 (例如在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内）被释放。对于速释而言特别有益的释放状 态是口服摄取后30分钟内释放至少或等于约80% (例如至多99%)的活性成分。本领域 技术人员应当认知或了解特定的活性成分的特别的速释状态。
[0192] 或者，需要活性成分的调节的释放，例如控释或延时释放。控释是指口服摄入后活 性成分的含量在相对长的持续期内逐渐地但是持续地释放。释放可能会持续一段时间，可 能持续释放直到药用组合物进入肠内和进入之后。
[0193] 延时释放是指活性成分的释放不会在药用组合物进入胃内立即开始释放而是延 迟一段时间，例如直到当药用组合物进入肠内，此时pH的增加引发了药用组合物中活性成 分的释放。
[0194]另一种释放包括定时药物释放（chronopharmaceutic release)，它是指活性成分 以与指定疾病治疗的生物学需要相匹配的节律或时点释放。
[0195]游离形式或可药用盐形式的（R)-7-(2-(l_(4-丁氧基苯基）_2_甲基丙-2-基 氨基）-1_羟基乙基）-5_羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮具有有价值的药理学性质，例如 0 -2-肾上腺素受体调节性质，这些性质例如如下面段落中所提供的体外和体内试验所示， 因此显示其可以用于治疗或者用作研宄的化学品，例如作为工具化合物。
[0196] (R) -7- (2- (1- (4- 丁氧基苯基）-2-甲基丙-2-基氨基）-1-羟基乙基）-5-羟基苯 并[d]噻唑-2(3H)_酮可以用于治疗下列适应症：肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉 减少症。
[0197] 因此，作为另一个实施方案，本发明提供了本文中所定义的作为药物的药用组合 物。在一个实施方案中，本发明涉及用作药物的本文中所定义的药用组合物。在另一个实 施方案中，本发明涉及用于治疗或预防肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症的本 文中所定义的药用组合物。
[0198] 因此，作为另一个实施方案，本发明提供了本文中所定义的药用组合物在治疗 中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自对通过激活0-2-肾上腺素受体而可 以治疗的疾病的治疗。在另一个实施方案中，所述疾病选自肌肉萎缩症、废用性萎缩 (disuse-related atrophy)、恶病质或肌肉减少症。
[0199] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可以通过激活0 -2-肾上腺素受体而治 疗的疾病的方法，该方法包括给予本文所定义的药用组合物。在另一个实施方案中，所述疾 病选自肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症。
[0200] 因此，本发明的另一个方面涉及治疗或预防肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌 肉减少症的方法，该方法包括给予需要的个体本文所定义的药用组合物。
[0201] 本发明的药用组合物的效用可以在例如已知药物剂量的适应症的标准临床试验 (包括生物利用度试验）中观察，所述药物剂量能够产生活性成分的治疗有效的血液水平； 例如采用的剂量范围为：在标准动物模型中，对于75kg的哺乳动物（例如成人）而言，每天 剂量为〇. 01-15mg的活性成分。
[0202] 药用组合物（例如片剂或胶囊形式或者适合于片剂或胶囊制剂的粉末形式）可以 适宜地和适当地含有至少0. 01-15mg的活性成分，优选0. 5-1. 5mg的活性成分。在一 个实施方案中，固体口服剂型含有约lmg的活性成分化合物。该单位剂型适合于每日1 一 2次给药，这取决于具体的治疗目的、治疗的阶段等。
[0203] 化合物或药用组合物的治疗有效量取决于个体的种类、体重、年龄和个体的状况、 待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通内科医师、临床医师或兽医师可以容易地确定预 防、治疗或抑制病症或疾病发展所必需的每一种活性成分的有效量。
[0204] 上述剂量特征可以通过体外和体内试验采用有帮助的哺乳动物（例如小鼠、大 鼠、犬、猴）或其离体器官、组织和制品而确定。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应 用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外（最好是皮下）应用。 体外剂量范围在约1〇_ 3摩尔浓度至10 _9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径， 在约 0. 01 - 500mg/kg 或约 0. 01 - 100mg/kg 或约 0. 01 - lmg/kg 或约 0. 01 - 0. lmg/kg 的范围内。
[0205] 本发明化合物的活性可以通过下列体外试验方法评价。其它体内试验方法也描述 于实施例中。
[0206]试验1 :采用CH0细胞和骨骼肌细胞的体外细胞功能性试验
