P Kelco以tradename .Xanlural? 为名市售的。
[0053] 本发明使用黄原胶的一些实施方案中，可并入半乳甘露聚糖（例如，瓜尔胶或刺 槐豆胶）以增强用溶剂篡改而形成的剂型的粘度。
[0054] 在某些实施方案中，所述热稳定剂是不同于所述热不稳定凝胶剂的另外的凝胶 剂。在某些实施方案中，所述热稳定剂是pH敏感的胶凝剂。在一个具体实施方案中，所述 热稳定剂是聚合物，例如在中性pH的水性溶液中是阴离子型的聚合物。在一个具体实施方 案中，所述阴离子聚合物是聚丙烯酸。所述聚丙烯酸可为均聚物，并且可任选与交联剂交 联。交联剂可为多元醇烯丙基醚，例如季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚、丙烯的烯丙 基醚或它们的混合物。交联的丙烯酸均聚物指的是卡波姆均聚物，并且由Lubrizol以商品 Carbopol? 71G 市售。
[0055] 在一个具体实施方案中，所述热不稳定胶凝剂是黄原胶，并且所述热稳定剂是卡 波姆均聚物。
[0056] 所述pH敏感的胶凝剂也可为聚合物，例如在中性pH的水性溶液中是阴离子型的 聚合物。在一个具体实施方案中，所述pH敏感的胶凝剂是聚丙烯酸。所述聚丙烯酸可为均 聚物，并且可任选用交联剂交联（即，卡波姆均聚物）。交联剂可为多元醇烯丙基醚，例如季 戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚、丙烯的烯丙基醚或其混合物。
[0057] 所述pH调节剂可缓冲篡改得到的剂型的粘性溶液的pH，使其变化或维持于例如， 介于约5. 5和8. 5之间，介于约6至8之间，或介于约6. 5至7. 5之间。在某些实施方案 中，所述pH调节剂可为选自以下的碱性缓冲剂：磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、磷 酸氢二钠以及磷酸二氢钠、碳酸氢钠。在一个具体实施方案中，所述pH调节剂是碳酸氢钠。
[0058] 在一个实施方案中，所述pH敏感的胶凝剂是卡波姆均聚物，并且所述pH调节剂是 碳酸氢钠。
[0059] 本发明的剂型可包含额外的赋形剂以例如协助制造，提供附加篡改抗性，改变释 放速率或提供醇抗性。
[0060] 额外的赋形剂可包括至少一种选自以下的赋形剂：填充剂或填料、塑化剂、稳定 剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、风味剂和助流剂。
[0061] 本发明的固体口服剂型表现出，基于使所述剂型处于室温或经历热条件；并且碾 碎和与5mL溶剂混合并用27号针吸取所述溶液的可注射性测试，所述药物的回收率小于约 70%、小于约60%、小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约20%、小于约10%或小 于约5%。在一个非限制性实施方案中，用研钵和杵来进行碾碎，直至得到粉末，例如，通过 10次研磨、25次研磨或50次研磨来进行。
[0062] 在某些实施方案中，当所述剂型处于室温时，所述药物的回收率小于约30%、小于 约20 %、小于约10 %、小于约8 %或小于约5 %。
[0063] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约100°C时，所述药物的回收率小于约 35%、小于约25%、小于约15%、小于约8%或小于约5%。
[0064] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约125°C时，所述药物的回收率小于约 40%、小于约30%、小于约20%、小于约10%或小于约5%。
[0065] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约150°C时，所述药物的回收率小于约 70%、小于约50%、小于约40%、小于约30%或小于约20%。
[0066] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约200°C时，所述药物的回收率小于约 30 %、小于约20 %、小于约10 %、小于约8 %或小于约5 %。
[0067] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约225°C时，所述药物的回收率小于约 75%、小于约65%、小于约55%、小于约45%或小于约35%。
[0068] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约250°C时，所述药物的回收率小于约 75%、小于约65%、小于约55%、小于约45%或小于约35%。
[0069] 在某些实施方案中，当将所述剂型加热至约275°C时，所述药物的回收率小于约 75%、小于约65%、小于约55%、小于约45%或小于约35%。
