L玻璃瓶中，然后加入所述脂质制剂。将所 述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品（1天）。
[0293] 下表中给出了通过HPLC测定的制剂中GLP-1的浓度（以GLP-1碱即GLP-1 (0)表 示）。
[0294] 含有HC1的脂质制剂中的GLP-1药物负载
[0295]
[0296] *计算为利用作为pH调节剂的HC1所测定的GLP-1 (0)浓度与不含HC1的制剂（实 施例4)的浓度的比例
[0297] 实施例7:以甲磺酸（MeSulf)作为pH调节剂的含有聚山梨醇酯80 (P80)的GLP-1 制剂的制备
[0298] 如实施例4所述制备含有SPC、⑶0、P80 (Croda，美国）、EtOH、PG和 MeSulf的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/⑶0/P80/Et0H/PG/MeSulf= 41. 0/41. 0/5. 0/3. 0/10. 0/0. 5wt% )〇
[0299] 将所需量的GLP-l(Ac)粉末称量进2mL玻璃瓶中，然后以适于实现3、4、5和6wt% GLP-l(O)的标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续 滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品（1-3天），这表明GLP-1已完全溶解在所述脂质制 剂中。
[0300] 实施例8 :含有MeSulf作为pH调节剂的制剂中GLP-1的稳定性
[0301] 如实施例4所述制备含有MeSulf的脂质制剂。
[0302] 将所需量的GLP-1 (Ac)粉末称量进6mL瓶中，然后以适于实现3wt%GLP-1 (0)的 标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直 到得到完全均匀透明的样品（1-3天）。下表中给出了所述样品的标称组成。
[0303] 用于稳定性研究的制剂的标称组成（wt% )
[0304]
[0305] * 等价物GLP-1 游离碱（GLP-1 (0))。
[0306] **来自德国Lipoid的合成二油酰基磷脂酰胆碱（D0PC)。
[0307] 将所述样品填装在lmL玻璃瓶中，盖上涂有Teflon的橡胶塞，贮存在5 °C下的 Termak气候室中。4周后，取出样品，利用正相HPLC法和UV检测（214nm)来分析GLP-1含 量、ID和降解产物。图2和图3中所示的结果表明了所述制剂的非常有利的贮存稳定性， 在所研究的时间段内，GLP-1基本上不降解（在测定的误差限度内）。
[0308] 以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此 处：
[0309] 1.-种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
[0310] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0311]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0312]iii)至少一种肽活性剂；以及
[0313]iv)至少一种脂溶性酸。
[0314] 2.项1的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
[0315]i)基于脂质的缓慢释放基质；
[0316]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0317]iii)至少一种肽活性剂；以及
[0318] iv)至少一种脂溶性酸。
[0319] 3.项1或2的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
[0320]a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
[0321]b)至少一种磷脂；
[0322]c)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0323] d)至少一种肽活性剂；以及
[0324] e)至少一种脂溶性酸；
[0325] 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
[0326] 4.项1-3中任一项的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
[0327] a)至少一种二酰基甘油；
[0328] b)至少一种磷脂酰胆碱；
[0329] c)至少一种含氧的有机溶剂；
[0330] d)至少一种肽活性剂；以及
[0331] e)至少一种脂溶性酸；
[0332] 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
[0333] 5.项1-4中任一项的非水性预制剂，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
[0334] 6.项3-5的非水性预制剂，其中组分a)以30_70wt%的水平存在。
[0335] 7.项3-6的非水性预制剂，其中组分b)以30_60wt%的水平存在。
[0336] 8.项1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂以0.l_20wt%的水平存在。
[0337] 9.项1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含乙醇和任选的丙二醇。
[0338] 10?-种将肽活性剂（特别是GLP-1受体激动剂）递送给人或非人动物（优选哺 乳动物）体的方法，所述方法包括肠胃外施用包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制 剂：
[0339]i)非聚合物缓慢释放基质；
[0340] ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0341]iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0342]iv)至少一种脂溶性酸。
[0343]11.项10的方法，其中所述非水性预制剂是项1-9中任一项所述的预制剂。
[0344]12.-种制备贮库型组合物的方法，所述方法包括在体内将包含以下物质的低粘 度混合物的非水性预制剂暴露于水性流体：
[0345]i)非聚合物缓慢释放基质；
[0346]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0347]iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0348]iv)至少一种脂溶性酸。
[0349] 13?-种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象（优选哺乳动物）的非水性预 制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低粘度混合物：
[0350]i)非聚合物缓慢释放基质；
[0351]ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0352] 以及
[0353] 溶解或分散至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）和至少一种脂溶性酸在 所述低粘度混合物中，或者
[0354] 在形成所述低粘度混合物之前，将至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂） 和至少一种脂溶性酸溶解或分散在组分i)或ii)的至少一种中。
[0355]14.以下物质的低粘度混合物在制备用于持续施用所述肽活性剂的非水性预制剂 中的用途：
[0356] i)非聚合物缓慢释放基质；
[0357] ii)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0358] iii)至少一种肽活性剂（优选GLP-1受体激动剂）；以及
[0359] iv)至少一种脂溶性酸。
[0360] 15.项14的用途，其中所述低粘度混合物如项1-9中任一项所定义。
[0361] 16.-种治疗人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用项1-9中任一 项的非水性预制剂。
[0362] 17.项16的方法，用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象，以治疗选自以 下的至少一种病症：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖，其中所述预制剂包含 GLP-1受体激动剂。
[0363] 18.-种美容性处理人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用项1-9 中任一项的非水性预制剂。
[0364] 19.以下物质在制备用于体内形成用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或 肥胖之贮库的低粘度预制剂药物中的用途：
[0365] a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
[0366] b)至少一种磷脂；
