硝苯地平缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硝苯地平缓释制剂及其制备方法。所述的硝苯地平缓释制剂由硝苯地平缓释微丸与药学上可接受的辅料制备而成；该硝苯地平缓释微丸包括含药缓释丸芯和含药速释层，所述的含药速释层由硝苯地平水分散体经流化床喷浆，包裹在所述含药缓释丸芯的外层。本发明所述的硝苯地平缓释制剂，具有理想的释药特性，且制备工艺简单、高效。
【专利说明】
硝苯地平缓釋制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种药物缓释制剂及其制备方法，特别是设及一种硝苯地平缓释制剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硝苯地平为二氨化晚类巧离子通道括抗剂，具有很强的扩张冠状动脉和周围动脉 的作用，抑制血管疫李效果显著，是变异型屯、绞痛的首选药物，临床上广泛应用于治疗高血 压及防治屯、绞痛。其作用机制主要是通过选择性抑制屯、肌细胞膜的巧内流，阻断屯、肌细胞 兴奋一收缩偶联，减弱屯、肌收缩力，减少屯、肌能量及氧的消耗，通过防止巧超负荷直接保护 屯、肌细胞。
[0003] 但遗憾的是，硝苯地平在临床应用及制剂开发过程中仍存在不足之处，具体如下：
[0004] a.硝苯地平为短效巧括抗剂，药效时间短，需频繁给药;普通制剂释药不稳定，血 药浓度波动大，容易出现反射性屯、率加快、激活交感神经系统、不利于对屯、肌缺血和屯、力衰 竭的控制等不良反应。
[0005] b.硝苯地平难溶于水，在缓释制剂制备过程中需加入释放阻滞剂，因此可能导致 药物在前期释放缓慢，不能快速起效而发挥治疗作用。
[0006] C.现有的硝苯地平双相释药系统或控释系统，虽然可得到较理想的释药效果，但 亦存在工艺复杂、制造成本高、生产效率低等缺点。
【发明内容】
[0007] 基于此，本发明的目的在于，提供一种硝苯地平缓释制剂，其具有理想的释药特 性，且制备工艺简单、高效。
[000引本发明的另一个目的在于，提供所述硝苯地平缓释制剂的制备方法。
[0009] 一种硝苯地平缓释微丸，其包括含药缓释丸忍和含药速释层;所述的含药速释层 由硝苯地平水分散体经流化床喷浆，包裹在所述含药缓释丸忍的外层。
[0010] 在其中一个实施例中，所述的硝苯地平水分散体按重量百分比包括:硝苯地平微 粉体3份、聚维酬9~15份、十二烷基硫酸钢1~2份、径丙甲纤维素3~5份、滑石粉0.5~1份 和水100份。
[0011] 在其中一个实施例中，所述的含药缓释丸忍按重量百分比包括:硝苯地平17份、微 晶纤维素50~60份、乳糖50~60份和缓释骨架材料40~50份。
[0012] 在其中一个实施例中，所述的缓释骨架材料由低渗透性丙締酸共聚物水分散体 (丙締酸共聚物RS30D)与高渗透性丙締酸共聚物水分散体(丙締酸共聚物化30D)组成。
[0013] 在其中一个实施例中，所述的低渗透性丙締酸共聚物水分散体为丙締酸乙醋、甲 基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化Ξ甲胺基乙醋按质量比1:2:0.1组成的共聚物水分散体， 其质量浓度为30%;所述的高渗透性丙締酸共聚物水分散体为丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲 醋和甲基丙締酸氯化Ξ甲胺基乙醋按质量比1:2:0.2组成的共聚物水分散体，其质量浓度 为 30%。
[0014] 在其中一个实施例中，所述缓释骨架材料中的低渗透性丙締酸共聚物水分散体与 高渗透性丙締酸共聚物水分散体的质量比为9:1。
[0015] -种硝苯地平缓释制剂，其由本发明所述的硝苯地平缓释微丸与药学上可接受的 辅料制备而成。
[0016] -种硝苯地平缓释片剂，其由本发明所述的硝苯地平缓释微丸与崩解剂、助流剂、 润滑剂，经压片制备而成。
[0017] 在其中一个实施例中，所述的硝苯地平缓释片剂，由本发明所述的硝苯地平缓释 微丸100份与崩解剂4~8份、助流剂0.5~1份、润滑剂0.5~1份，经压片制备而成。
