量％并且特别地至少99重量％由三种所列组分组成。
[0030] 本发明第二方面的药物组合物基本上三种由所列组分组成，并且更优选地完全由 三种所列组合物组成。通过术语"基本上由......组成"，意指药物组合物的至少95重 量％、更优选至少98重量％并且特别地至少99重量％由三种所列组分组成。
[0031] 尽管不是优选的，但本发明第二方面的药物组合物任选地包含至少一种极性赋形 剂。原则上，任何可药用的极性材料都可用作极性赋形剂。合适的极性赋形剂的实例包括 醇类如乙基醇（乙醇）和丙三醇，以及二醇类如丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。最优选的极 性赋形剂是乙醇，其可与其他极性赋形剂一起使用，但优选单独使用。优选地，本发明第二 方面的药物组合物不含任何极性赋形剂，如乙醇。
[0032] 当使用极性赋形剂时，抛射剂组分中R_152a的强制量和优选量如上所述。优选 地，抛射剂组分将完全由R_152a组成并且表面活性剂组分将全部由除油酸之外的一种或 更多种表面活性剂化合物组成，即使当极性赋形剂存在时。
[0033] 本发明第一方面和第二方面的药物组合物特别地可用于使用定量吸入器（MDI) 从加压气雾剂容器递送硫酸沙丁胺醇。在本申请中，抛射剂组分作为细气雾剂喷雾起递送 药物的作用。
[0034] 在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了用于从加压容器递送的不含极性赋 形剂的药物组合物，其包含：
[0035] 由1，1-二氟乙烷（R_152a)组成的抛射剂组分；
[0036] 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分；以及
[0037] 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
[0038] 在这个特别优选的实施方案中，药物组合物优选基本上由三种所列组分组成，并 且更优选地完全由三种所列组分组成。表面活性剂组分优选为聚乙烯吡咯烷酮。
[0039] 本发明的药物组合物还可包含一种或更多种在用于加压MDI的药物制剂中常规 使用的其他类型添加剂，如阀门润滑剂。当药物组合物包含其他添加剂时，其通常以本领域 内常规的量使用。
[0040] 本发明的药物组合物通常存储在待与药物递送装置联合使用的加压容器或罐内。 当这样存储时，药物组合物通常是液态。在一个优选实施方案中，加压容器被涉及成用于定 量吸入器（MDI)。
[0041] 因此，本发明的第三方面提供了分别容纳本发明第一方面和第二方面的药物组合 物的加压容器。在第四方面中，本发明提供了药物递送装置，特别是定量吸入器，其具有分 别容纳本发明第一方面和第二方面的药物组合物的加压容器。
[0042] 在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了容纳不含极性赋形剂的药物组合物 的加压容器，所述药物组合物包含：
[0043] 由1，1-二氟乙烷（R_152a)组成的抛射剂组分；
[0044] 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分；以及
[0045] 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
[0046] 在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了药物递送装置，尤其是定量吸入 器，其具有容纳不含极性赋形剂的药物组合物的加压容器，所述药物组合物包含：
[0047] 由1，1-二氟乙烷（R_152a)组成的抛射剂组分；
[0048] 由除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成的表面活性剂组分；以及
[0049] 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。
[0050] 在这些特别优选的实施方案中，药物组合物优选地基本上由三种所列组分组成， 并且更优选地完全由三种所列组分组成。表面活性剂组分优选为聚乙烯吡咯烷酮。
[0051] 在这些特别优选的实施方案的药物组合物中，药物组分、抛射剂组分和表面活性 剂组分的典型和优选比例如以上所讨论。
[0052] 本发明的药物组合物用于医药用来治疗患有或可能患有呼吸疾病（尤其是哮喘） 的患者。
[0053] 因此，本发明还提供了用于治疗患有或可能患有呼吸疾病（尤其是哮喘）的患者 的方法，其包括向患者施用治疗或预防有效量的如上所述的药物组合物。优选地使用MDI 将药物组合物递送至患者。
[0054] 本发明的药物组合物可以通过简单的共混操作来制备，其中在合适的混合器皿中 将含R-152a的抛射剂组分、表面活性剂组分和硫酸沙丁胺醇以所需比例混合在一起。可以 通过本领域中常见的搅拌来促进混合。便利地，将含R_152a的抛射剂组分液化以帮助混 合。如果在单独的混合器皿中制备药物组合物，则可以然后将其转移至加压容器以存储，如 用作药物递送装置（尤其是MDI) -部分的加压容器。
[0055] 本发明的药物组合物还可以在加压容器（如气雾剂罐或瓶）的范围中制备，该组 合物最终作为气雾剂喷雾使用药物递送装置（如MDI)从所述加压容器释放。在该方法中， 将称取量的硫酸沙丁胺醇引入敞口的容器中。然后将阀门压接到容器上并在压力下以液体 形式将含152a的抛射剂组分经阀门引入容器中，任选地首先在经阀门排空容器之后引入。 表面活性剂组分可以与硫酸沙丁胺醇混合，或者可替代地，在安装阀门之后单独或作为与 抛射剂的预混合物引入容器中。然后可以处理整体混合物以将药物分散至抛射剂或抛射剂 /表面活性剂混合物中，例如通过剧烈摇晃或使用超声波浴处理。合适的罐可由塑料、金属 或玻璃制成。
