一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种注射用氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法。本发明研究人员通过严格控制各种辅料配比和制备工艺，采用特殊配比的混合冻干保护剂，制备了含有氟比洛芬酯的冻干乳。本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳不仅提高了氟比洛芬酯的稳定性，延长了氟比洛芬酯注射液的保质期，同时提高了氟比洛芬酯注射用的临床用药安全。
【专利说明】
-种稳定的氣比洛芬醋冻干乳及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体来说设及一种稳定的氣比洛芬醋冻干乳及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 氣比洛芬醋是氣比洛芬的前体，是一种在临床上应用十分广泛的非酱体抗炎药 物，具有解热、抗炎W及止痛的作用。其作用机理主要是抑制花生四締酸环氧酶的活性，从 而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到镇痛的作用。其化学名为（± )2-(2-氣-4- 联苯基）丙酸-1-乙酷氧基乙醋，结构式如下：
目前临床上主要使用的氣比洛芬醋制剂即氣比洛芬醋注射液(商品名凯纷），它主要由 脂微球W及其所包裹的氣比洛芬醋共同构成。脂微球是一种W脂肪油作为软基质且被憐脂 膜所包封的微粒体的分散系，其平均的直径为200mm，内层是软基质油，外膜则为卵憐脂，其 中主要包裹着脂溶性的药物。氣比洛芬脂微球注射液具有一定的祀向性和缓释性，能降低 药物的给药剂量，减少药物的毒性，提高药物的稳定性等。运一制剂能够免去口服药物对胃 肠粘膜的损伤，同时也给吞咽困难的患者提供一种理想的给药途径，且起效较之于口服药 剂更快。
[0003] 然而已有的氣比洛芬醋脂肪乳注射液的处方和制备工艺仍然存在着不足。首先， 在制备工艺中采用高溫灭菌，由于高溫和高速剪切下仍然存在大豆油和憐脂的降解和氧 化，在放置过程中易出现破乳、分层现象，影响制剂的稳定性，从而影响该制剂的临床应用； 其次，目前上市的氣比洛芬醋脂肪乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学的不稳定 体系，长期放置过程中乳滴粒子易于合并，出现粒径增大等现象，极大的限制了氣比洛芬醋 脂肪乳的稳定性和安全性;再次，虽然目前使用的氣比洛芬醋脂肪乳注射液安全性能好，无 刺激，在临床上被广泛用于慢性风湿关节炎等镇痛消炎，尤其适用于手术后等中重度疼痛 及癌性疼痛，但是脂肪乳的稳定性差，在血液中半衰期短，因此该已有制剂的药物组织祀向 性也有待增强;最后，氣比洛芬醋水解生成氣比洛芬和1-径乙基乙酸醋，后者进一步降解成 乙酸(杂质A)和甲醒杂质（杂质B)，从而影响制剂的安全性。为了克服氣比洛芬醋脂肪乳注 射液的上述缺点，研发人员不断的对氣比洛芬醋注射液的处方和制备工艺进行改进，例如 专利 CN102988291A、CN1621035A、CN102188393A、CN102552133A、CN102670502A、 CN104173279A、CN104188905A均报道了氣比洛芬醋注射液改进的相关方法，但是氣布洛芬 醋注射液作为普通脂肪乳剂易破乳、不稳定的性质依然存在，产品质量依然没有得到本质 上的提升。
【发明内容】
[0004] 本发明的研究人员为了彻底解决氣比洛芬醋脂肪乳存在的缺陷，经过深入研究、 反复试验开发了氣比洛芬醋冻干乳剂。本发明所选的氣比洛芬醋冻干乳制剂配方中冻干保 护剂的玻璃转化溫度(Tg)高，吸水性差，结晶率低，同时不含还原基团，该冻干保护剂有效 预防了药物在冻干过程中出现药物渗漏现象，同时保护剂吸水性差使得乳剂在冻干过程中 的升华阶段水分去除更彻底，所制备的干乳剂含水量更低，提高干乳剂的稳定性。制备过程 中本发明人员严格控制各种辅料配比和制备工艺，不仅使得冻干前的乳液，油相分散度好， 乳滴粒径小而均匀，而且经冻干工艺后，所制备的冻干乳的复溶效果好，复溶后的乳滴粒径 变化小而分散均匀，本发明所制备的氣比洛芬醋冻干乳不仅提高了氣比洛芬醋的稳定性， 延长了氣比洛芬醋注射液的保质期，同时提高了氣比洛芬醋注射用的临床用药安全。
[0005] 本发明所述的注射用氣比洛芬醋冻干乳剂，其组成包含活性成分氣比洛芬醋，还 含有油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、抑调节剂及其他药学上可接受 的赋形剂，按照冷冻干燥前或后复溶后，每lOOOmL药液中W质量体积百分比计算，其中各组 分含量如下： 氣比洛芬醋 0.0001%-〇.002〇/〇 油性溶剂 5.00%-35.00〇/〇; 乳化剂 0.100%-15.00〇/〇; 助乳化剂 0.01%-2.00%; 冻干保护剂 1.00%-15.00〇/〇 等渗调节剂 0.50%-10.00% pH调节剂 用量至药液pH 3-11 本发明中所述的油性溶剂选自天然油脂或、合成油脂、中链甘油Ξ酸醋中一种或几种 混合物，其中天然油脂可W是植物油也可W选动物油或者二者混合物，植物油可W是大豆 油、藍麻油、芝麻油、橄揽油、玉米油、菜巧油等，动物油可W选自鱼油、海狗油、海狸油等，油 性溶剂还可W选自任意种类油中的一种或几种混合物，其中优选大豆油、芝麻油、藍麻油、 油酸、中链甘油Ξ酸醋中的一种或几种，其用量可进一步优选为8.00%~20.00% (W/V%)。