[0018] 在其中一个实施例中，所述的崩解剂可选自交联聚乙締化咯烧酬、簇甲基淀粉纳、 低取代径丙基纤维素或交联簇甲基纤维素钢;所述的助流剂可选自二氧化娃或气相微粉娃 胶;所述的润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、滑石粉或山斋酸甘油醋。
[0019] 本发明所述的硝苯地平缓释微丸的制备方法，包括W下步骤：
[0020] 1)硝苯地平水分散体的制备:取硝苯地平原料药进行微粉化处理，粒径控制在1~ 5μπι;将聚维酬、十二烷基硫酸钢、径丙甲纤维素加入水中，揽拌溶解，并在揽拌下加入微粉 化的硝苯地平和滑石粉，继续揽拌使其形成均匀的水混悬液；
[0021] 2)含药缓释丸忍的制备:取硝苯地平、微晶纤维素和乳糖，混合均匀后作为底物， 取缓释骨架材料作为粘合剂，采用流化床进行喷浆制粒，喷浆完毕后进行干燥；
[0022] 3)硝苯地平缓释微丸的制备:取制得的含药缓释丸忍，继续采用流化床喷浆，将制 得的硝苯地平水分散体均匀喷洒在含药缓释丸忍的表面，喷浆完毕后进行干燥、整粒，得到 所述的硝苯地平缓释微丸。
[0023] 在其中一个实施例中，在步骤3)中，所述的硝苯地平水分散体在揽拌状态下均匀 喷洒在含药缓释丸忍的表面;所述流化床喷浆的喷雾压力控制在0.1~0.2MPa。
[0024] 本发明所述的硝苯地平缓释片剂的制备方法，包括W下步骤:取本发明制得的硝 苯地平缓释微丸，加入崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀，然后进行压片，得到所述的硝苯 地平缓释片剂。
[0025] 本发明所述的硝苯地平缓释微丸，具有理想的释药特性，且稳定性好。在释药前 期，微丸表面的含药速释层可快速溶解并达到有效的血药浓度;在释药中后期，药物可通过 扩散及骨架的溶蚀作用缓慢释放，W维持平稳的血药浓度，从而更能满足高血压患者的临 床需求。此外，本发明所述的硝苯地平缓释微丸，采用一步制粒工艺制备而成，制备工艺简 单、高效。
[0026] 本发明所述硝苯地平缓释微丸的含药速释层，是由微粉化硝苯地平的水分散体， 经流化床喷浆包裹含药缓释丸忍制备而成。由于硝苯地平为多晶型化合物，且难溶于水，传 统工艺中采用有机溶剂溶解容易发生转晶现象，影响药物的稳定性。本发明通过对硝苯地 平进行微粉化处理，并在水溶液中加入聚维酬及十二烷基硫酸，能够改善硝苯地平的水溶 性，有效地将硝苯地平均匀分散在缓释丸忍的表面，能够避免硝苯地平发生转晶现象，提高 药物稳定性，W及保证速释层的药物能够快速溶出。此外，通过在水溶液中加入径丙甲纤维 素，能够避免硝苯地平在流化床喷浆包衣的过程中发生沉淀;而通过加入滑石粉，能够避免 流化床喷浆包衣的过程中发生微丸黏连的现象。
[0027] 本发明所述硝苯地平缓释微丸的含药缓释丸忍，采用微晶纤维素和乳糖作为丸忍 的赋形剂，其具有良好的流动性和成型性，有利于流化床制粒，并能赋予丸忍良好的强度和 孔隙性，有利于含药速释层的包裹吸附。而采用低渗透性丙締酸共聚物水分散体与高渗透 性丙締酸共聚物水分散体组合形成的缓释骨架材料，能够对含药缓释丸忍的药物溶出度进 行可预见性调节，W达到目标的溶出曲线，还能避免压片制作片剂时发生微丸粘结的现象 而无法达到速释效果。
[0028] 本发明所述的硝苯地平缓释片剂中，优选交联聚乙締化咯烧酬等作为崩解剂，能 够保证片剂在溶液中能迅速崩解成缓释微丸，微丸完成先速释后缓释的释药过程，具有良 好的释药效果;优选二氧化娃或气相微粉硅胶作为助流剂，其通过附着于微丸表面，能够改 善微丸颗粒的表面性质，减少微丸颗粒之间的摩擦，避免产生静电;优选硬脂酸儀等作为润 滑剂，能够增加微丸颗粒的流动性，减少微丸颗粒与压片冲模之间的摩擦力，保证片剂表面 光洁。
[0029] 本发明所述的硝苯地平缓释微丸的制备方法，在步骤3)中，所述流化床喷浆的喷 雾压力控制在0.1~0.2Mpa。若喷雾压力过大，硝苯地平水分散体形成的液滴过小，在流化 床喷浆的高溫环境下容易迅速干燥，无法附着在丸忍上;若喷雾压力过小，硝苯地平水分散 体附着在丸忍后无法有效干燥，容易导致微丸粘连。
【附图说明】
[0030] 图1为硝苯地平缓释片剂在水溶液中的释药曲线；
