脂溶性酸；
[0050] 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
[0051] 在一个优选的实施方案中，该非水性预制剂将包含以下物质的低粘度混合物：
[0052]a)至少一种二酰基甘油；
[0053]b)至少一种磷脂酰胆碱；
[0054]c)至少一种含氧的有机溶剂；
[0055]d)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
[0056]e)至少一种脂溶性酸；
[0057] 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
[0058] -般而言，所述水性流体是体液，特别是血管外流体、细胞外流体/间质液或血 浆，并且所述预制剂在与所述流体（例如在体内）接触后形成液晶相结构。本发明的所述 预制剂在施用前通常不包含任何显著量的水。
[0059] 在本发明的又一个方面中，还提供了一种将肽活性剂（特别是GLP-1受体激动剂） 递送给人类或非人动物（优选哺乳动物）体的方法，该方法包括肠胃外施用（例如肌内注 射或优选皮下注射）含以下物质的低粘度混合物的预制剂：
[0060]i)非聚合物缓慢释放基质；
[0061]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0062] iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0063] iv)至少一种脂溶性酸；
[0064] 在一个优选的方面中，所述非水性预制剂包含本文所述的优选方面或实施方案中 的低粘度混合物。
[0065] 在又一个方面中，本发明还提供了 一种制备贮库组合物的方法，所述方法包括将 含有以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂暴露于体内的水性流体中：
[0066] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0067] ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0068] iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0069] iv)至少一种脂溶性酸。
[0070] 优选地，所施用的预制剂是本发明任意方面中所述的本发明预制剂。
[0071] 在又一方面中，本发明提供了一种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象（优 选人或非人哺乳动物）的非水性预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低粘度混合 物：
[0072] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0073] ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0074]和
[0075]溶解或分散至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）、以及GLP-1受体激动剂 和至少一种脂溶性酸在所述低粘度混合物中，或者在形成所述低粘度混合物之前，溶解或 分散在组分i)或ii)的至少一种中。优选地，所述如此形成的非水性预制剂是本文所述的 本发明预制剂，具体而言，组分i)优选包含本文所述的脂质基质，特别是含有本文所述的 组分a)和b)的脂质基质。优选地，在添加所述肽活性剂（例如GLP-1受体激动剂）组分 之前加入所述脂溶性酸组分。
[0076] 在又一个方面中，本发明提供了以下物质的低粘度混合物在制备用于持续施用所 述肽活性剂（例如GLP-1受体激动剂）的非水性预制剂中的用途：
[0077] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0078]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0079]iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0080]iv)至少一种脂溶性酸。
[0081] 优选地，所述预制剂如本发明的优选方面中所述，并且可以是例如以下物质的低 粘度混合物：
[0082]a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
[0083]b)至少一种磷脂；
[0084] c)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0085] d)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
[0086] e)至少一种脂溶性酸；
[0087] 其中所述预制剂在与水性流体接触后能够形成至少一种液晶相结构。
[0088] 本发明还提供了本发明预制剂或贮库组合物在治疗中的用途，以及在制备用于治 疗适当的医学适应症的药物中的用途。特别地，在一个方面中，本发明提供了本发明所述的 含有GLP-1受体激动剂的组合物在制备用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物中的用 途，或者用于超重和/或肥胖的医学或美容性处理的药物中的用途。在医学治疗的情况下， 通常将所述组合物施用于有此医疗需要的对象（例如患有糖尿病、超重或肥胖的对象）。在 用于美容处理的情况下，所述对象可以不具有可识别的医疗需要，但是可以例如具有稍微 过重或高于正常或正常范围的体重质量指数，其中减重的益处大部分或完全是美容性的而 不是医疗性的。