[0070] 所述热条件可为加热将所述剂型任何合适的时间，例如，约1分钟至约60分钟。例 如，所述加热可为，加热至约100°C保持约45分钟，加热至约100°C保持约45分钟，加热至 约125°C保持约30分钟，加热至约150°C保持约21分钟，加热至约200°C保持约7分钟，加 热至约225°C保持约4分钟，加热至约250°C保持约3分钟，或者加热至约275°C保持约2分 钟。
[0071] 在任何上述实施方案中，根据规定的测试，回收的药物的最小量为至少约1%、至 少约2 %、至少约5 %、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至 少约35 %或至少约40%。
[0072] 在某些实施方案中，所述剂型包含可改变包含其中的药物的释放速率的聚合物。 可用于改变药物释放速率的聚合物例子包括药学上可接受的纤维素聚合物，包括但不限 于，纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰化纤维素、二酰化纤维 素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸 纤维素或它们的混合物。在一个实施方案中，所述纤维素聚合物是烷基纤维素聚合物，例如 甲基纤维素或乙基纤维素。
[0073] 另一些改变释放速率的聚合物包括，非限制地选自以下的药学上可接受的丙烯酸 聚合物：丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、 甲基丙烯酸氰乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基 丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（异丁烯酸）（酸酐）、甲基丙烯酸甲酯、 聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸甲酯）共聚物、聚丙烯酰胺、氨基 烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酸酐）、缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物，或者 任意前述物质的混合物。在一个具体实施方案中，所述丙烯酸聚合物是还可为所述剂型提 供抗碾碎特征的中性丙稀酸聚合物（例如，EudragitNE30D?、EudragitNE40D?.或 EudragitNM30 )。
[0074] 易于滥用的药物可在压缩并入至固体口服剂型中之前与胶凝剂（多种）以及任何 额外的赋形剂（例如，中性丙烯酸聚合物）进行干燥共混。在另一些实施方案中，在并入至 固体口服剂型之前对所述材料进行湿法造粒、干燥并任选磨碎。
[0075] 在某些实施方案中，可在粒外并入药物、胶凝剂和任何附加赋形剂（例如，中性丙 烯酸聚合物）中的一种或多种的部分或全部。例如，可对药物和胶凝剂（多种）进行湿法 造粒、干燥并任选磨碎。然后，可将中性丙烯酸聚合物与所得颗粒共混，从而得到将进行压 缩的包含药物的混合物。还可在粒外添加例如助流剂和润滑剂等材料以协助制造。
[0076] 可将改变释放速率的聚合物涂覆于所述固体口服剂型外面，作为另一选择或此 外，包含所述聚合物并入其中。所述涂层可包含上文描述的一种或多种改变释放速率的聚 合物，其以一定量在所述固体剂型上形成分层，从而得到例如约1%至约30%、约2%至约 15%或者约8%至约12% (w/w)的重量增加。
[0077] 个体剂型还可包含膜涂层来增强装饰性外观和/或降低粘着性。用作膜涂层材料 的例子包括羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、乳糖或它们的混合物。所述膜涂层可为：（i)直接 涂覆于剂型（例如，压缩芯）上的外涂层，（ii)在改变释放速率的涂层涂覆的压缩芯上直 接涂覆的外涂层，（iii)压缩芯与改变释放速率的涂层之间的中间层，或者（iv)与改变释 放速率的材料混合的单一涂层。
[0078] 在某些实施方案中，本发明的口服剂型的剂型包含约0. 5% (w/w)至约80% (w/w) 的中性丙稀酸聚合物，或约1% (w/w)至约60% (w/w)的中性丙稀酸聚合物，或约5% (w/ w)至约50% (w/w)的中性丙稀酸聚合物，或约10% (w/w)至约40% (w/w)的中性丙稀酸 聚合物。
[0079] 本发明的某些实施方案在制剂中包含崩解剂。所述崩解剂可为这样的试剂，例如， 聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
[0080] 本发明的某些实施方案包含填料或稀释剂。所述填料或稀释剂可为这样的试剂， 例如，乳糖、右旋糖、甘露醇、微晶纤维素或它们的混合物。