[0006] 本发明所述的乳化剂可W选自径丙甲基纤维素、吐溫类、司盘类、大豆卵憐脂、蛋 黄卵憐脂、氨化豆憐脂、二油酷基卵憐脂、二硬脂酷卵憐脂、聚乙二醇-憐脂酷胆碱(PEG- PC)、泊洛沙姆、聚氧乙締脂肪醇酸类或胆固醇药学上可接受的一种或一种W上按任意比例 的混合物，其中优选大豆卵憐脂、蛋黄卵憐脂、聚乙二醇-憐脂酷胆碱(PEG-PC)、胆固醇、泊 洛沙姆中的一种或一种W上按任意比例的混合物，其用量优选1.00%~10.00% (W/V%)。
[0007] 本发明所述的助乳化剂可W选自胆固醇、无水亚硫酸(氨)钢、油酸、油酸钢、胆酸 或脱氧胆酸及其钢盐等中的一种或一种W上按任意比例的混合物，其中优选油酸或者脱氧 胆酸。
[0008] 冻干保护剂对冻干乳剂的形成及加水复溶后乳剂的稳定性及释药性均有较大的 影响，本发明所述的冻干保护剂为混合的冻干保护剂，该混合冻干保护剂中含有必须成分 葡萄糖、甘露醇或者二者混合物，其他的冻干保护剂可W选自糖类、多径基化合物、氨基酸、 糊精、水溶性高分子物质和无机盐等，其中糖类可W选自单糖、二糖、寡聚糖或多糖，例如甘 露糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、薦糖、乳糖，可W是一种也可W选自几种混合物，多径 基化合物可W是山梨醇、肌醇，水溶性高分子物质可W是聚乙二醇、聚乙締化咯烧酬、阿拉 伯胶、径乙基纤维素等，冻干保护剂的用量可进一步优选2%~10%(W/V%)，其中必须成分葡 萄糖、甘露醇或者二者混合物与其他冻干保护剂的质量比为1: :6.5。
[0009]本发明所述的氣比洛芬醋冻干乳中还可W含有等渗调节剂、抑调节剂及其他药学 上可接受的赋形剂，其中等渗调节剂可W是甘油、葡萄糖、氯化钢中的一种或几种混合物， 抑调节剂可W选自氨氧化钢、憐酸钢、构祿酸钢、醋酸、憐酸、构祿酸、盐酸中的一种或几种， 药液的抑是3~11，其中优选5~9。
[0010]本发明所述的氣比洛芬醋冻干乳的制备方法如下： (1) 将主药氣比洛芬醋溶解于油性溶剂中作为油相； (2) 将等渗调节剂溶于水中作为水相； (3) 乳化剂和助乳化剂分散于水相或者分散于油相中，还可W将乳化剂和助乳化剂分 成两部分同时溶于水相和油相； (4) 将油相在揽拌的条件下加入水相中或水相在揽拌的条件下加入油相中，在恒溫50 °C-70°C水浴条件下初乳化，并调节药液至抑5~9,得到初乳； (5) 将初乳通过均质机均质，得到均质的乳状液，得到溶液A; (6) 将冻干保护剂用水溶解得到溶液B; (7) 将溶液A和溶液B混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂。
[0011] 本发明所制备的氣比洛芬醋冻干乳复溶之后的平均粒径为200nm~300nm。
[0012] 本发明所制备的氣比洛芬醋冻干乳制剂在使用时，可W使用注射用水、水、氯化钢 溶液、葡萄糖溶液、空白脂质乳或其他水溶液进行复溶，水合振荡后复溶成乳剂，供注射使 用。
[0013] 本发明的氣比洛芬醋冻干乳剂在制备工艺上避免了高溫灭菌对氣比洛芬醋稳定 性的影响，有效降低了药物在制备和胆存时出现的破乳、分层等现象对药物安全性及稳定 性的影响，其次，本发明所制备的氣比洛芬醋冻干乳在使用时采用一定量的复溶试剂进行 复溶，复溶后形成粒径均匀的乳状液体，避免了脂肪乳由于长期放置而导致的乳滴粒径增 大等现象，有效延长了氣比洛芬醋的保质期，最后本发明的氣比洛芬醋冻干乳选用特殊的 制剂配方和工艺，有效降低了氣比洛芬醋在生产和胆存过程中杂志的产生，进一步保证了 氣比洛芬醋的临床用药安全。 具体实施方案
[0014] W下用实施例来进一步说明本发明，进一步了解氣比洛芬醋冻干乳剂及其制备方 法，但本发明不受其限制。
[0015] W下实施例制备的乳剂、冻干乳剂，如无另外说明，均用同一型号高压均质机和冷 冻干燥机进行制备。
[0016] 实施例1: 1、 将Img主药氣比洛芬醋、O.lg油酸和lOg蛋黄卵憐脂溶解于lOOg大豆油中作油相； 2、 将15g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用氨氧化钢调节抑至 7,得到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将lOg甘露醇和lOg薦糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0017]实施例2: 1、 将5mg主药氣比洛芬醋、lOg油酸和50g蛋黄卵憐脂溶解于200g芝麻油中作油相； 2、 将5g氯化钢分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用盐酸调节抑至5,得 