有利的组成范围是组分a:b的比例接近于等量（例如约35 : 65到65 : 35， 优选42 : 58到58 : 42,最优选为46 : 54到54 : 46)。
[0203] 重要的是，应理解本发明所述的预制剂是低粘度的。由于所有液晶相都具有明显 高于可通过注射器或喷雾器施用的粘度，因此这些预制剂不能采取任何大量液晶相的形 式。因此，本发明所述的预制剂是非液晶态的，例如溶液、L2S1^相，特别是溶液或L2相。本 文通篇所用的1^相优选是含高于10wt%的具有粘度降低效应的溶剂（组分c)的"溶胀"L2 相。这与"浓缩的"或"未溶胀的"不含溶剂、或含有较少量溶剂、或含有不提供粘度降低的、 与本文所述含氧低粘度溶剂相关的溶剂（或混合物）的1^ 2相形成对比。
[0204] 在施用时，本发明优选的基于脂质的预制剂经历从低粘度混合物到高粘度（通常 组织粘着的）贮库组合物的相结构转变。通常，这是从分子混合物、溶胀的LjP/或L3相 到一种或多种（高粘度）液晶相（例如正或反六方液晶相或立方液晶相或其混合物）的转 变。在施用后还可能发生另外的相转变。显然，本发明的功能化不需要完全的相转变，但是 至少所施用混合物的表面层会形成液晶结构。通常，该转变对所施用制剂的至少所述表面 区域而言是快速的（该部分直接和空气、体表和/或体液相接触）。这最优选用几秒钟或几 分钟（例如1秒钟到高达30分钟，优选高达10分钟，更优选5分钟或更短）。组合物的其 余部分可较慢地通过扩散和/或由于表面区域分散而相变为液晶相。
[0205] 不受理论约束，认为本发明的预制剂在暴露（例如暴露于体液中）时会失去其包 含的一些或全部有机溶剂（例如通过扩散）并从身体环境（例如体内环境）中吸收水性流 体。在酰基糖基质的情况下，这导致随溶剂丢失而粘性迅速增加；在脂质基质的情况下，至 少制剂的一部分优选产生非层状的、特别是液晶相的结构。在大多数情况下，这些非层状结 构是高粘度的，并且不易于溶解或分散进入所述体内环境中。结果是在体内产生只有有限 区域暴露于体液的整体式"贮库"。另外，由于所述非层状结构具有大的极性、非极性和边 界性区域，因此脂质贮库在溶解和稳定所述活性剂（例如肽）以及保护其免受降解机制影 响方面是非常有效的。由于从所述预制剂形成的贮库组合物在几天、几周或几个月的时间 内逐渐降解，因此所述活性剂从所述组合物中逐渐释放和/或扩散。由于所述贮库组合物 内的环境是相对受保护的，因此本发明的预制剂对具有相对低生物半衰期的活性剂（见上 文）是非常合适的。
[0206] 由本发明预制剂形成的贮库系统在保护活性剂免受降解并从而允许延长释放时 间方面是非常有效的。已经进行了在已知的PLGA缓慢释放产品与本发明的含GD0、大豆PC、 乙醇和活性剂的优选制剂之间的对比测试。这些测试表明，本发明的制剂在模拟的体内条 件下比已知组合物降解更少。因此，本发明的制剂可以提供GLP-1受体激动剂的体内贮库， 其需要每7天到360天（例如20天到360天）仅施用一次，优选30天到240天（例如30 天到168天），更优选60天到180天（例如约90天，比如60天至120天或90±7天）。或 者，在另外的优选实施方案中，所述持续时间稍微短些，优选10天到240天（例如20天到 168天），更优选14天到180天（例如约60天，比如6周至10周）。显然，对于患者的舒 适性和依从性来说，较长的稳定释放时间是理想的，如果所述组合物不能自施用，则只需要 健康专业人员花费较少的时间。当所述组合物自施用时，通过以周计（例如每7天，任选地 ±1天）或以月计（例如每28或30天（任选地±7天））的施用，可以有助于患者的依从 性，从而使得施用者不会忘记需要施用。
[0207] 本发明所述贮库前体的一个相当大的优点在于它们是稳定的均匀相。也就是说， 它们可在室温或冰箱温度下储存相当长的一段时间（优选至少6个月）而不发生相分离。 还提供了有利的储存和容易施用的优点，这允许通过注射选定的体积，根据个体对象的种 属、年龄、性别、体重和/或身体状况来选择GLP-1受体激动剂的剂量。因此，本发明提供了 包括针对个体、特别是根据对象体重选择特定的剂量进的方法。此剂量选择方法是对施用 体积的选择。