[0056] 可向罐中填充足够的药物组合物以提供多个剂量。用于MDI的加压气雾剂罐通常 包含50至100个单次剂量。
[0057] 对于在抛射剂悬浮液中包含药物的药物组合物来说，可出现这样的问题，悬浮的 药物颗粒沉积在药物递送装置阀门和罐的内表面上。该问题可使得必须提供具有特殊衬里 或涂层（如含氟聚合物涂层）的罐内层，并且用专用的聚合物材料制造阀门。然而，本发明 的药物组合物能够形成稳定的药物分散体，从而避免药物沉积的问题，并且还能够作为足 够细的气雾剂递送药物，其能够将药物递送到肺的深处。
[0058] 现通过以下实施例举例说明但不限制本发明。
[0059] 实施例1
[0060] 研究了多种表面活性剂在R_134a和R_152a中的溶解度。通过在加压容器中将 过量的表面活性剂（约2克）添加至200g液体抛射剂中来研究溶解度。将容器在20°C下 平衡几小时的时间，然后通过过滤器将称取的饱和上清液液体抛射剂样品倾析到干净容器 中。通过蒸发慢慢除去抛射剂并将残留物溶解于少量的二氯甲烷中。将包含溶解残留物的 二氯甲烷转移至称重的铂坩埚中并加热（高达约l〇〇°C)以除去溶剂。称取的不含溶剂的 残留物代表溶解于抛射剂中的表面活性剂的质量。结果示于下表1中。
[0061] 表1
[0062]
[0063] 从上表明显看出，与R134a相比，在R_152a中聚乙烯吡咯烷酮、吐温和Span都表 现出溶解度的显著增加。同时，PEG 400也显示出一定程度的溶解度提高，但是不明显。
【主权项】
1. 一种不含极性赋形剂的药物组合物，所述组合物包含： (a) 基本上由1，1-二氟乙烷（R-152a)组成的抛射剂组分； (b) 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；以及 (c) 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其基本上由组分（a)、（b)和（c)组成。3. -种用于从加压容器递送的药物组合物，所述组合物基本上由以下组分组成： (a) 基本上由1，1-二氟乙烷（R-152a)组成的抛射剂组分； (b) 包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；以及 (c) 由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。4. 根据权利要求1或3所述的药物组合物，其完全由组分（a)、（b)和（c)组成。5. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述抛射剂组分完全由1， 1_二氣乙烧（R_152a)组成。6. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分基本上由 除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成。7. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂组分完全由 除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物组成。8. -种密闭容器，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。9. 根据权利要求8所述的密闭容器，其为用于与定量吸入器（MDI) -起使用的加压容 器。10. -种定量吸入器（MDI)，其装配有根据权利要求9所述的加压容器。11. 一种用于治疗患有或可能患有呼吸疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治 疗或预防有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述呼吸疾病是哮喘。13. 根据权利要求11或12所述的方法，其中使用定量吸入器（MDI)将所述药物组合物 递送至所述患者。14. 一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包 括以下步骤： 将称重的药物组分引入敞口的容器中，所述药物组分将最终作为气雾剂喷雾使用药物 递送装置从所述容器释放； 将阀门装置装配到所述容器上； 在压力下以液体形式将抛射剂组分经所述阀门引入所述容器中；以及 在压力下将表面活性剂组分经所述阀门引入所述容器中。15. 根据权利要求14所述的方法，其中使液体抛射剂与所述表面活性剂组分混合在一 起并且在压力下将所得液体混合物经所述阀门引入所述容器中。
【专利摘要】描述了适于从加压容器递送的药物组合物。所述组合物优选地不含极性赋形剂并且包含：(a)基本上由1，1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂组分；(b)包含除油酸之外的至少一种表面活性剂化合物的表面活性剂组分；以及(c)由硫酸沙丁胺醇组成的药物组分。所述药物组合物可以使用定量吸入器(MDI)递送。
【IPC分类】A61K9/72, A61K9/12, A61K31/137
【公开号】CN105120850
【申请号】CN201480021833
【发明人】斯图尔特·科尔, 蒂莫西·詹姆斯·诺克斯
【申请人】墨西哥化学阿玛科股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年4月17日
【公告号】CA2909431A1, WO2014170689A1