[0089] 在更进一步的方面中，本发明提供了一种用于治疗人或非人哺乳动物对象的方 法，所述方法包括给所述对象施用本文所述的任意非水性预制剂。优选地，在这样的方面 中，本发明提供了一种利用GLP-1受体激动剂治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的方 法，所述方法包括向所述对象施用本文所述的含有GLP-1受体激动剂的预制剂，优选含有 以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂：
[0090]a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
[0091] b)至少一种磷脂；
[0092] c)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0093] d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
[0094] e)至少一种脂溶性酸。
[0095] 优选地，所述治疗方法是用于治疗选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和 肥胖中至少一种病症的治疗方法。或者，所述方法可以是针对健康对象（例如具有正常BMI 的对象）的美容性处理方法（例如：辅助降低体重）。这种美容性处理方法可排除医学治 疗，因此是美容方法而不是医学治疗。
[0096] 本发明还提供了一种治疗方法，其包括施用本文所述的GLP-1受体激动剂组合 物，特别是在有此需要的对象中。所述治疗方法特别用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
[0097] 在又一方面中，本发明提供了以下物质在制备用于体内形成治疗I型糖尿病、II 型糖尿病、超重和/或肥胖的贮库的低粘度预制剂药物中的用途：
[0098]a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
[0099] b)至少一种磷脂；
[0100] C)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0101]d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
[0102] e)至少一种脂溶性酸。
[0103] 在又一方面中，本发明提供了至少一种脂溶性酸在增加脂溶性酸在基于脂质的组 合物中稳定至少一种肽活性剂（例如GLP-1受体激动剂）中的用途，所述基于脂质的组合 物包含以下物质的低粘度混合物：
[0104]i)非聚合物缓慢释放基质；
[0105]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0106] iii)所述至少一种肽活性剂；以及
[0107] iv)所述至少一种脂溶性酸。
[0108] 在又一方面中，本发明提供了一种在基于脂质组合物中稳定至少一种肽活性剂 (例如GLP-1受体激动剂）的方法，所述方法包括将所述至少一种肽活性剂与至少一种脂溶 性酸在所述脂质组合物中配制成包含以下物质的低粘度混合物：
[0109] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0110] ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0111] iii)所述至少一种肽活性剂；以及
[0112] iv)所述至少一种脂溶性酸。
[0113] 所述优选的非聚合物缓慢释放基质是本发明任意方面中所述的非聚合物缓慢释 放基质。
[0114] "稳定"是指所述非聚合物（例如基于脂质的）基质中组分（特别是活性剂）的溶 解度或分散性能的增加，或者是组合物稳定性的增加，特别是所溶解或分散的活性剂的物 理化学稳定性的增加。因此，稳定性的增加可通过以下得到证明：在存在脂溶性酸的情形下 比不存在脂溶性酸的情形下通过长期（例如5天，25°C)平衡（例如搅拌）所达到的溶解、 分散或混悬活性剂的量更大。同样，稳定性的增加还可通过以下得到证明：肽活性剂在基质 中的化学和/或物理稳定性比不存在脂溶性酸的情形下所观察到的稳定时间要长。这优选 在典型的贮存条件（例如〇-5°C，25°C和/或环境温度）下进行测试。下文中将进一步描 述。
[0115] 在本发明的所有方面中，所述优选的非聚合物缓慢释放基质组分i)优选是基于 脂质或基于酰基糖的基质，特别地，"非聚合物"用于表示所述基质不含任何显著量的聚乳 酸酯、聚羟基乙酸酯或聚羟基乙酸酯-共-乳酸酯聚合物（例如不超过lwt% )。
[0116] 优选的基于酰基糖的基质是酰基蔗糖，特别是乙酸异丁酸蔗糖酯，包括具有两个 乙酸根基团至六个异丁酸根基团的全酰化蔗糖酯（美国加利福尼亚的DURECT公司出售的 "SABER"）。所述基质组分可由至少80%的酰基糖组成，在该实施方案中，优选基本上由该 物质组成。
[0117] 在本发明的所有方面中，最优选的非聚合物缓慢释放基质是基于脂质的基质，也 就是说，其含有至少80%的脂质（即两亲性）组分，并且优选基本上由脂质（即两亲性）组 分组成。
[0118] 在本发明涉及基于脂质系统的方面中，所述脂质基质优选是本文所述的组分a) 和b)。组分a)和b)优选是：
[0119] a)至少一种二酰基脂质和/或至少一种生育酚；
[0120] b)至少一种磷脂酰胆碱；
[0121] 在所有方面中，组分c)优选是至少一种含氧的有机溶剂。