[0207] cAMP :人骨骼肌细胞（skMC)获自Cambrex (目录号CC-2561)，将其在获自 Cambrex(目录号#CC-3161)的骨骼基础培养基（SKBM)中培养。cAMP响应采用获自Cisbio 或 Cis Competitive Intelligence(目录号 62AM4PEC)的 cAMP 动态 2 倍体积（bulk) HTRF-分析试剂盒测定。将skMC细胞在补充有20% FCS的SKBM细胞培养基中、在384-孔 板中、于37°C、在5%C02中培养1天。第二天，将细胞采用50yL PBS洗涤两次，在lyM SB431542和获自Sigma(目录号S4317)ALK 4/5抑制剂存在下，于37°C、在7. 5%的C02中， 在不含血清的SKBM中分化3天。在第4天，除去补充有1 y M SB431542的不含血清的SKBM， 将细胞采用50yL PBS洗涤2次，于37°C、在7. 5%的0)2中，在不含血清和SB431542的 SKBM(50 y L/孔）中分化1天。采用标准方法自新生大鼠分离大鼠skMC和心肌细胞，如上 所述处理。在Novartis Institutes for BioMedical Research制备米用人0肾上腺素 受体（M或0 2)稳定转染的中国仓鼠卵巢（CH0)细胞，如上所述培养（J Pharmacol Exp Ther. 2006May ；317(2):762 - 70)〇
[0208] 化合物以2X需要的浓度溶于刺激缓冲液中，在96-孔板（U-形）中制备刺激 缓冲液中的1:10系列稀释液。将DMS0对照归一化为最高稀释液的DMS0含量，例如对于 10_ 5M(X2)浓度的第一个化合物稀释液为0. 1%的DMS0(X2)。该试验在384-孔中进行， 刺激液体积为20 y L，每孔最终试验体积为40 y L。在试验的当天，通过在一叠纸上反转并 轻弹板2 - 3次自384-孔细胞培养板中移除培养基。将每孔10 y L的新制培养基首先加 至384-孔板中。于室温下培养10分钟后，将每孔10 y L的试验化合物稀释液加至细胞中， 于室温下黑暗中培养30分钟。在此期间，通过将裂解缓冲液中的1:20的抗cAMP穴状化合 物（cryptate)和cAMP D2的储备溶液稀释制备试剂的工作溶液，采用试剂盒提供。将化合 物培养30分钟后，向试验板中按顺序加入10 y L的CAMP-D2和10 y L的抗cAMP穴状化合 物。于室温下、黑暗中培养1小时后，采用PheraStar (激发波长：337nm，发射波长：620和 665nm)进行测定。
[0209] Ca2+:人肾上腺素能 a 1ACH0-K1 细胞系购自 Perkin Elmer (ValiScreen ?稳定重 组的 GPCR 细胞系，目录号 ES-036-C, Lot no M1W-C1, Boston, Massachusetts, USA)。在试 验的前一天，将a 1A冷冻细胞（每瓶每ml含有1000万个）在水浴中于37°C解冻。将细 胞悬浮液以1，OOOrprn离心5分钟，将细胞沉淀物重新悬浮于细胞培养介质中。将细胞在底 部透明的黑色384-孔板中以每孔8, 000个细胞（在50 y L细胞培养介质中）的密度接种。 将板于37°0、5%〇)2中培养约24小时。在试验的当天，采用细胞洗涤器（TECAN PW3)除去 介质。最终洗涤后，孔中有10yL剩余。加入40yL上样缓冲液，将细胞于37°〇、5%0)2中 加载60分钟。将板采用TECAN PW3洗涤，剩余20 y L试验缓冲液，将其于室温下培养至少 20分钟，然后进行FLIPR试验。然后将化合物在激动剂和/或拮抗剂模式中表征。为了进 行试验验证，对新鲜的细胞采用相同的方案。在此情况下，采用3ml胰岛素-EDTA将细胞自 150cm 2烧瓶中分离，离心并重新悬浮于细胞培养介质中。
[0210] 通过加入5 y L化合物（5 X)采用FLIPR head刺激细胞。作为激动剂的化合物能 够诱导细胞内钙的暂时性增加。这可以记录在FLIPR系统上。首先记录每秒钟信号基线的 测定，共2分钟，然后注入化合物。通过采用氩离子激光器于488nm以0. 6W的激光功率刺 激细胞以进行钙测定，采用CCD摄像机（0. 4sec打开一次）记录2分钟的荧光信号。低对 照（未刺激的细胞）加入5 y L试验缓冲液测定。高对照加入高浓度EC1(J^ 5 y L已知的 激动剂测定（A-61603为1 yM)，每个板中还加入参比激动剂化合物。
[0211] 本发明化合物在试验1中的效能为EC5(I小于10nM。具体的活性如实施例6所示。
[0212] 本发明化合物的具体活性描述于实施例7 - 11。
[0213] 下列实施例仅意欲阐述本发明，并非对其加以限定。给出的温度均为摄氏度。如 果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，通常为约15mm Hg至100mm Hg( = 20 - 133mbar)。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如微量元素分析和 光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写为本领域中常规缩写。
[0214]用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化 剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备（Houben-Weyl 第 4版，1952,有机合成方法（Methods of Organic Synthesis), Thieme，第 21 卷）。另外， 本发明化合物可以通过下面实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法制备。 实施例
[0215] 缩写列表：
[0216] 1M 1 摩尔
[0217] APCI 大气压化学电离
[0218] aq 含水的
[0219] AR肾上腺素受体
[0220] atm 大气压
[0221] br 宽峰
[0222] cm 厘米
[0223] d双峰
[0224] dd双双峰
[0225] ddd双双双峰
[0226] (DHDQ)2PHAL 氢化奎尼丁 1，4_酞嗪二基二醚
[0227] DMAC二甲基乙酰胺
[0228] DMS0 二甲基亚砜
[0229] DSC差示扫描量热法
[0230] ee 对映体过量百分数
[0231] equiv 当量
[0232] ES电喷雾
[0233]g 克