上部图表显示目标群体为自一线疗法开始的时间t不到9个月的难治性及 抗药性腺癌肿瘤NSCLC患者的PFS独立审查结果（LUMELUNG1研究）。下部图表显示目标 群体为自一线疗法开始的时间t不到9个月的难治性及抗药性腺癌肿瘤NSCLC患者的OS 结果（LUMELUNG1研究）。
[0087] 图6:图表显示目标群体为腺癌肿瘤组织学NSCLC患者的PFS独立审查结果（LUME LUNG2 研究）。
[0088] 图7:上部图表显示目标群体为自一线疗法开始的时间t不到9个月的难治性及 抗药性腺癌肿瘤NSCLC患者的PFS独立审查结果（LUMELUNG2研究）。下部图表显示目标 群体为自一线疗法开始的时间t不到9个月的难治性及抗药性腺癌肿瘤NSCLC患者的OS结果（LUMELUNG2研究）。
[008引发明详述
[0090] 在本发明范围中，提供一种针对NSCLC患者的有效治疗。
[0091] 另外在本发明范围内，提供一种具有W下肿瘤组织学的NSCLC患者的有效治疗： 鱗状细胞癌肿瘤、腺癌肿瘤、大细胞癌肿瘤及未分化癌肿瘤。
[0092] 另外在本发明范围内，提供一种NSCLC患者（亦即肿瘤在开始用不同于尼达尼布 (nintedanib)的抗肿瘤疗法的先前治疗后9个月内或更短时间内有进展的患者）的子群体 的有效治疗。
[009引如上文所述，VEGF-或VEGFR-抑制剂在一线及二线NS化C患者中显示仅适当提高PFS或失效。到目前为止，尚未确定用于选择最有可能受益于VEGF-或VEGFR-抑制剂治疗 的患者及使其他人免于副作用及无效治疗的可靠临床标记或其他生物标记。就在用不同于 尼达尼布的抗肿瘤疗法的第一治疗后具有极差预后结果且具有高医疗需求的NSCLC患者 而言，已发现自该先前治疗开始直至有进展之时间段可作为用尼达尼布或其药学上可接受 的盐的治疗的预测性临床标记。就预测性临床标记而言，该时间可用作指示可自单独使用 尼达尼布或其药学上可接受的盐或者其与其他医药活性成分及/或其他治疗分别、同时或 依次组合使用的治疗预期到有益疗效的患者群体的变量。
[0094] 在本发明含义内，自先前治疗开始直至有进展之时间段t意指开始该治疗（患者 第一次给予该治疗之日）与诊断出肿瘤有进展（该患者的肿瘤诊断为有进展之日）或（在 临床研究情形下）在随后治疗中的随机化之日之间的时间长度。
[0095] 在本发明含义内，将难治性肿瘤定义为在先前或一线治疗与该治疗结束后6周 (亦即进行第一次诊断W评估是否出现进展之时）之间的时间内有进展的肿瘤。
[0096] 在本发明含义内，将抗药性肿瘤定义为在先前或一线治疗结束后6周（亦即进行 第一次诊断W评估是否出现进展之时）与直至开始该先前或一线治疗后9个月之间有进展 的肿瘤。
[0097] 图1为NSCLC肿瘤的典型一线销基疗法化个治疗周期，表示治疗持续时间为4. 5 个月）及快速进展型难治性NSCLC肿瘤（在开始一线销基疗法后6个月内经由计算机断层 摄影术CT识别）及抗药性NSCLC肿瘤（在一线销基疗法后6个月后经由计算机断层摄影 术CT识别）的二线非销基疗法的图解表示法。
[0098] 在本发明含义内，肿瘤的进展经由W下技术诊断：脑及胸部（包括肝脏及肾上腺） 的X射线摄影术及在骨转移的情形下经由（例如）计算机断层摄影扫描（CT扫描）进行的 骨扫描。如大多数评估癌症治疗的临床试验中一样，使用疾病进展的RECIST标准评估肿瘤 进展。运些掲不于（例女曰）EisenhauerEA等人（Newresponseevaluationcriteriain solidtumours:RECIST指南修订版，I.I版，化rJCancer2009 ;45:228 - 247)中的标准 规定，当目标病变直径的总和增加至少20% (W研究中的最小总和作参考（若基线总和是 研究中最小的总和，则此总和包括基线总和））时，肿瘤有进展。除相对增加20%W外，亦必 须证实该总和的绝对增加量为至少5mm。出现一或多个新的病变亦视作有进展。
[0099] 在本发明含义内，无进展存活期（PF巧为临床研究中随机化之日与诊断为肿瘤有 进展或患者死亡（W先发生者为准）之间的时间。该定义亦为美国食品和药品管理局针对 PFS所给出的定义。
[0100] 在本发明含义内，总体存活期（0巧为临床研究中随机化之日与患者因任何原因 死亡之间的时间。该定义亦为美国食品和药品管理局针对OS所给出的定义。
[0101] W下关于m期临床研究LUMELUNG1及2的细节及结果意欲说明本发明。
[0102] 尼达尼布（一种S联血管激酶抑制剂）已在二线NS化C中事先开发两个关键试 验。临床研究LUMELUNG1在二线晚期NSCLC患者中探究尼达尼布及多西他赛对多西他赛 及安慰剂的组合。临床研究LUMELUNG2在二线晚期NSCLC患者中探究尼达尼布及培美曲 塞对培美曲塞及安慰剂的组合。
[0103] 就临床研究而言，活性成分W其各自药学上可接受的盐形式给予。在尼达尼布的 情形下，其为如在开发过程中及在为上市许可而进行的临床研究期间使用的盐形式，亦即 该化合物的单乙横酸盐形式（I順名尼达尼布乙横酸盐）。在培美曲塞的情形下，其为如可 见于市场上的盐形式，亦即二钢盐形式。
[0104] 在上文描述的研究中，一线治疗包括有限数量的细胞毒性化疗、祀向治疗或在细 胞毒性化疗结束后的维持治疗。