[0208] 结合本文所述的特征和优选特征，本发明的预制剂可以独立地或组合地具有下述 优选特征中的一个或多个：
[0209] 本文中所述的所有比例均可任选地变化高达所示量的10%，任选并优选地变化高 达所示量的5%;
[0210] 组分a)包含⑶0,基本上由⑶0组成，或者优选由⑶0组成；
[0211] 组分b)包含大豆PC，基本上由大豆PC组成，或者优选由大豆PC组成；
[0212] 组分c)包含1、2、3或4碳醇，基本上由1、2、3或4碳醇组成，或者优选由1、2、3 或4碳醇组成，所述醇优选异丙醇，或更优选乙醇；
[0213] 组分e)包含以下物质，基本上由以下物质组成，或者优选由以下物质组成：磺酸 或氢卤酸，优选甲磺酸（MeSulf)、苯磺酸（BzSulf)、甲苯磺酸（TSulf)、苯甲酸、柠檬酸或无 水氢氯酸；
[0214] 所述预制剂包含至少一种选自本文所述的或引用的那些GLP-1受体激动剂，优选 GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)酰胺、利拉鲁肽、AVE-010、TH-0318、LY548806 或艾塞那肽；
[0215] 所述预制剂具有本文所述的低粘度。
[0216] 所述预制剂在体内施用时形成如本文所述的液晶相。
[0217] 所述预制剂在体内施用后产生贮库，所述贮库在至少7天、优选至少21天、更优选 至少30天的时间内以治疗水平释放至少一种GLP-1受体激动剂。
[0218] 与不存在pH调节剂（脂溶性酸）组分e)的情形下稳定存在于相同制剂中的肽活 性剂（例如GLP-1受体激动剂）的量相比，所述预制剂具有更高的负载。
[0219] 与不存在pH调节剂组分e)的情形下在相同制剂中在25°C下通过平衡可获得的肽 活性剂（例如GLP-1受体激动剂）的量相比，所述预制剂具有更高的负载。
[0220] 结合本文所述的特征和优选特征，本发明的治疗方法可以独立地或组合地具有以 下优选特征中的一种或多种：
[0221] 所述方法包括施用具有一种或多种上述优选特征的至少一种制剂；
[0222] 所述方法包括通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射施用如本文所述的至 少一种制剂；
[0223] 所述方法包括通过本文所述的预充填的施用装置施用；
[0224] 所述方法包括通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的针来施用；
[0225] 所述方法包括每7天到360天、优选每7天到120天、更优选每14天到60天的单 次施用。
[0226] 所述方法包括每14天到180天、更优选约60天的单次施用。
[0227] 结合本文所述的特征和优选特征，本文所述预制剂在制备药物中的用途可以独立 地或组合地具有以下优选特征中的一种或多种：
[0228] 所述用途包括使用至少一种具有一种或多种如上所述优选特征的制剂；
[0229] 所述用途包括制备用于通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射来施用本文 所述的至少一种制剂的药物。
[0230]所述用途包括制备用于通过本文所述的预充填施用装置施用的药物；
[0231] 所述用途包括制备用于通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的 针来施用的药物；
[0232] 所述用途包括制备用于每7天到360天、优选每7天到120天、更优选每14天到 60天施用一次的药物。
[0233] 结合本文所述的特征和优选特征，本发明的预充填装置可以独立地或组合地具有 以下优选特征中的一种或多种：