到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将15g甘露醇和30g乳糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[001引实施例3: 1、 将lOmg主药氣比洛芬醋、20g脱氧胆酸和lOOg大豆卵憐脂溶解于150g大豆油中作油 相； 2、 将50g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用氨氧化钢调节抑至 8,得到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将20g薦糖和60g薦糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0019] 实施例4: 1、 将15mg主药氣比洛芬醋、5g脱氧胆酸和40g蛋黄卵憐脂溶解于80g鱼油中作油相； 2、 将40g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用醋酸调节抑至5,得 到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将20g葡萄糖和80g海藻糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0020] 实施例5: 1、 将20mg主药氣比洛芬醋、始脱氧胆酸和80g大豆卵憐脂溶解于lOOg鱼油中作油相； 2、 将lOOg甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在70°C高速揽拌下初乳化，用氨氧化钢调节抑至 7,得到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将lOg甘露醇和50g山梨醇用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，w上过程均在充氮的条件下完成。
[0021] 实施例6: 1、 将lOmg主药氣比洛芬醋、15g油酸和50g蛋黄卵憐脂溶解于150g藍麻油中作油相； 2、 将50g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用氨氧化钢调节抑至 9,得到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将8g葡萄糖和5?山梨醇用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0022] 比较例1 1、 将lOmg主药氣比洛芬醋、O.lg油酸和Ig蛋黄卵憐脂溶解于350g大豆油中作油相； 2、 将105g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用盐酸调节抑至3,得 到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将20g甘露醇和140g薦糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0023] 比较例2 1、 将lOmg主药氣比洛芬醋、30g脱氧胆酸和180g大豆卵憐脂溶解于50g芝麻油中作油 相； 2、 将4.5g甘油分散与水中作水相； 3、 将油相在揽拌的条件下加入水相，在60°C高速揽拌下初乳化，用氨氧化钢调节抑至 11，得到初乳； 4、 初乳通过80化ar高压均质，得到均一的乳液； 5、 将lOOg葡萄糖和50g薦糖用适量水溶解得到溶液I; 6、 将乳液与溶液I揽拌混合，定容至1000ml，并经过0.22WI1滤器进行无菌过滤，经冷冻 干燥去除水分，得干燥的氣比洛芬醋冻干乳剂，W上过程均在充氮的条件下完成。
[0024] 试验例1复溶试验 采用Malvern Ze化sizer nano-ZS型粒度测定仪测定实施例及比较例所制备的样品粒 径的分布情况，结果如表1: 表1氣比洛芬醋冻干乳剂冻干前后粒径变化情况
w上试验结果表明，实施例制得的冻干乳剂用注射水复乳后，粒径均符合要求，且样品 冻干前后评价粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻干品外观性状、复溶情况 均比较理想。
[0025] 试验例2稳定性试验 采用恒溫加速试验法，分别在25°C下进行加速试验，测定实施例和比较例在加速条件 下的稳定性，表2为主药含量变化，表3为制剂粒径变化： 表2稳定性试验结果一主药氣比洛芬醋的含量
表3稳定性试验结果一平均粒径
w上试验结果表明，本发明制得的氣比洛芬醋冻干乳剂产品质量稳定，有效保证了临 床的用药安全。
【主权项】