[010引 3期临床研究LUMELUNGULLl):多中屯、随机化双盲临床试验 [010引背景
[0107]LUMELUNG1为安慰剂对照的3期试验，其探究在一个先前组合方案后具有局部 晚期/转移NSCLC进展的患者中的尼达尼布+多西他赛。LUMELUNG1将1314名患者（所 有组织学）随机分配至尼达尼布+多西他赛或安慰剂+多西他赛。
[010引 方法
[0109] W1:1将入选的阶段IIIB^VNSCLC患者（依据ECOG体能状态、先前贝伐单抗 治疗、肿瘤组织学及脑转移的存在来分层）随机分配至尼达尼布200mgPObid+多西他赛 75mg/m2ivq21d(N= 655 ;治疗组A)或安慰剂+多西他赛（N= 659 ;治疗组B)。在713个 事件后，检验集中审查的PFS的主要终点的H。（双侧a=5%，0 =10%)。分层检验OS 的次要终点（总a=5%双侧，0 =20%)，首先在腺癌患者中检验自一线疗法开始不到 9个月的时间t(t<9mo)，接着在所有腺癌确诊患者中检验，然后在所有患者中检验。在确定 t<9mo作为尼达尼布治疗的预测性临床标记的说明性分析后，针对最终OS分析掲盲前引入 该分层。
[0110] 结果
[0111] 平衡两个治疗组间的患者特性。
[0112] 观察到该研究中所有NSCLC患者群体中尼达尼布对安慰剂的益处，其中接受尼达 尼布治疗的患者的集中评估的PFS中位数相对于接受安慰剂治疗的患者提升0. 8个月（治 疗组A中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS为3. 5个月，与之相比，治疗组B中接受安 慰剂治疗的患者的中位数PFS为2. 7个月），且其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数OS 相对于接受安慰剂治疗的患者提升1个月（治疗组A中接受尼达尼布治疗的患者的中位数 PFS为10. 1个月，与之相比，治疗组B中接受安慰剂治疗的患者的中位数PFS为9. 1个月）。 图2及表2中显示该结果。
[0113] 观察到该研究中具有NSCLC鱗状细胞肿瘤组织学的患者群体中尼达尼布对安慰 剂的益处，其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS相对于接受安慰剂治疗的患者提升 0. 4个月（治疗组A中接受尼达尼布+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为3.O个月，与之 相比，治疗组B中接受安慰剂+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为2. 6个月）。图3及表 2中显示该结果。
[0114] 针对具有鱗状细胞组织学的NSCLC肿瘤的患者而言，接受尼达尼布治疗的患者对 接受安慰剂治疗的患者的OS存活之间未显示任何益处。
[0115] 然而，观察到该研究中具有NSCLC鱗状细胞肿瘤组织学及大肿瘤负荷的患者群体 中尼达尼布对安慰剂的益处，其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数OS相对于接受安慰 剂治疗的患者提升1. 6个月（治疗组A中接受尼达尼布+多西他赛治疗的患者的中位数OS 为7. 7个月，与之相比，治疗组B中接受安慰剂+多西他赛治疗的患者的中位数OS为6. 1 个月）。图3及表2中显不该结果。
[0116] 观察到该研究中具有NSCLC腺癌肿瘤组织学的患者群体中尼达尼布对安慰剂的 益处，其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS相对于接受安慰剂治疗的患者提升1. 4 个月（治疗组A中接受尼达尼布+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为4. 2个月，与之相 比，治疗组B中接受安慰剂+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为2. 8个月），且其中接受 尼达尼布治疗的患者的中位数OS相对于接受安慰剂治疗的患者提升2. 3个月（治疗组A 中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS为12. 6个月，与之相比，治疗组B中接受安慰剂 治疗的患者的中位数PFS为10. 3个月）。图4及表2中显示该结果。
[0117] 使用相互作用检验及HR95%CI来选择自一线疗法开始的9个月的临界值，W界 定快速进展目标群体（t<9mo)。
[0118] 另外观察到该研究中具有NSCLC腺癌肿瘤组织学的快速进展t<9mo患者群体中尼 达尼布对安慰剂的益处，其中接受尼达尼布治疗的患者的中位数PFS相对于接受安慰剂治 疗的患者提升2. 7个月（接受尼达尼布+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为4. 2个月， 与之相比，接受安慰剂+多西他赛治疗的患者的中位数PFS为1. 5个月，其中皿为0. 68且 C