[0234] 所述装置包含本文所述的优选制剂；
[0235] 所述装置包含小于20号、更优选不大于23号的针；
[0236] 所述装置包含0? 05mg到250mg、优选0?lmg到100mg、更优选l-50mg的GLP-1受 体激动剂的单剂量；
[0237]所述装置包含约0?05mg到 250mg的GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)酰胺、TH-0318、利 拉鲁肽或AVE-010;
[0238] 所述装置包含即时注射形式的本发明组合物的均匀混合物；
[0239] 所述装置包含用于与GLP-1受体激动剂组合从而形成本发明预制剂的组分a)到 c)的制剂。
[0240] 所述装置包含用于与组分a)到c)的制剂组合从而形成本发明预制剂的GLP-1受 体激动剂。
[0241] 所述装置包含不超过5ml，优选不超过3ml，更优选不超过2ml的施用总体积。
[0242] 结合本文所述的特征和优选特征，本发明的药盒可以独立地或组合地具有以下优 选特征中的一种或多种：
[0243] 所述药盒包含本文所述的优选制剂；
[0244] 所述药盒包含本文所述的预充填装置；
[0245] 所述药盒包含小于20号、优选不大于23号的针；
[0246] 所述药盒包含0? 05mg到250mg、优选0?lmg到100mg、更优选l-50mg的GLP-1受 体激动剂的单剂量；
[0247]所述药盒包含约0?05mg到 250mg的GLP-1 (7-37)、GLP-1 (7-36)酰胺、TH-0318、利 拉鲁肽或AVE-010;
[0248] 所述药盒包含"双室药盒（twocompartmentkit) "，所述"双室药盒"包含至少两 个容器，其分别含有本发明的脂质制剂和GLP-1受体激动剂粉末。
[0249] 所述药盒包含不超过5ml、优选不超过3ml、更优选不超过2ml的施用总体积。
[0250] 所述药盒包含通过按本文所述的途径和/或频率施用的说明；
[0251] 所述药盒包含用于本文所述治疗方法中的施用说明。
[0252] 现在将参照下述非限定性实施例和附图来进一步说明本发明，其中：
[0253] 图1显示添加溶剂的粘度降低效应。
[0254]图2显示支持利用本发明制剂组合物获得的非常有利的贮存稳定性的稳定性数 据。
[0255] 图3显示本发明组合物在5°C下贮存4周后分解产物的水平。
[0256] 实施例:
[0257] 实施例1:於库中各种液晶相通过选择组合物的可获得性
[0258] 制备了含有不同比例的磷脂酰胆碱（"PC"-LipoidS100)和甘油二油酸酯（⑶0) 并且以EtOH作为溶剂的注射制剂，以举例说明各种液晶相可在用过量水来平衡所述贮库 前体制剂后获得。
[0259] 在玻璃瓶中称量合适量的PC、⑶0和EtOH，将混合物置于振荡器上直到所述PC完 全溶解而形成澄清的液体溶液。然后加入GD0以形成可注射的均匀溶液。
[0260] 将各制剂注射进瓶中并用过量水来平衡。在25 °C下在交叉偏振光之间视觉评估相 行为。结果如表1所示。
[0261]表1
[0262]
[0263] L2=反胶束相
[0264] 12=反立方液晶相
[0265] H"=反六方液晶相
[0266] La=层状相
[0267] 实施例2:添加溶剂（EtOH、PG和NMP)的PC/⑶0(5 : 5)或PC/⑶0(4 : 6)的粘 度
[0268] 根据实施例1中所述的方法制备了含有约25%EtOH的PC/⑶0/Et0H混合物。利用 旋转蒸发仪（真空，40°C1小时，然后50°C2小时）除去混合物中所有或几乎所有的EtOH， 在玻璃瓶中将所得混合物称重，然后加入1 %、3%、5%、10%或20%的溶剂（EtOH，丙二醇 (PG)或N-甲基吡咯烷酮（NMP))。使样品平衡数天，然后利用配备自动间隙设定的CarriMed CSL100流变仪测量粘度。