[0031] 图2为硝苯地平缓释片剂在pH 1.2下的释药曲线；
[0032] 图3为硝苯地平缓释片剂在抑4.0下的释药曲线；
[0033] 图4为硝苯地平缓释片剂在抑6.8下的释药曲线。
【具体实施方式】
[0034] 实施例一:硝苯地平缓释微丸的制备
[0035] 1、硝苯地平水分散体的制备：
[0036] 按照W下配方分别称取各组分： 硝苯化平 15g, 聚维駒 ㈱容， 十二烷基硫酸鞠 lOg,
[0037] 襄巧甲鋒维素 1站 滑石粉 讀 水 500g。
[0038] 将硝苯地平原料药进行微粉化处理，粒径控制在1~扣m;将聚维酬、十二烷基硫酸 钢、径丙甲纤维素加入水中，揽拌溶解，并在揽拌下加入微粉化的硝苯地平和滑石粉，继续 揽拌使其形成均匀的水混悬液。
[0039] 2、含药缓释丸忍的制备：
[0040] 按照W下配方分别称取各组分： 硝苯地平 85g， 微晶纤维素 客，
[0041 ] 乳糖 τη爸， 丙蹄酸共聚物民S30D 207g, 巧稀酸共聚物民L30D 23g。
[0042] 取硝苯地平、微晶纤维素和乳糖，混合均匀后作为底物，W丙締酸共聚物RS30D及 丙締酸共聚物化30D的混合液为粘合剂，采用流化床进行喷浆制粒，喷浆完毕后进行干燥， 得到含药缓释丸忍。
[0043] 3、硝苯地平缓释微丸的制备：
[0044] 取制得的含药缓释丸忍，继续采用流化床喷浆，将制得的硝苯地平水分散体均匀 喷洒在含药缓释丸忍的表面，喷浆完毕后干燥至颗粒水分少于3 %，然后过22目筛整粒，得 到硝苯地平缓释微丸。
[0045] 实施例二:硝苯地平缓释片剂的制备
[0046] 按照W下配方分别称取各组分：
[0047] 硝苯地平缓释微丸 沸9餐， 交联聚乙締化嗟、焼醜 32.4呂，
[004引二氧化娃 斗.始， 躁熊釀娱 4.雖。
[0049] 取实施例一制得的硝苯地平缓释微丸，加入交联聚乙締化咯烧酬、二氧化娃和硬 脂酸儀混合均匀，然后进行压片，即得到硝苯地平缓释片剂。
[0050] 实施例Ξ:硝苯地平缓释片剂的释药特性测试
[0化1] 1、色谱条件：
[00对流动相:0.1 %憐酸-甲醇-乙腊(40:30:30);流速：1.0血/min;色谱柱:十八烷基娃 烧键合硅胶色谱柱(Ci8柱）；进样量:检测波长:235nm。
[0053] 2、释放度测定法:避光操作
[0054] 分别取实施例二制得的硝苯地平缓释片剂4份，每份6片，按照释放度测定法（中国 药典2010版二部附录X D)第一法，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C)第 二法(奖法）的装置，分别W900mL的水、P化.2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸盐缓冲溶液和抑6.8 的憐酸盐缓冲溶液为释放介质（均含有0.3 %吐溫80)，转速为75r/min，依法操作，分别在 0.2化、0.5h、化、2h、4h、6h、化、1化取溶液lOmL，过滤，弃去初滤液5mL，并即时补充相同溫 度、相同体积的释放介质，取续滤液作为供试品溶液。另取硝苯地平对照品lOmg，置于50mL 容量瓶中，加适量甲醇超声溶解，然后加甲醇稀释至刻度，摇匀，分别取3mL置于4个lOOmL量 瓶中，分别加入水、pHl. 2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸盐缓冲溶液和P册.8的憐酸盐缓冲溶液， 定量至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液及对照品溶液各20化，注入 液相色谱仪，分别记录其色谱图，按外标法W峰面积分别计算各样品组在不同时间的累计 释放量，测定结果如图1至图4所示。
[0055] 实验结果表明，本发明制得的硝苯地平缓释片剂与硝苯地平对照品具有一致的体 外释药特性。