[0122] 由于本发明的预制剂可以其最终的"可立即施用"形式长期稳定储存，因此本发明 的预制剂是特别有利的。结果，它们可容易地提供给健康专业人员或患者或患者的护理者 施用，它们不需要是充分受训的健康专业人员并且可以没有准备复杂制剂的经验或技术。 这对于长期的慢性疾病（例如糖尿病）尤其重要。
[0123] 在又一个方面中，本发明提供了一种预先加载了已测剂量的本发明非水性预制剂 的抛弃型施用装置（其还可包含装置组件）。此装置通常包含待施用的单剂量，并且一般是 无菌包装的，使得所述组合物储存在所述装置内直至施用。合适的装置包括药筒、安瓿尤其 是注射器和注射器筒体，其具有一体式的针头或具有适于安装合适的一次性针头的标准装 置（例如路厄接头（luer))〇
[0124] 本发明的预填充装置还可适于包含在施用药盒中，所述药盒也构成了本发明的另 一个方面。因此，在另一个方面中，本发明还提供了一种用于施用至少一种肽活性剂（例如 至少一种GLP-1受体激动剂）的药盒，所述药盒包含已测剂量的本发明制剂和任选的施用 装置或其组件。优选地，所述剂量容纳于所述装置或组件内，其适于肌内或优选皮下施用。 所述药盒可包含额外的施用组件例如针头、拭子等，并且任选且优选地包含施用说明。所述 说明通常涉及通过本文所述途径的施用和/或用于上文所指疾病的治疗。
[0125] 本发明提供了一种本文所述的预填充施用装置和一种含有本文所述的非水性预 制剂的本文所述的药盒。
[0126] 在本发明的替代性方面，所述"药盒"可包含至少两个容器，即含有本文所述的组 分i和ii)(例如组分a)到c))的低粘度混合物的第一容器，和含有本文所述的测量剂量 的至少一种肽活性剂（例如至少一种GLP-1受体激动剂）的第二容器。所述脂溶性酸iv) (组分e))可与所述活性剂一起配制，或者更优选地作为所述低粘度混合物的一部分而配 制，则所述低粘度混合物将包含组分i)、ii)和iv)(例如a)至c)和e))。
[0127] 这样的"双组分药盒"可在一个瓶内或预充填注射器内包含作为粉末制剂（任选 地包含组分iv))的肽活性剂（例如GLP-1类似物），并在第二个瓶或预充填注射器内包含 所述制剂的基质和溶剂成分（即组分i)和ii)，含有或不含有组分iv)，例如组分a)到c) (并且优选e)))。在两个注射器的情况下，在注射前，连接所述预充填注射器并且通过来回 移动注射器针筒使得所述含有活性剂的粉末与所述基质制剂混合，形成用于注射的肽溶液 或混悬液。或者，将所述液体脂质制剂从一个瓶中吸出，或预充入注射器，并注射到含有肽 粉末的瓶中。此制剂可随后通过手摇或其他合适的再构建方法（例如涡旋混合等）来混 合。所述溶剂组分i)可存在于任何一个容器中或者存在于两个容器（例如瓶或注射器） 中。在所述溶剂至少部分地由所述活性剂构成的情况下，这通常是溶液或混旋液的形式。
[0128] 因此，在此方面，本发明提供了一种双组分药盒，其包含：
[0129] i)含有本文所述组分i)和ii)(优选组分a)到c))的低粘度混合物的第一容器；
[0130] ii)含有至少一种肽活性剂（优选至少一种GLP-1受体激动剂）的第二容器；
[0131] iii)脂溶性酸，其任选地在第三容器中，优选在所述第二容器中，或最优选在所述 第一容器中；
[0132] iv)任选且优选地以下中的至少之一：
[0133] 1.至少一个注射器（其可以是所述第一和第二容器中的一个或两个）
[0134] 2.用于施用的针头，例如本文所述的那些；
[0135] 3.由所述第一和第二容器的内容物产生本发明组合物的说明；
[0136] 4.施用说明，由此形成本文所述的贮库。
【附图说明】
[0137] 图1显示添加溶剂的粘度降低效应。
[0138] 图2显示支持利用本发明制剂组合物获得的非常有利的贮存稳定性的稳定性数 据。
[0139] 图3显示本发明组合物在5°C下贮存4周后分解产物的水平。
【具体实施方式】
[0140] 本发明的某些制剂在施用后产生非层状液晶相。现已相对充分地确立了所述非 层状相结构（例如液晶相）在递送生物活性剂中的用途。W02005/117830中描述了最有 效的脂质贮库系统，并且在该文献中描述了用于本发明的高度优选的脂质基质，该文献 的全部公开内容在此通过引用并入本文。就这些制剂的最有利相结构的描述而言，参见 TO2005/117830中特别是第29页的讨论。
[0141] 本文所用的术语"低粘度混合物"用于表示可以容易地施用给对象的混合物，特别 是容易通过标准注射器和针头装置来施用的混合物。这可通过例如由lml抛弃型注射器通 过小号针头分配的能力来表示。优选地，所述低粘度混合物可用手动压力通过19号awg，优 选小于19号，更优选23号awg(或最优选甚至27号）的针头来分配。在一个特别优选的 实施方案中，所述低粘度混合物应该为能够通过标准无菌滤膜例如〇. 22ym注射器滤器的 混合物。合适粘度的典型范围在20°C时为例如0. 1到5000mPas，优选1到lOOOmPas。
[0142] 已经观察到，通过加入少量的如本文所述的低粘度溶剂可提供非常显著的粘度变 化。例如，向脂质混合物中加入仅5%的溶剂就可将粘度降低至百分之一，加入10%的溶剂 可将粘度降低至高达万分之一。为了获得在降低粘度中的此非线性协同效应，重要的是使 用适当低粘度和合适极性的溶剂。这些溶剂包括本文下面所述的那些溶剂。优选的低粘度 混合物包括分子溶液，包括所述肽活性剂在其它成分的分子溶液中的分散体。
[0143] 在一个优选的方面中，本发明提供了一种包含本文所述的组分a，b，c，e和至少一 种GLP-1受体激动剂的预制剂。这些组分的量通常为30-70%a)、30-60%b)和0. 1-20% c)，同时GLP-1 受体激动剂为 0. 01-10% (例如 40-70%a)，30-60%b)和 0. 1-10%c)，同