[0269] 该实施例清楚地说明，需要含有某些贮库前体的溶剂以获得可注射的制剂（参见 图1)。不含溶剂的PC/⑶0混合物的粘度随PC比例的增加而增加。溶剂含有低PC/⑶0比 例（更多GD0)的体系是可与较低浓度的溶剂一起注射的。
[0270] 实施例3:於库制剂在大鼠中的降解
[0271]将不同体积（l、2、6ml/kg)的贮库前体（36wt%PC、54wt% ⑶0 和 10wt%EtOH)注 射到大鼠中并在14天后再除去。发现在这个时间后大鼠皮下仍然存在大量的制剂，参见表 3〇
[0272]表 3
[0273]
[0274] 实施例4 :不含pH调节剂的GLP-1制剂的制备
[0275] 下表中显示实施例4-8中所用的GLP-1物质和赋形剂。
[0276] 实施例4-8中所用的GLP-1物质和赋形剂：
[0277]
[0278]将含有 1. 08gSPC、1. 08g0)0、0? 08gEtOH和 0? 26gPG的脂质制剂混合在 5mL玻 璃瓶中（组成：SPC/⑶0/Et0H/PG= 43. 2/43. 2/3. 2/10.4wt%)。室温下将所述瓶置于混 合台（滚转混合）上约2小时。获得透明的均匀制剂。
[0279] 将0.02gGLP-1 (Ac)称量进2mL玻璃瓶中，加入上文制备的1.98g脂质制剂 (GLP-l(Ac)总负载为lwt%)。在涡旋混合器上混合所述制剂（以将所述GLP-l(Ac)粉末 分散在所述制剂中），然后在室温下置于混合台上进行连续滚转混合。5天后，通过视觉评 价，所述样品仍然含有很多未溶解的GLP-1 (Ac)，因此，以5000rpm离心所述样品15分钟以 得到澄清的上清液。
[0280] 通过正相（NP)HPLC法利用UV检测测定所述上清液中GLP-1的浓度。
[0281] 样品中所测定的GLP-1 (等价物碱-GLP-1(0))浓度为6. 25mg/g(0. 625wt% )。由 于使用长的平衡时间（5天），所以取该值作为不添加pH调节剂的脂质制剂中可达到的最大 GLP-1浓度。
[0282] 实施例5 :以甲磺酸（MeSulf)作为pH调节剂的GLP-1制剂的制备
[0283]如实施例 4 所述制备含有SPC、⑶0、EtOH、PG和MeSulf(Sigma-Aldrich， 瑞典）的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/GDO/EtOH/PG/MeSulf= 43. 2/43. 2/3. 0/10. 0/0? 5wt%。
[0284] 将所需量的GLP-1 (Ac)粉末称量进2mL玻璃瓶中，然后以适于实现约3_6wt% GLP-1 (0)的标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续 滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品（1-3天）。
[0285] 下表中给出了通过HPLC测定的各制剂中GLP-1的浓度（以等量物GLP-1碱即 GLP-1 (0)表示）。
[0286] 含有MeSulf的脂质制剂中的GLP-1药物负载
[0287]
[0289] *计算为作为pH调节剂的MeSulf所测定的GLP-1 (0)的浓度与不含MeSulf的制 剂（实施例4)的浓度的比例
[0290] 实施例6 :含有作为pH调节剂之无水氯化氢（HC1)的GLP-1制剂的制备
[0291] 如实施例4所述制备含有SPC、⑶0、PG和EtOH?HC1 (在EtOH中的1. 25M HC1，来自Fluka，瑞典）的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/⑶0/PG/Et0H?HC1 = 43. 0/43. 0/10. 0/4.Owt% ) 〇
[0292] 将所需量的GLP-1 (Ac)粉末称量进2m