[0056] W上所述实施例的各技术特征可W进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实 施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要运些技术特征的组合不存 在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0057] W上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并 不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来 说，在不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干变形和改进，运些都属于本发明的保护 范围。因此，本发明专利的保护范围应W所附权利要求为准。
【主权项】
1. 一种硝苯地平缓释微丸，其特征在于，包括含药缓释丸芯以及含药速释层;所述的含 药速释层由硝苯地平水分散体经流化床喷浆，包裹在所述含药缓释丸芯的外层。2. 根据权利要求1所述的硝苯地平缓释微丸，其特征在于，所述的硝苯地平水分散体按 重量百分比包括:硝苯地平微粉体3份、聚维酮9~15份、十二烷基硫酸钠1~2份、羟丙甲纤 维素3~5份、滑石粉0.5~1份和水IOO份。3. 根据权利要求1所述的硝苯地平缓释微丸，其特征在于，所述的含药缓释丸芯按重量 百分比包括：硝苯地平17份、微晶纤维素50~60份、乳糖50~60份和缓释骨架材料40~50 份。4. 根据权利要求3所述的硝苯地平缓释微丸，其特征在于，所述的缓释骨架材料由低渗 透性丙烯酸共聚物水分散体与高渗透性丙烯酸共聚物水分散体组成。5. 根据权利要求4所述的硝苯地平缓释微丸，其特征在于，所述的低渗透性丙烯酸共聚 物水分散体为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯按质量比1:2: 0.1组成的共聚物水分散体;所述的高渗透性丙烯酸共聚物水分散体为丙烯酸乙酯、甲基丙 烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯按质量比1:2:0.2组成的共聚物水分散体。6. 根据权利要求4所述的硝苯地平缓释微丸，其特征在于，所述缓释骨架材料中的低渗 透性丙烯酸共聚物水分散体与高渗透性丙烯酸共聚物水分散体的质量比为9:1。7. -种硝苯地平缓释制剂，其特征在于，由权利要求1所述的硝苯地平缓释微丸与药学 上可接受的辅料制备而成。8. -种硝苯地平缓释片剂，其特征在于，由权利要求1所述的硝苯地平缓释微丸与崩解 剂、助流剂、润滑剂，经压片制备而成。9. 根据权利要求8所述的硝苯地平缓释片剂，其特征在于，所述的崩解剂可选自交联聚 乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠;所述的助流剂 可选自二氧化硅或气相微粉硅胶;所述的润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石 粉或山嵛酸甘油酯。10. -种硝苯地平缓释微丸的制备方法，包括以下步骤： 1) 硝苯地平水分散体的制备:取硝苯地平原料药进行微粉化处理，粒径控制在1~5μπι; 将聚维酮、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素加入水中，搅拌溶解，并在搅拌下加入微粉化的 硝苯地平和滑石粉，继续搅拌使其形成均匀的水混悬液； 2) 含药缓释丸芯的制备：取硝苯地平、微晶纤维素和乳糖，混合均匀后作为底物，取缓 释骨架材料作为粘合剂，采用流化床进行喷浆制粒，喷浆完毕后进行干燥； 3) 硝苯地平缓释微丸的制备:取制得的含药缓释丸芯，继续采用流化床喷浆，将制得的 硝苯地平水分散体均匀喷洒在含药缓释丸芯的表面，喷浆完毕后进行干燥、整粒，得到所述 的硝苯地平缓释微丸。
【文档编号】A61K47/32GK105920000SQ201610502751
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月27日
【发明人】袁春平, 高永坚, 黄掌欣, 郭静, 张文芳, 区淑蕴
【申请人】国药集团广东环球制药有限公司