[0367] c)至少一种生物相容性（优选含氧的）有机溶剂；
[0368] d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
[0369] e)至少一种脂溶性酸。
[0370] 20.-种预充填的施用装置，其包含项1-9中任一项的预制剂。
[0371] 21.-种药盒，其包含项20的施用装置。
【主权项】
1. 一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物： i) 非聚合物缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； iii) 至少一种肽活性剂；以及 iv) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。2. 权利要求1的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物： i) 基于脂质的缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； iii) 至少一种肽活性剂；以及 iv) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。3. 权利要求1或2的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物： a) 至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚； b) 至少一种磷脂； c) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； d) 至少一种肽活性剂；以及 e) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30; 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。4. 权利要求1-3中任一项的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物： a) 至少一种二酰基甘油； b) 至少一种磷脂酰胆碱； c) 至少一种含氧的有机溶剂； d) 至少一种肽活性剂；以及 e) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30; 其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。5. 权利要求1-4中任一项的非水性预制剂，其中所述肽活性剂是GLP-I受体激动剂。6. 权利要求3-5的非水性预制剂，其中组分a)以30-70wt%的水平存在。7. 权利要求3-6的非水性预制剂，其中组分b)以30-60wt%的水平存在。8. 权利要求1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂以0. l-20wt%的水平存在。9. 权利要求1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂： 乙醇、亚砜或酰胺。10. 权利要求9的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂：乙 醇、DMSO 或 NMP。11. 权利要求9或10的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含乙醇和丙二醇的混合物、 乙醇和DMSO的混合物或乙醇和NMP的混合物。12. 权利要求1-11的非水性预制剂，其中所述预制剂可用手动压力通过19号awg的针 头来分配。13. 权利要求1-12的非水性预制剂，其中所述预制剂在20°C时具有1至1000 mPas的 粘度。14. 权利要求1-13的非水性预制剂，其中所述脂溶性酸选自：苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、 甲苯磺酸和盐酸。15. 包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂在制备用于将肽活性剂递送给人或 非人动物体之药物中的用途： i) 非聚合物缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； iii) 至少一种肽活性剂；以及 iv) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。16. 权利要求15的用途，其中所述非水性预制剂是权利要求1-14中任一项所述的预制 剂。17. -种制备贮库型组合物的方法，所述方法包括在体内将包含以下物质的低粘度混 合物的非水性预制剂暴露于水性流体： i) 非聚合物缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； iii) 至少一种肽活性剂；以及 iv) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。18. 权利要求17的方法，其中所述肽活性剂是GLP-I受体激动剂。19. 一种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象的非水性预制剂的方法，所述方法 包括形成以下物质的低粘度混合物： i) 非聚合物缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； 以及 将至少一种肽活性剂和至少一种脂溶性酸溶解或分散在所述低粘度混合物中，或者 在形成所述低粘度混合物之前，将至少一种肽活性剂和至少一种脂溶性酸溶解或分散 在组分i)或ii)的至少一种中； 其中所述脂溶性酸选自苯甲酸或磺酸； 并且其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。20. 权利要求19的方法，其中所述肽活性剂是GLP-I受体激动剂。21. 权利要求19或20的方法，其中所述对象是哺乳动物。22. 以下物质的低粘度混合物在制备非水性预制剂中的用途： i) 非聚合物缓慢释放基质； ii) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； iii) 至少一种肽活性剂；以及 iv) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述非水性预制剂用于持续施用所述肽活性剂， 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。23. 权利要求22的用途，其中所述肽活性剂是GLP-I受体激动剂。24. 权利要求22的用途，其中所述低粘度混合物如权利要求1-14中任一项所定义。25. 权利要求1-14中任一项的非水性预制剂在制备用于治疗人或非人哺乳动物对象 之药物中的用途。26. 权利要求25的用途，用于制备用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的药 物，以治疗选自以下的至少一种病症：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖，其中 所述预制剂包含GLP-I受体激动剂。27. -种美容性处理人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用权利要求 1-14中任一项的非水性预制剂。28. 以下物质在制备用于体内形成用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或肥胖 之贮库的低粘度预制剂药物中的用途： a) 至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚； b) 至少一种磷脂； c) 至少一种生物相容性含氧的有机溶剂； d) 至少一种GLP-I受体激动剂；以及 e) 至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸； 其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为I : 1至1 : 30。29. -种预充填的施用装置，其包含权利要求1-14中任一项的预制剂。30. -种药盒，其包含权利要求29的施用装置。
【专利摘要】本发明涉及含酸的脂质制剂。本发明涉及由以下物质的低粘度混合物形成的组合物：i)非聚合物缓慢释放基质；ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；iii)至少一种肽活性剂；以及iv)至少一种脂溶性酸。本发明还涉及治疗方法，所述方法包括施用所述组合物，特别是用于治疗糖尿病，并且还涉及含有所述制剂的预充填施用装置和药盒。
【IPC分类】A61K38/00, A61K38/26, A61K47/24, A61K9/06, A61P3/04, A61K47/10, A61P3/10, A61K9/10, A61K47/12
【公开号】CN105055303
【申请号】CN201510450621
【发明人】卡塔林·尼斯托尔, 马库斯·约翰松, 弗雷德里克·蒂贝里
【申请人】卡穆鲁斯公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2008年8月22日
【公告号】CA2697034A1, CN101861140A, EP2194969A1, US20120028890, WO2009024795A1, WO2009024797A1