[0081] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的热不稳定胶凝剂的量为：所述 剂型的约〇. 25 %至约75% (w/w);所述剂型的约0. 1 %至约25% (w/w)或者所述剂型的约 0.5%至约5%(界/\￥)。
[0082] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的热稳定剂的量为：所述剂型的 约0. 25 %至约90% (w/w);所述剂型的约0. 5 %至约50% (w/w)或者所述剂型的约1 %至 约 10% (w/w)。
[0083] 热不稳定胶凝剂与热稳定剂的比率可为例如，约1:10至约10:l(w/w);约1:5至 约 5:1 (w/w)或者约 1:1 至约 1:5 (w/w)。
[0084] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的pH调节剂的量为：所述剂型的 约0. 1 %至约25% (w/w);所述剂型的约0. 5%至约10% (w/w)或者所述剂型的约1 %至约 5%(w/w) 〇
[0085] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的崩解剂的量为：所述剂型的约 1%至约25% (w/w);所述剂型的约4%至约15% (w/w)或者所述剂型的约8%至约12% (w/w)〇
[0086] 在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含的填料或稀释剂的量为：所述剂 型的约5 %至约95 % (w/w);所述剂型的约25 %至约85 % (w/w)或者所述剂型的约50 %至 约 75% (w/w)。
[0087] 药物与热不稳定胶凝剂的比率可为例如，约1:40至约40:1 (w/w);约1:20至约 20:1 (w/w);约 1:10 至约 10:1 (w/w);约 1:5 至约 5:1 (w/w)或者约 1:3 至约 3:1 (w/w)。
[0088] 除胶凝剂外，本发明的剂型还可包含其他厌恶剂，以进一步防止对其中所包含的 药物的不正当使用。这些其他厌恶剂可为例如，催吐剂、拮抗剂、苦味剂、刺激剂或它们的混 合物。
[0089] 所述催吐剂可选自例如：甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱 (psychotrine)、〇-甲基吐根微碱、吐根胺（emetamine)、吐根碱（ipecamine)、氢化吐根碱、 吐根酸（ipecacunhic acid)及它们混合物。在一些具体实施方案中，所述催吐剂是吐根。
[0090] 所述诘抗剂可选自例如，纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛（cyclazacine)、左洛啡 烷、其药学上可接受的盐及其混合物。
[0091] 所述苦味剂可选自例如，风味油、调味芳香剂、油性树脂、植物提取物、叶提取物、 花提取物、水果提取物、蔗糖衍生物、氯代蔗糖衍生物、硫酸奎宁、苯甲地那铵及它们的混合 物。在某些实施方案中，所述苦味剂是留兰香油、薄荷油、桉油、肉豆蔻油、多香果、肉豆蔻干 皮（mace)、苦杏仁油、薄荷醇或它们的混合物。在另一些实施方案中，所述苦味剂从选自以 下的水果提取：柠檬、橙、莱姆、葡萄及它们的混合物。在一个具体实施方案中，所述苦味剂 是苯甲地那铵。
[0092] 所述刺激剂可选自例如，表面活性剂、辣椒素或辣椒素类似物。所述辣椒 素类似物可选自：树脂毒素、亭牙毒素、庚酰基异丁基酰胺、庚酰基愈创木基酰胺 (heptanoyl guaiacylamide)、异丁基酰胺、愈创木基酰胺、二氢辣椒辣碱、高香草基辛基酯 (homovanillyl octylester)、壬酰基香草基酰胺（nonanoyl vanillylamide)或它们的混 合物。
[0093] 所述表面活性剂可选自泊洛沙姆、脱水山梨糖醇单酯、单油酸甘油酯、月桂基硫酸 钠或其混合物。
[0094] 剂型中包含的表面活性剂的量为，例如，所述剂型的约1 %至约25% (w/w);所述 剂型的约4%至约15% (w/w);所述剂型的约2. 5%至约10% (w/w);或者所述剂型的约8% 至约 12% (w/w)。
[0095] 当与约0. 5ml至约10ml的蒸馏水混合时，本发明的固体口服剂型提供的粘度防止 或降低药物被吸取至注射器中的能力，或者防止或降低当试图经肠胃外或经鼻施用时被系 统性吸收的能力。
[0096] 在某些实施方案中，在碾碎并与约0. 5ml至约10ml蒸馏水混合后，所述固体口服 剂型提供的粘度防止或降低了药物被吸取至注射器中的能力，或防止或降低了当试图经肠 胃外或经鼻施用是被系统性吸收的能力。
[0097] 在某些实施方案中，在碾碎并经加热与约0. 5ml至约10ml蒸馏水混合后，所述固 体口服剂型的粘度防止或降低了药物被吸取至注射器中的能力，或防止或降低了当试图经 肠胃外或经鼻施用是被系统性吸收的能力。
[0098] 在某些实施方案中，用约0. 5ml至约10ml