1. 一种注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于冻干乳剂中含活有性成分氟比洛芬 酯，还含有油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、PH调节剂及其他药学上 可接受的赋形剂，按照冷冻干燥前或复溶后，每1000 mL药液中以质量体积百分比计算，其中 各组分含量如下： 氟比洛芬酯 0·0001%-0·002% 油性溶剂 5·00%-35·00%; 乳化剂 0·100%-15·00%; 助乳化剂 0.01%-2.00%; 冻干保护剂 1.00%-15.00% 等渗调节剂 0.50%-10.00% pH调节剂 用量至药液pH 3-11。2. 根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于冻干保护剂为混合 冻干保护剂，其中葡萄糖、甘露醇或者二者的混合物为混合冻干保护剂的必需成分。3. 根据权利要求1、2所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于混合冻干保护剂 中还可以选自甘露糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、肌醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、羟乙基纤维素或者糊精中的一种或几种。4. 根据权利要求1-3所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于混合冻干保护剂 中必需成分葡萄糖、甘露醇或者二者混合物与其他冻干保护剂的质量比为1:1~1:6.5。5. 根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于油性溶剂可选自大 豆油、蓖麻油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油、鱼油、海狗油、海狸油或者中链甘油三酸酯， 其中优选大豆油、芝麻油、蓖麻油、油酸、中链甘油三酸酯。6. 根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于乳化剂可以选自羟 丙甲基纤维素、吐温类、司盘类、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二 硬脂酰卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚类或胆固醇 药学上可接受的一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、 聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、胆固醇、泊洛沙姆中的一种或一种以上按任意比例的混合 物，其用量优选1.00%~10.00% (W/V%)。7. 根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于助乳化剂可以选自 胆固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐中的一种或一种以上 按任意比例的混合物，其中优选油酸或者脱氧胆酸。8. 根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于制剂中还可以含有 等渗调节剂、PH调节剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中等渗调节剂可以是甘油、葡萄 糖、氯化钠中的一种或几种混合物，PH调节剂可以选自氢氧化钠、磷酸钠、枸橼酸钠、醋酸、 磷酸、枸橼酸、盐酸中的一种或几种。9. 根据权利要求1或8所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于pH调节剂可以是 氢氧化钠、醋酸、盐酸，药液的pH 5~9。10. -种注射用氟比洛芬酯冻干乳，其制备方法如下： (1) 将主药氟比洛芬酯溶解于油性溶剂中作为油相； (2) 将等渗调节剂溶于水中作为水相； (3) 乳化剂和助乳化剂分散于水相或者分散于油相中，还可以将乳化剂和助乳化剂分 成两部分同时溶于水相和油相； (4) 将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在恒温50 °C _70°C水浴条件下初乳化，调节药液pH，得到初乳； 将初乳通过均质机均质，得到均质的乳状液，得到溶液A; (5) 将冻干保护剂用水溶解得到溶液B;将溶液A和溶液B混合，定容，经冷冻干燥去除水 分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂。11.根据权利要求1或10所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂及其制备方法，其特征在于 冻干乳复溶之后的平均粒径200nm~300nm〇
【文档编号】A61K31/222GK105919949SQ201610241266
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月19日
【发明人】卢迪, 邢旭亚, 佟淑文, 赵焰平, 周丽莹, 刘亚男
【申请人】北京泰德制药股份有限公司